stringtranslate.com

Пиримидиновый димер

Образование повреждения тиминового димера в ДНК. Фотон заставляет два последовательных основания на одной нити связываться вместе, разрушая нормальную структуру спаривания оснований в этой области.

Пиримидиновые димеры представляют собой молекулярные повреждения , происходящие от оснований тимина или цитозина в ДНК , возникающие в результате фотохимических реакций . [1] [2] Эти повреждения, обычно связанные с прямым повреждением ДНК , [3] индуцируются ультрафиолетовым светом (УФ), в частности УФС , и приводят к образованию ковалентных связей между соседними азотистыми основаниями вдоль нуклеотидной цепи вблизи их углерод-углеродных двойных связей, [4] фотосвязанные димеры флуоресцентны . [5] Такая димеризация , которая также может происходить в двухцепочечной РНК (dsRNA) с участием урацила или цитозина , приводит к созданию циклобутановых пиримидиновых димеров (CPD) и 6-4 фотопродуктов . Эти премутагенные повреждения изменяют структуру спирали ДНК , что приводит к аномальному неканоническому спариванию оснований и, следовательно, соседние тимины или цитозины в ДНК будут образовывать циклобутановое кольцо при соединении вместе и вызывать искажение ДНК. Это искажение препятствует репликации ДНК и механизмам транскрипции за пределами участка димеризации. [6]

Хотя в клетке кожи, подвергшейся воздействию солнечного света , может происходить до 100 таких реакций в секунду, что приводит к повреждению ДНК , они, как правило, быстро исправляются посредством репарации ДНК , например, посредством реактивации фотолиазы или репарации нуклеотидов путем эксцизионной репарации , причем последняя распространена у людей. Напротив, некоторые бактерии используют фотолиазу, работающую на солнечном свете, для восстановления повреждений ДНК, вызванных пиримидиновым димером. Неисправленные повреждения могут привести к ошибочному включению нуклеотидов полимеразным аппаратом. Подавляющее повреждение ДНК может спровоцировать мутации в геноме организма , что может привести к образованию раковых клеток. [7] Неисправленные повреждения также могут нарушать функцию полимеразы, вызывать ошибки транскрипции или репликации или останавливать репликацию. В частности, пиримидиновые димеры способствуют солнечным ожогам и выработке меланина и являются основным фактором развития меланомы у людей.

Типы пиримидиновых димеров

Димер циклобутана (CPD) (слева), 6,4-димер (6-4PP) (справа)

Пиримидиновые димеры включают несколько типов, каждый из которых имеет различную структуру и влияние на целостность ДНК.

Циклобутановый пиримидиновый димер (CPD) — это димер, который имеет четырехчленное кольцо, образованное путем слияния двух двойных связей углерода из соседних пиримидинов. CPD нарушают образование пары оснований во время репликации ДНК , что может привести к мутациям . [8] [9] [10]

Фотопродукт 6–4 (6–4 пиримидин– пиримидон или 6–4 пиримидин–пиримидинон) представляет собой альтернативную димерную конфигурацию, состоящую из одинарной ковалентной связи, соединяющей углерод в позиции 6 (C6) одного пиримидинового кольца и углерод в позиции 4 (C4) кольца соседнего основания. [11] Этот тип преобразования происходит в три раза реже, чем CPD, и имеет более высокий мутагенный риск. [12]

Третий тип молекулярного поражения – пиримидинон Дьюара , возникающий в результате обратимой изомеризации фотопродукта 6–4 при дальнейшем воздействии света. [13]

Мутагенез

Мутагенез, процесс формирования мутаций, в значительной степени зависит от полимераз транслезии , которые часто вносят мутации в сайты пиримидиновых димеров. Это явление отмечено как у прокариот , через ответ SOS на мутагенез, так и у эукариот . Несмотря на то, что тимин-тиминовые CPD являются наиболее распространенными повреждениями, вызванными УФ, полимеразы транслезии демонстрируют тенденцию к включению аденинов , что приводит к точной репликации тиминовых димеров чаще, чем нет. Наоборот, цитозины, которые являются частью CPD, подвержены дезаминированию , что приводит к переходу цитозина в тимин, тем самым способствуя процессу мутации. [14]

восстановление ДНК

Меланома , тип рака кожи

Пиримидиновые димеры вносят локальные конформационные изменения в структуру ДНК , что позволяет распознавать повреждения ферментами репарации. [15] У большинства организмов (за исключением плацентарных млекопитающих, таких как люди) их можно восстановить с помощью фотореактивации. [16] Фотореактивация — это процесс восстановления, в котором ферменты фотолиазы обращают ЦПД с помощью фотохимических реакций. Кроме того, некоторые фотолиазы также могут восстанавливать 6-4 фотопродукта повреждения ДНК, вызванного УФ-излучением. Ферменты фотолиазы используют флавинадениндинуклеотид (ФАД) в качестве кофактора в процессе восстановления. [17]

Доза УФ-излучения, которая снижает популяцию клеток дрожжей дикого типа до 37% выживаемости, эквивалентна (предполагая распределение Пуассона попаданий) дозе УФ-излучения, которая вызывает в среднем одно летальное попадание в каждую из клеток популяции. [18] Количество пиримидиновых димеров, индуцированных на гаплоидный геном при этой дозе, было измерено как 27 000. [18] Мутантный штамм дрожжей, дефектный в трех путях, посредством которых, как известно, восстанавливаются пиримидиновые димеры в дрожжах, также был протестирован на чувствительность к УФ-излучению. В этом случае было обнаружено, что только один или, максимум, два невосстановленных пиримидиновых димера на гаплоидный геном являются летальными для клетки. [18] Таким образом, эти результаты указывают на то, что восстановление тиминовых димеров в дрожжах дикого типа является высокоэффективным.

Нуклеотидная эксцизионная репарация , иногда называемая «темновой реактивацией», является более общим механизмом для восстановления повреждений и является наиболее распространенной формой восстановления ДНК для пиримидиновых димеров у людей. Этот процесс работает с использованием клеточного механизма для обнаружения димеризованных нуклеотидов и вырезания повреждения. После удаления CPD в цепи ДНК остается пробел, который необходимо заполнить. Механизм ДНК использует неповрежденную комплементарную цепь для синтеза нуклеотидов и последующего заполнения пробела на ранее поврежденной цепи. [6]

Пигментная ксеродерма (XP) — редкое генетическое заболевание у людей, при котором гены, кодирующие белки NER, мутируют и приводят к снижению способности бороться с пиримидиновыми димерами, которые образуются в результате повреждения ультрафиолетом. Люди с XP также подвержены гораздо более высокому риску рака, чем другие, с более чем 5000-кратным увеличением риска развития рака кожи. [7] Некоторые общие черты и симптомы XP включают изменение цвета кожи и образование множественных опухолей, вызванных воздействием ультрафиолета.

У некоторых организмов есть и другие способы выполнения ремонта:

Другим типом механизма репарации, который сохраняется у людей и других не млекопитающих, является синтез через повреждение. Обычно повреждение, связанное с пиримидиновым димером, блокирует синтез клеточного аппарата после поврежденного участка. Однако при синтезе через повреждение CPD обходит полимеразы через повреждение, и репликация и/или транскрипционный аппарат может продолжаться после повреждения. Одна специфическая ДНК-полимераза через повреждение, ДНК-полимераза η, дефицитна у людей с XPD. [20]

Эффект местного солнцезащитного крема и эффект абсорбированного солнцезащитного крема

Прямое повреждение ДНК уменьшается с помощью солнцезащитного крема, что также снижает риск развития солнечного ожога. Когда солнцезащитный крем находится на поверхности кожи, он фильтрует УФ-лучи, что ослабляет их интенсивность. Даже когда молекулы солнцезащитного крема проникают в кожу, они защищают от прямого повреждения ДНК, поскольку УФ-свет поглощается солнцезащитным кремом, а не ДНК. [21] Солнцезащитный крем в первую очередь работает, поглощая УФ-свет солнца с помощью органических соединений, таких как оксибензон или авобензон. Эти соединения способны поглощать УФ-энергию солнца и переходить в состояния с более высокой энергией. В конце концов, эти молекулы возвращаются в состояния с более низкой энергией, и при этом первоначальная энергия УФ-света может быть преобразована в тепло. Этот процесс поглощения работает для снижения риска повреждения ДНК и образования пиримидиновых димеров. UVA-свет составляет 95% УФ-света, достигающего Земли, тогда как UVB-свет составляет всего около 5%. UVB-свет — это форма УФ-света, которая отвечает за загар и ожоги. Солнцезащитные кремы защищают как от UVA, так и от UVB-лучей. В целом, солнечные ожоги являются примером повреждения ДНК, вызванного УФ-лучами, и это повреждение может происходить в форме свободных радикалов, а также димеризации соседних нуклеотидов. [22]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Goodsell DS (2001). «Молекулярная перспектива: ультрафиолетовый свет и пиримидиновые димеры». Онколог . 6 (3): 298–299. doi : 10.1634/theoncologist.6-3-298 . PMID  11423677. S2CID  36511461.
  2. ^ Фридберг EC, Уокер GC, Сиде W, Вуд RD, Шульц RA, Элленбергер T, ред. (2006). Репарация ДНК и мутагенез . Вашингтон: ASM Press. стр. 1118. ISBN 978-1-55581-319-2.
  3. ^ Peak MJ, Peak JG (октябрь 1991 г.). Влияние солнечных ультрафиолетовых фотонов на ДНК клеток млекопитающих (PDF) . Труды симпозиума. Атланта, Джорджия, США.
  4. ^ Whitmore SE, Potten CS, Chadwick CA, Strickland PT, Morison WL (октябрь 2001 г.). «Влияние фотореактивирующего света на изменения в коже человека, вызванные УФ-излучением». Фотодерматология, фотоиммунология и фотомедицина . 17 (5): 213–217. doi :10.1111/j.1600-0781.2001.170502.x. PMID  11555330. S2CID  11529493.
  5. ^ Carroll GT, Dowling RC, Kirschman DL, Masthay MB, Mammana A (2023). «Внутренняя флуоресценция УФ-облученной ДНК». Журнал фотохимии и фотобиологии A. 437 : 114484. doi : 10.1016/j.jphotochem.2022.114484. S2CID  254622477.
  6. ^ ab Cooper GM (2000). «Репарация ДНК». Клетка: молекулярный подход (2-е изд.). Sinauer Associates.
  7. ^ ab Kemp MG, Sancar A (август 2012 г.). «Репарация ДНК эксцизией: куда деваются все димеры?». Cell Cycle . 11 (16): 2997–3002. doi :10.4161/cc.21126. PMC 3442910 . PMID  22825251. 
  8. ^ Setlow RB (июль 1966). «Циклобутановые димеры пиримидина в полинуклеотидах». Science . 153 (3734): 379–386. Bibcode :1966Sci...153..379S. doi :10.1126/science.153.3734.379. PMID  5328566. S2CID  11210761.
  9. ^ "Структура основных фотопродуктов, индуцированных УФ-излучением, в ДНК" (PDF) . Экспертные обзоры по молекулярной медицине . Cambridge University Press. 2 декабря 2002 г. Архивировано из оригинала (PDF) 21 марта 2005 г.
  10. ^ Mathews C, Van Holde KE (1990). Биохимия (2-е изд.). Benjamin Cummings Publication. стр. 1168. ISBN 978-0-8053-5015-9.
  11. ^ Rycyna RE, Alderfer JL (август 1985 г.). «УФ-облучение нуклеиновых кислот: образование, очистка и конформационный анализ раствора '6-4 повреждения' dTpdT». Nucleic Acids Research . 13 (16): 5949–5963. doi :10.1093/nar/13.16.5949. PMC 321925. PMID  4034399 . 
  12. ^ Van Holde KE, Mathews CK (1990). Биохимия. Менло-Парк, Калифорния: Benjamin/Cummings Pub. Co. ISBN 978-0-8053-5015-9.[ необходимо страниц ]
  13. ^ Тейлор Дж. С., Корс М. (1987). «ДНК, свет и пиримидиноны Дьюара: структура и значение TpT3». J. Am. Chem. Soc . 109 (9): 2834–2835. doi :10.1021/ja00243a052.
  14. ^ Choi JH, Besaratinia A, Lee DH, Lee CS, Pfeifer GP (июль 2006 г.). «Роль ДНК-полимеразы йота в мутационных спектрах УФ». Mutation Research . 599 (1–2): 58–65. doi :10.1016/j.mrfmmm.2006.01.003. PMID  16472831.
  15. ^ Kemmink J, Boelens R, Koning TM, Kaptein R, van der Marel GA, van Boom JH (январь 1987). «Конформационные изменения в олигонуклеотидном дуплексе d(GCGTTGCG) xd(CGCAACGC), вызванные образованием цис-синтиминового димера. Двумерное ЯМР-исследование». European Journal of Biochemistry . 162 (1): 37–43. doi :10.1111/j.1432-1033.1987.tb10538.x. PMID  3028790.
  16. ^ Эссен ЛО, Клар Т (июнь 2006 г.). «Репарация ДНК под действием света фотолиазами». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (11): 1266–1277. doi :10.1007/s00018-005-5447-y. PMC 11136382. PMID 16699813.  S2CID 5897571  . 
  17. ^ Фридберг EC (январь 2003 г.). «Повреждение и восстановление ДНК». Nature . 421 (6921): 436–440. Bibcode :2003Natur.421..436F. doi : 10.1038/nature01408 . PMID  12540918.
  18. ^ abc Cox B, Game J (август 1974). «Системы восстановления у сахаромицетов». Mutation Research . 26 (4): 257–64. doi :10.1016/s0027-5107(74)80023-0. PMID  4605044.
  19. ^ Buis JM, Cheek J, Kalliri E, Broderick JB (сентябрь 2006 г.). «Характеристика активной лиазы фотопродукта спор, фермента репарации ДНК в суперсемействе радикальных S-аденозилметионинов». Журнал биологической химии . 281 (36): 25994–26003. doi : 10.1074/jbc.M603931200 . PMID  16829680.
  20. ^ Takasawa K, Masutani C, Hanaoka F, Iwai S (2004-03-08). "Химический синтез и репликация транслезионного цис-син циклобутанового тимин-урацилового димера". Nucleic Acids Research . 32 (5): 1738–1745. doi :10.1093/nar/gkh342. PMC 390339. PMID  15020710 . 
  21. ^ Gulston M, Knowland J (июль 1999 г.). «Освещение кератиноцитов человека в присутствии солнцезащитного ингредиента Padimate-O и через солнцезащитный крем SPF-15 снижает прямое фотоповреждение ДНК, но увеличивает разрывы нитей». Mutation Research . 444 (1): 49–60. doi :10.1016/s1383-5718(99)00091-1. PMID  10477339.
  22. ^ Sander M, Sander M, Burbidge T, Beecker J (декабрь 2020 г.). «Эффективность и безопасность использования солнцезащитного крема для профилактики рака кожи». CMAJ . 192 (50): E1802–E1808. doi :10.1503/cmaj.201085. PMC 7759112 . PMID  33318091.