stringtranslate.com

пирролизидиновый алкалоид

Скелетная формула ретронецина , пирролизидинового алкалоида, обнаруженного в крестовнике обыкновенном ( Senecio vulgaris ) и окопнике лекарственном ( Symphytum spp.)

Пирролизидиновые алкалоиды ( PA ), иногда называемые нециновыми основаниями, представляют собой группу природных алкалоидов, основанных на структуре пирролизидина . Их использование насчитывает столетия и тесно связано с открытием, пониманием и последующим признанием их токсичности для людей и животных. [1]

История

PAs были впервые обнаружены в растениях в 19 веке, но их токсические эффекты не были сразу признаны. [2] Вместо этого многие растения, содержащие PAs, традиционно использовались в медицинских целях в различных культурах по всему миру. Например, травы, содержащие PAs, использовались в традиционной китайской медицине и племенами коренных американцев из-за их предполагаемых терапевтических свойств. [3] Было подсчитано, что 3% цветущих растений мира содержат пирролизидиновые алкалоиды. [4] Мед может содержать пирролизидиновые алкалоиды, [5] [6] как и зерно, молоко, субпродукты и яйца. [7] На сегодняшний день (2011 г.) не существует международного регулирования PAs в пищевых продуктах, в отличие от тех, что касаются трав и лекарств. [8]

В начале-середине 20-го века исследователи начали наблюдать и документировать случаи отравления скота, связанные с употреблением в пищу растений, содержащих ПА. [9] Эти наблюдения привели к признанию ПА мощными гепатотоксичными и генотоксичными соединениями. [10]

В ответ на растущую обеспокоенность по поводу воздействия ПА регулирующие органы по всему миру начали разрабатывать руководящие принципы и правила по ограничению уровней ПА в пищевых продуктах, растительных продуктах и ​​кормах для животных. [11] Эти правила направлены на защиту здоровья людей и животных путем минимизации воздействия ПА и снижения риска токсичности.

Несмотря на усилия по регулированию, проблема воздействия PA остается актуальной и сегодня. Продолжающиеся исследования продолжают изучать различные аспекты токсичности PA, включая идентификацию новых растений, содержащих PA, разработку чувствительных аналитических методов и оценку рисков для здоровья человека, связанных с воздействием PA. [12] Кроме того, продолжаются усилия по повышению осведомленности среди медицинских работников, производителей растительных продуктов и широкой общественности о рисках воздействия PA.

Естественное явление

PAs — это группа природных соединений, которые встречаются в широком спектре видов растений. Эти алкалоиды — вторичные метаболиты, синтезируемые растениями в первую очередь в качестве защитного механизма от травоядных, насекомых и патогенов. [13]

Было обнаружено, что биосинтез ПА происходит посредством первого специфического фермента гомоспермидинсинтазы . [14]

Биосинтез ПА [15]

Полиамины путресцин и спермидин получены из основной аминокислоты аргинина. Впоследствии гомоспермидинсинтаза обменивает 1,3-диамонопропан на путресцин и образует симметричный гомоспермидин. Окисление гомоспермидина зависимыми от меди диаминоксидазами инициирует циклизацию в пирролизидин-1-карбальдегид, который восстанавливается до 1-гидроксиметилпирролизидина. Десатурация и гидроксилирование в конечном итоге образуют ретронецин, который ацилируется активированной нециновой кислотой, например, сенецил-КоА2, как в примере, показанном ниже. [15]

PA преимущественно встречаются в семействах растений Asteraceae (трибы Eupatorieae и Senecioneae ), Boraginaceae (многие роды), Fabaceae (в основном род Crotalaria ) и Orchidaceae (девять родов). Более 95% видов, содержащих PA, исследованных до сих пор, принадлежат к этим четырем семействам. [14]

Структура и реакционная способность

Химические структуры нециновых оснований [16]

PAs представляют собой соединения, состоящие из основания нецина, двойного пятичленного кольца с атомом азота в середине и одного или двух карбоксильных эфиров, называемых нециновыми кислотами. [17] Описаны четыре основных основания нецина, причем ретронецин и его энантиомер гелиотридин являются самой большой группой и высокотоксичны. Другая группа - платинецин, разница между этими группами - его насыщенное основание, что делает его менее токсичным. [18] Большинство оснований имеют 1,2-ненасыщенное основание. Другое различие в группах - с отонецином, который не может образовывать N -оксиды из-за метилирования атома азота. [16]

Химическая структура различных ПА

Спиртовые группы на основаниях нецина могут образовывать сложные эфиры в самых разных формах. Среди возможных вариантов — моноэфиры, такие как Флоридин и Гелиотрин, и диэфиры с открытой или закрытой кольцевой структурой, такие как Усарамин и Лазиокарпин. Всего было идентифицировано более 660 PA и N -оксидов PA в более чем 6000 растений. [11]

Синтез

Существует множество способов синтеза ПА и их производных. Гибкая стратегия будет заключаться в том, чтобы начать с защищенной молекулы пиррола Boc (трет-бутоксикарбонил) и использовать специфическую реакцию для синтеза в желаемое соединение. [19]

Описана общая стратегия получения пирролизидиновых алкалоидов, начиная с промежуточного (+)−9. Ключевыми особенностями являются диастереоселективное дигидроксилирование, инверсия в кольцевом соединении путем гидроборирования енамина и замыкание кольца с образованием бициклокольцевой системы. [19]

Механизмы действия и метаболизм

PAs обычно попадают в организм через пероральный прием пищи или с помощью средств народной медицины, в частности, листьев огуречника , окопника и мать-и-мачехи . [20] Он может легко образовывать соли с нитратами, хлоридами и сульфатами, которые облегчают всасывание в желудочно-кишечном тракте . После этого они попадают в печень через воротную вену . [21] [22]

Предложенная печеночная метаболическая активация PA ретронецинового и отонецинового типов с образованием пиррольных эфиров, которые далее взаимодействуют с глутатионом или белками с образованием конъюгатов пиррол-GSH или аддуктов пиррол-белок соответственно. [23]

Метаболиты образуются в основном в печени. Здесь эстеразы могут гидролизовать ПА, чтобы восстановить соединение до его нециновых кислот и оснований, обе формы нетоксичны для человека и не наносят вреда организму. Однако цитохром P450 (CYP450) также метаболизирует ПА, этот фермент может образовывать пиррольные эфиры (EPy), они гепатотоксичны из-за своей высокой реакционной способности. EPy также может гидролизоваться в спиртовые пирролы, которые являются мутагенными и канцерогенными. [24] [23]

Поскольку это в основном происходит в печени, это наиболее пораженный орган. Другие пораженные органы — легкие и почки. EPy может выходить из печени и перемещаться через пространство Диссе в кровоток.

Электрофильная природа пирролов делает их легкой целью для нуклеофильной атаки со стороны нуклеиновых кислот и белков. Если они связаны с глутатионом, они могут стать нетоксичными конъюгатами и выводиться через почки. [24] [25]

Вторым путем детоксикации является образование N -оксида [26] [27] В печени и легких некоторых видов млекопитающих ферменты, называемые монооксигеназами, могут предотвращать ароматизацию двойного 5-кольца и, в свою очередь, предотвращать образование аддукта пиррол-белка. [20]

Токсикологические эффекты

Токсические последствия метаболизма ПА у людей в основном связаны с гепатотоксичностью и генотоксичностью. [1]

Патогенез HSOS, вызванного ПА [16]

PA метаболизируются в печени через пути, опосредованные CYP450. Этот метаболический процесс приводит к образованию реактивных промежуточных продуктов, таких как пиррольные метаболиты, которые могут ковалентно связываться с белками в печени, образуя аддукты пиррол-белка. Эти аддукты нарушают функцию основных белков печени, что приводит к гепатотоксичности. Тяжесть поражения печени коррелирует с уровнем образования аддуктов пиррол-белка. Гепатотоксичность, вызванная PA, может проявляться в виде повреждения печени , воспаления , некроза , HSOS (синдрома обструкции печеночного синусоидального канала) и даже печеночной недостаточности в тяжелых случаях. [16] [28] Патогенез HSOS, вызванного PA, показан Сюй.

Генотоксичность является еще одним следствием метаболизма PA. Реактивные метаболиты, образующиеся в ходе метаболизма PA, также могут связываться с ДНК , что приводит к образованию аддуктов ДНК. Эти аддукты могут вызывать мутации и повреждение ДНК, увеличивая риск развития рака и других неблагоприятных последствий для здоровья. Генотоксичность вызывает особую озабоченность, поскольку она может привести к долгосрочным последствиям для здоровья, включая канцерогенез . [29]

Токсичность метаболитов PA может варьироваться в зависимости от конкретного соединения PA и его химической структуры. Различные PA могут подвергаться метаболической активации в разной степени, что приводит к различиям в токсичности. Например, PA ретронецинового типа, такие как монокроталин , известны своей высокой гепатотоксичностью, в то время как другие типы могут проявлять более низкую токсичность или другие токсикологические профили. [30]

Фармакологические эффекты

Наряду с его токсикологическими эффектами, ПА долгое время исследовались на предмет их потенциального полезного воздействия. [18] Традиционные лекарственные растения давно известны тем, что содержат ПА, точное воздействие ПА на полезное воздействие растений является предметом споров. [31] Среди этих традиционных лекарственных средств — корень Ligularia achyrotricha из Тибета. [32] Было обнаружено несколько фармакологических эффектов. Среди этих эффектов — антимикробная активность, [33] [34] противовирусная активность [35] и противоопухолевая активность, [36] [37] ингибирование ацетилхолинэстеразы , [38] [39] и лечение язвы желудка . [40]

Антимикробная активность нескольких ПА была идентифицирована как имеющая от слабого до сильного эффекта против бактерий:  E. coli и P. chrysogenum . [33] В частности, было обнаружено, что лазиокарпин и 7-ангелоил гелиотрин обладают значительной активностью против этих микробов. Было обнаружено, что производные ПА вызывают гибель клеток у этих бактерий, атакуя мембраны бактериальных клеток. Было обнаружено, что производные ретронецина замедляют скорость роста нескольких штаммов грибка Fusarium oxysporum . [34]

Противовирусная активность была обнаружена у производных галиотридина. [35] Однако эффекты не являются постоянными для разных соединений PA, производные значительно различаются по активности между различными вирусными патогенами. В результате сложно определить точный PA с эффектом на конкретный вирус. Было обнаружено несколько PA со значительным ингибированием роста следующих вирусов: Коксаки , полиомиелита , кори и везикулярного стоматита .

Противоопухолевая активность, особенно против лейкемии , была обнаружена у производных ретронецина, таких как индицин. [36] Исследование 1984 года, проведенное Л. Летендре, лечило 22 больных лейкемией индицином, что привело к значительному наблюдаемому противоопухолевому ответу с четырьмя полными ремиссиями и пятью частичными ремиссиями. Наблюдаемый неблагоприятный побочный эффект лечения наблюдался у 5 пациентов, которые умерли от гепатотоксичности, вероятно, вызванной лекарством. На детях были испытаны два разных уровня доз: 2 г/м2/день в течение 5 последовательных дней (14 пациентов) и 2,5 г/м2/день в течение 5 последовательных дней (17 пациентов). [37] Терапевтический эффект был определен на основе этих доз и считался имеющим ограниченный противолейкозный эффект ниже дозы 3 г/м2/день. Однако это исследование также обнаружило, что при этих дозах часто наблюдаются тяжелые гепатотоксические реакции.

Четыре известных ПА, 7 -O -ангелоилликопсамин N- оксид, эхимидин N- оксид, эхимидин и 7- O -ангелоилретронецин, как было клинически показано, ингибируют ацетилхолинэстеразу (АХЭ). [38] Ингибиторы АХЭ использовались в качестве одного из методов лечения болезни Альцгеймера . [39] Эффект этих соединений был значительным в снижении продукции АХЭ и, таким образом, потенциальной альтернативой в борьбе с болезнью Альцгеймера.

Было показано, что такие ПА, как сенеционин, целотримин, ретрорсин, усарамин и сенецифиллин, вызывают увеличение как уровня гастрина , так и экспрессии эпидермального фактора роста (EGF). [40] Эти два соединения способствуют восстановлению желудка после язвы желудка. Высокая концентрация указанных соединений может уменьшить поражения в желудке. Это может помочь в лечении после операции на желудке.

Воздействие на животных

Токсикологические эффекты ПА изучались на животных. Известно, что производные ретронецина вызывают токсическую реакцию в печени скота, например, коров. [41] Симптомы, как правило, начинаются с изменения грубой шерсти и депрессии. Когда беременный скот подвергается воздействию ПА, можно заметить эффект на плод, в основном мертворождение и накопление в плоде. Основные летальные реакции у взрослого скота проявляются некрозом, HSOS и мегацитозом . В дополнение к краткосрочному эффекту было обнаружено, что ПА приводят к канцерогенным опухолям в долгосрочной перспективе. Канцерогенный эффект вызван образованием аддуктов ДНК, [20] из-за метаболических реакций. В настоящее время не известна минимальная доза для канцерогенного эффекта. Однако были проведены исследования для определения минимальной дозы для неблагоприятного эффекта, также известной как LOAEL . [42] LOAEL и LD 50 (перорально) для 40 ПА были экспериментально определены. Эти значения можно увидеть в таблице ниже. Найденные низкие значения LD 50 ясно показывают относительно высокую токсичность ПА, однако значимой связи между LD 50 и LOAEL обнаружено не было.

PA также используются в качестве защитного механизма некоторыми организмами, такими как Utetheisa ornatrix . Гусеницы Utetheisa ornatrix получают эти токсины из своих кормовых растений и используют их в качестве отпугивающего средства для хищников. PA защищают их от большинства их естественных врагов. Токсины остаются в этих организмах даже тогда, когда они превращаются во взрослых молей, продолжая защищать их на протяжении всей их взрослой стадии. [43]

Виды растений, содержащие пирролизидиновые алкалоиды

Это динамический список , и он никогда не сможет удовлетворить определенные стандарты полноты. Вы можете помочь, добавив недостающие элементы из надежных источников

Ссылки

  1. ^ аб Морейра, Руте; Перейра, Дэвид М.; Валентао, Патрисия; Андраде, Паула Б. (июнь 2018 г.). «Пирролизидиновые алкалоиды: химия, фармакология, токсикология и безопасность пищевых продуктов». Международный журнал молекулярных наук . 19 (6): 1668. doi : 10.3390/ijms19061668 . ISSN  1422-0067. ПМК  6032134 . ПМИД  29874826.
  2. ^ Гилрут, Дж. (1903). Цирроз печени у лошадей и крупного рогатого скота (так называемая «болезнь Уинтона»). OCLC  418874883.
  3. ^ Виденфельд, Хельмут; Эдгар, Джон (2011-03-01). «Токсичность пирролизидиновых алкалоидов для людей и жвачных животных». Обзоры фитохимии . 10 (1): 137–151. Bibcode : 2011PChRv..10..137W. doi : 10.1007/s11101-010-9174-0. ISSN  1572-980X.
  4. ^ Смит, Л. В.; Калвенор, CCJ (апрель 1981 г.). «Растительные источники гепатотоксичных пирролизидиновых алкалоидов». Журнал натуральных продуктов . 44 (2): 129–152. doi :10.1021/np50014a001. ISSN  0163-3864. PMID  7017073.
  5. ^ Кемпф, Михаэль; Рейнхард, Анника; Бойерле, Тилль (январь 2010 г.). «Пирролизидиновые алкалоиды (ПА) в меде и пыльце — требуется правовое регулирование уровней ПА в пищевых продуктах и ​​кормах для животных». Molecular Nutrition & Food Research . 54 (1): 158–168. doi :10.1002/mnfr.200900529. ISSN  1613-4125. PMID  20013889.
  6. ^ Эдгар, Джон А.; Редер, Эрхард; Молинье, Рассел Дж. (2002-05-08). «Мед из растений, содержащих пирролизидиновые алкалоиды: потенциальная угроза здоровью». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 50 (10): 2719–2730. doi :10.1021/jf0114482. ISSN  0021-8561. PMID  11982390.
  7. ^ https://web.archive.org/web/20091014232504/http://www.foodstandards.gov.au/_srcfiles/TR2.pdf. Архивировано из оригинала (PDF) 2009-10-14 . Получено 2024-03-15 . {{cite web}}: Отсутствует или пусто |title=( помощь )
  8. ^ Куломб, Роджер А. младший (2003). «Пирролизидиновые алкалоиды в пищевых продуктах». Advances in Food and Nutrition Research Volume 45. Vol. 45. pp. 61–99 . Elsevier Science. ISBN 978-0-12-016445-5.
  9. ^ Gilruth, JA (1905-07-01). «Цирроз печени у овец, вызванный крестовником (Senecio Jacobœa)». The Veterinary Journal . 61 (7): 30–33. doi :10.1016/S0372-5545(17)70348-3. ISSN  0372-5545.
  10. ^ Булл, Л. Б.; Дик, А. Т. (октябрь 1959 г.). «Хроническое патологическое воздействие на печень крысы пирролизидиновых алкалоидов гелиотрина, лазиокарпина и их N-оксидов». Журнал патологии и бактериологии . 78 (2): 483–502. doi :10.1002/path.1700780215. ISSN  0368-3494. PMID  13805866.
  11. ^ ab "Приглашенные докладчики". Обзоры метаболизма лекарств . 42 (sup1): 1–323. Август 2010. doi :10.3109/03602532.2010.506057. ISSN  0360-2532.
  12. ^ Малдер, Патрик П.Дж.; Санчес, Патрисия Лопес; Эти, Аня; Прейсс-Вайгерт, Анжелика; Кастеллари, Массимо (август 2015 г.). «Нахождение пирролизидиновых алкалоидов в продуктах питания». Публикации поддержки EFSA . 12 (8). doi : 10.2903/sp.efsa.2015.EN-859 .
  13. ^ Macel, Mirka (2011-03-01). «Привлекать и отпугивать: двойная роль пирролизидиновых алкалоидов во взаимодействиях растений и насекомых». Phytochemistry Reviews . 10 (1): 75–82. Bibcode : 2011PChRv..10...75M. doi : 10.1007/s11101-010-9181-1. ISSN  1572-980X. PMC 3047672. PMID 21475391  . 
  14. ^ ab Ober, Dietrich; Hartmann, Thomas (1999-12-21). "Гомоспермидинсинтаза, первый фермент, специфичный для пути биосинтеза пирролизидиновых алкалоидов, произошла от дезоксигипузинсинтазы". Труды Национальной академии наук . 96 (26): 14777–14782. Bibcode : 1999PNAS...9614777O. doi : 10.1073/pnas.96.26.14777 . ISSN  0027-8424. PMC 24724. PMID 10611289  . 
  15. ^ ab Шрамм, Себастьян; Кёлер, Николай; Рожон, Вильфрид (январь 2019 г.). "Пирролизидиновые алкалоиды: биосинтез, биологическая активность и встречаемость в культурных растениях". Molecules . 24 (3): 498. doi : 10.3390/molecules24030498 . ISSN  1420-3049. PMC 6385001 . PMID  30704105. 
  16. ^ abcd Сюй, Цзе; Ван, Вэйцянь; Ян, Сяо; Сюн, Айчжэнь; Ян, Ли; Ван, Чжэнтао (декабрь 2019 г.). «Пирролизидиновые алкалоиды: обновленная информация об их метаболизме и механизме гепатотоксичности». Liver Research . 3 (3–4): 176–184. doi : 10.1016/j.livres.2019.11.004 . ISSN  2542-5684.
  17. ^ Анишевский, Т. (2015). Алкалоиды: химия, биология, экология и применение . Elsevier. ISBN 978-0-444-59462-4.
  18. ^ ab Wei, Xianqin; Ruan, Weibin; Vrieling, Klaas (январь 2021 г.). «Современные знания и перспективы использования пирролизидиновых алкалоидов в фармакологических применениях: мини-обзор». Molecules . 26 (7): 1970. doi : 10.3390/molecules26071970 . ISSN  1420-3049. PMC 8037423 . PMID  33807368. 
  19. ^ ab Донохо, Тимоти Дж.; Томас, Райан Э.; Чизман, Мэтью Д.; Ригби, Кэролайн Л.; Бхалай, Гурдип; Линни, Ян Д. (2008-08-21). «Гибкая стратегия синтеза пирролизидиновых алкалоидов». Organic Letters . 10 (16): 3615–3618. doi :10.1021/ol801415d. ISSN  1523-7060. PMID  18636741.
  20. ^ abc Fu, PP; Yang, Y.-C.; Xia, Q.; Chou, MW; Cui, YY; Lin, G. (2020-07-14). "Пирролизидиновые алкалоиды - опухолеобразующие компоненты в китайских травяных лекарствах и диетических добавках". Журнал анализа пищевых продуктов и лекарств . 10 (4). doi :10.38212/2224-6614.2743. ISSN  2224-6614.
  21. ^ Luckert, Claudia; Hessel, Stefanie; Lenze, Dido; Lampen, Alfonso (2015-10-01). «Нарушение экспрессии генов в первичных человеческих гепатоцитах гепатотоксичными пирролизидиновыми алкалоидами: анализ транскриптома всего генома». Toxicology in Vitro . 29 (7): 1669–1682. Bibcode : 2015ToxVi..29.1669L. doi : 10.1016/j.tiv.2015.06.021. ISSN  0887-2333. PMID  26100227.
  22. ^ Стюарт, Майкл Дж.; Стенкамп, Ванесса (декабрь 2001 г.). «Отравление пирролизидином: забытая область в токсикологии человека». Терапевтический лекарственный мониторинг . 23 (6): 698–708. doi :10.1097/00007691-200112000-00018. ISSN  0163-4356. PMID  11802107.
  23. ^ ab Ruan, Jianqing; Yang, Mengbi; Fu, Peter; Ye, Yang; Lin, Ge (2014-06-16). "Метаболическая активация пирролизидиновых алкалоидов: взгляд на структурную и ферментативную основу". Chemical Research in Toxicology . 27 (6): 1030–1039. doi :10.1021/tx500071q. ISSN  0893-228X. PMID  24836403.
  24. ^ ab Prakash, Arungundrum S; Pereira, Tamara N; Reilly, Paul E. B; Seawright, Alan A (1999-07-15). "Пирролизидиновые алкалоиды в рационе человека". Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis . 443 (1): 53–67. Bibcode :1999MRGTE.443...53P. doi :10.1016/S1383-5742(99)00010-1. ISSN  1383-5718. PMID  10415431.
  25. ^ Гебурек, Ина; Прейсс-Вайгерт, Ангелика; Ларссен-Видерхольт, Моника; Шренк, Дитер; Тис, Аня (2020-01-01). "Метаболизм пирролизидиновых алкалоидов in vitro – Метаболическая деградация и образование конъюгатов GSH различных структурных типов". Пищевая и химическая токсикология . 135 : 110868. doi : 10.1016/j.fct.2019.110868 . ISSN  0278-6915. PMID  31586656.
  26. ^ Уильямс, DE; Рид, RL; Кедзиерски, B.; Циглер, DM; Бюлер, DR (1989). «Роль флавинсодержащей монооксигеназы в N-окислении пирролизидинового алкалоида сенеционина». Метаболизм и распределение лекарств: биологическая судьба химических веществ . 17 (4): 380–386. ISSN  0090-9556. PMID  2571476.
  27. ^ Миранда, Кристобаль Л.; Чунг, Вунгье; Рид, Ральф Э.; Чжао, Сине; Хендерсон, Мэрилин К.; Ван, Цзюнь-Лань; Уильямс, Дэвид Э.; Бюлер, Дональд Р. (1991-07-31). «Флавинсодержащая монооксигеназа: основной фермент детоксикации пирролизидинового алкалоида сенеционина в тканях морских свинок». Biochemical and Biophysical Research Communications . 178 (2): 546–552. doi :10.1016/0006-291X(91)90142-T. ISSN  0006-291X. PMID  1907134.
  28. ^ Чжан, И. (2019). «Синдром синусоидальной обструкции: систематический обзор этиологии, клинических симптомов и особенностей магнитно-резонансной томографии». World Journal of Clinical Cases . 7 (18): 2746–2759. doi : 10.12998/wjcc.v7.i18.2746 . PMC 6789402. PMID  31616690 . 
  29. ^ Чэнь, Тао; Мэй, Нан; Фу, Питер П. (апрель 2010 г.). «Генотоксичность пирролизидиновых алкалоидов». Журнал прикладной токсикологии . 30 (3): 183–196. doi :10.1002/jat.1504. ISSN  0260-437X. PMC 6376482. PMID  20112250 . 
  30. ^ Ван, Цзыци; Хань, Хаолей; Ван, Чэнь; Чжэн, Циньцинь; Чэнь, Хунпин; Чжан, Сянчунь; Хоу, Руянь (декабрь 2021 г.). «Гепатотоксичность пирролизидинового алкалоидного соединения интермедин: сравнение с другими пирролизидиновыми алкалоидами и его токсикологический механизм». Токсины . 13 (12): 849. doi : 10.3390/toxins13120849 . ISSN  2072-6651. PMC 8709407. PMID 34941687  . 
  31. ^ Копп, Томас; Абдель-Таваб, Мона; Мизаикофф, Борис (май 2020 г.). «Извлечение и анализ пирролизидиновых алкалоидов в лекарственных растениях: обзор». Токсины . 12 (5): 320. doi : 10.3390/toxins12050320 . ISSN  2072-6651. PMC 7290370. PMID 32413969  . 
  32. ^ Хуа, Л.; Чен, Дж.; Гао, К. (2012). «Новый пирролизидиновый алкалоид и другие компоненты из корней Ligularia achyrotricha». Phytochemistry Letters . 5 (3): 541–544. doi :10.1016/j.phytol.2012.05.009.
  33. ^ ab Singh, B.; Sahu, PM; Singh, S. (апрель 2002 г.). «Антимикробная активность пирролизидиновых алкалоидов из Heliotropium subulatum». Fitoterapia . 73 (2): 153–155. doi :10.1016/S0367-326X(02)00016-3. PMID  11978430.
  34. ^ ab Hol, WHG; Van Veen, JA (2002-09-01). "Пирролизидиновые алкалоиды из Senecio jacobaea влияют на рост грибков". Journal of Chemical Ecology . 28 (9): 1763–1772. doi :10.1023/A:1020557000707. ISSN  1573-1561. PMID  12449504.
  35. ^ ab Singh, B.; Sahu, PM; Jain, SC; Singh, S. (январь 2002 г.). «Противоопухолевый и противовирусный скрининг пирролизидиновых алкалоидов из Heliotropium subulatum». Pharmaceutical Biology . 40 (8): 581–586. doi :10.1076/phbi.40.8.581.14659. ISSN  1388-0209.
  36. ^ ab Letendre, L.; Ludwig, J.; Perrault, J.; Smithson, WA; Kovach, JS (1984-10-01). "Гепатоцеллюлярная токсичность во время лечения рефрактерного острого лейкоза оксидом индицина". Cancer . 54 (7): 1256–1259. doi :10.1002/1097-0142(19841001)54:7<1256::aid-cncr2820540704>3.0.co;2-s. ISSN  0008-543X. PMID  6590115.
  37. ^ ab Miser, JS; Smithson, WA; Krivit, W.; Hughes, CH; Davis, D.; Krailo, MD; Hammond, GD (апрель 1992 г.). «Испытание фазы II индицина N-оксида при рецидивирующем остром лейкозе у детей. Отчет группы по изучению детского рака». American Journal of Clinical Oncology . 15 (2): 135–140. doi :10.1097/00000421-199204000-00008. ISSN  0277-3732. PMID  1553901.
  38. ^ ab Бенамар, Хуари; Томассини, Ламберто; Вендитти, Алессандро; Маруф, Абдерразак; Беннасер, Малика; Николетти, Марчелло (16.11.2016). "Пирролизидиновые алкалоиды из Solenanthus lanatus DC. с ингибирующей активностью ацетилхолинэстеразы". Natural Product Research . 30 (22): 2567–2574. doi :10.1080/14786419.2015.1131984. ISSN  1478-6419. PMID  26735939.
  39. ^ аб Акынджиоглу, Хуля; Гюльчин, Ильхами (2020). «Мощные ингибиторы ацетилхолинэстеразы: потенциальные лекарства от болезни Альцгеймера». Мини-обзоры по медицинской химии . 20 (8): 703–715. дои : 10.2174/1389557520666200103100521. ПМИД  31902355.
  40. ^ ab Toma, Walber; Trigo, José Roberto; Bensuaski de Paula, Ana Cláudia; Monteiro Souza Brito, Alba Regina (2004-05-01). «Модуляция гастрина и эпидермального фактора роста пирролизидиновыми алкалоидами, полученными из Senecio brasiliensis при острых и хронических индуцированных язвах желудка». Canadian Journal of Physiology and Pharmacology . 82 (5): 319–325. doi :10.1139/y04-023. ISSN  0008-4212. PMID  15213731.
  41. ^ Молинье, Р. Дж.; Гарднер, Д. Л.; Колегейт, С. М.; Эдгар, Дж. А. (март 2011 г.). «Токсичность пирролизидиновых алкалоидов у скота: парадигма отравления человека?». Пищевые добавки и загрязнители. Часть A, Химия, анализ, контроль, воздействие и оценка риска . 28 (3): 293–307. doi : 10.1080/19440049.2010.547519. ISSN  1944-0057. PMID  21360375.
  42. ^ ab Zheng, Pimiao; Xu, Yuliang; Ren, Zhenhui; Wang, Zile; Wang, Sihan; Xiong, Jincheng; Zhang, Huixia; Jiang, Haiyang (2021-01-04). "Токсическое прогнозирование пирролизидиновых алкалоидов и структурно-зависимая индукция апоптоза в клетках HepaRG". Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2021 : e8822304. doi : 10.1155/2021/8822304 . ISSN  1942-0900. PMC 7801077. PMID 33488944  . 
  43. ^ Коннер, Уильям Э., ред. (2009). Тигровые моли и шерстистые медведи: поведение, экология и эволюция Arctiidae. Оксфорд; Нью-Йорк: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-532737-3. OCLC  212908684.