stringtranslate.com

Пируваткиназа

Пируваткиназа — это фермент , участвующий в последнем этапе гликолиза . Он катализирует перенос фосфатной группы из фосфоенолпирувата (ФЕП) в аденозиндифосфат (АДФ), в результате чего образуется одна молекула пирувата и одна молекула АТФ . [1] Пируваткиназа была названа неправильно (несоответствуя обычной киназе ) до того, как было признано, что она не катализирует напрямую фосфорилирование пирувата , которое не происходит в физиологических условиях. [2] Пируваткиназа присутствует в четырех различных тканеспецифичных изоферментах у животных, каждый из которых состоит из определенных кинетических свойств, необходимых для приспособления к изменениям метаболических потребностей различных тканей.

Изоферменты у позвоночных

Четыре изофермента пируваткиназы, экспрессируемые у позвоночных: L (печень), R (эритроциты), M1 (мышцы и мозг) и M2 (ранняя фетальная ткань и большинство тканей взрослого человека). Изоферменты L и R экспрессируются геном PKLR , тогда как изоферменты M1 и M2 экспрессируются геном PKM2 . Изоферменты R и L отличаются от M1 и M2 тем, что они аллостерически регулируются. Кинетически изоферменты R и L пируваткиназы имеют два различных конформационных состояния: одно с высоким сродством к субстрату и одно с низким сродством к субстрату. R-состояние, характеризующееся высоким сродством к субстрату, служит активированной формой пируваткиназы и стабилизируется PEP и фруктозо-1,6-бисфосфатом (FBP), способствуя гликолитическому пути. Состояние T, характеризующееся низким сродством к субстрату, служит инактивированной формой пируваткиназы, связанной и стабилизированной АТФ и аланином , вызывая фосфорилирование пируваткиназы и ингибирование гликолиза. [3] Изофермент M2 пируваткиназы может образовывать тетрамеры или димеры. Тетрамеры имеют высокое сродство к PEP, тогда как димеры имеют низкое сродство к PEP. Ферментативная активность может регулироваться фосфорилированием высокоактивных тетрамеров PKM2 в неактивные димеры. [4]

Ген PKM состоит из 12 экзонов и 11 интронов . PKM1 и PKM2 являются различными продуктами сплайсинга гена M (PKM1 содержит экзон 9, тогда как PKM2 содержит экзон 10) и отличаются только 23 аминокислотами в пределах 56-аминокислотного участка (аминокислотные остатки 378-434) на их карбокси-конце . [5] [6] Ген PKM регулируется посредством гетерогенных рибонуклеотидных белков, таких как hnRNPA1 и hnRNPA2. [7] Мономер человеческого PKM2 состоит из 531 аминокислоты и представляет собой одну цепь, разделенную на домены A, B и C. Разница в аминокислотной последовательности между PKM1 и PKM2 позволяет PKM2 аллостерически регулироваться FBP и образовывать димеры и тетрамеры, тогда как PKM1 может образовывать только тетрамеры. [8]

Изоферменты в бактериях

Многие энтеробактерии, включая E. coli , имеют две изоформы пируваткиназы, PykA и PykF, которые на 37% идентичны в E. coli (Uniprot: PykA, PykF). Они катализируют ту же реакцию, что и у эукариот, а именно, генерацию АТФ из АДФ и ФЭП, последний шаг в гликолизе , шаг, который необратим в физиологических условиях. PykF аллостерически регулируется FBP, что отражает центральное положение PykF в клеточном метаболизме. [9] Транскрипция PykF в E. coli регулируется глобальным транскрипционным регулятором Cra (FruR). [10] [11] [12] Было показано, что PfkB ингибируется MgATP при низких концентрациях Fru-6P, и эта регуляция важна для глюконеогенеза . [13]

Реакция

Гликолиз

В реакции пируваткиназы в гликолизе есть два этапа. Во-первых, PEP переносит фосфатную группу в АДФ, производя АТФ и енолят пирувата. Во-вторых, к еноляту пирувата должен быть добавлен протон, чтобы получить функциональную форму пирувата, которая требуется клетке. [14] Поскольку субстратом для пируваткиназы является простой фосфосахар, а продуктом является АТФ, пируваткиназа является возможным основным ферментом для эволюции цикла гликолиза и может быть одним из самых древних ферментов во всей земной жизни. Фосфоенолпируват мог присутствовать абиотически и, как было показано, вырабатывается с высоким выходом в примитивном пути триозогликолиза. [15]

Простая схема, демонстрирующая конечный этап гликолиза — перенос фосфатной группы от фосфоенолпирувата (ФЕП) к аденозиндифосфату (АДФ) с помощью пируваткиназы, в результате чего образуется одна молекула пирувата и одна молекула АТФ .

В клетках дрожжей взаимодействие дрожжевой пируваткиназы (YPK) с PEP и ее аллостерическим эффектором фруктозо-1,6-бисфосфатом (FBP) усиливается присутствием Mg 2+ . Поэтому был сделан вывод, что Mg 2+ является важным кофактором в катализе PEP в пируват пируваткиназой. Кроме того, было показано, что ион металла Mn 2+ оказывает схожее, но более сильное воздействие на YPK, чем Mg 2+ . Связывание ионов металла с участками связывания металла на пируваткиназе увеличивает скорость этой реакции. [16]

Реакция, катализируемая пируваткиназой, является заключительным этапом гликолиза. Это один из трех этапов, ограничивающих скорость этого пути. Этапы, ограничивающие скорость, являются более медленными, регулируемыми этапами пути и, таким образом, определяют общую скорость пути. В гликолизе этапы, ограничивающие скорость, связаны либо с гидролизом АТФ, либо с фосфорилированием АДФ, в результате чего путь становится энергетически выгодным и по существу необратимым в клетках. Этот заключительный этап строго регулируется и намеренно необратим, поскольку пируват является важнейшим промежуточным строительным блоком для дальнейших метаболических путей. [17] После того, как пируват произведен, он либо входит в цикл трикарбоновых кислот для дальнейшего производства АТФ в аэробных условиях, либо преобразуется в молочную кислоту или этанол в анаэробных условиях.

Глюконеогенез: обратная реакция

Пируваткиназа также служит регуляторным ферментом для глюконеогенеза , биохимического пути, в котором печень генерирует глюкозу из пирувата и других субстратов. Глюконеогенез использует неуглеводные источники для обеспечения мозга и эритроцитов глюкозой во время голодания, когда прямые запасы глюкозы истощены. [17] Во время голодания пируваткиназа ингибируется, тем самым предотвращая «утечку» фосфоенолпирувата из превращения в пируват; [17] вместо этого фосфоенолпируват превращается в глюкозу через каскад реакций глюконеогенеза . Хотя он использует похожие ферменты, глюконеогенез не является обратным гликолизу. Вместо этого это путь, который обходит необратимые этапы гликолиза. Более того, глюконеогенез и гликолиз не происходят одновременно в клетке в любой данный момент, поскольку они взаимно регулируются клеточной сигнализацией. [17] После завершения пути глюконеогенеза выработанная глюкоза выводится из печени, обеспечивая энергией жизненно важные ткани в состоянии голодания.

Регулирование

Гликолиз строго регулируется на трех его каталитических этапах: фосфорилирование глюкозы гексокиназой , фосфорилирование фруктозо-6-фосфата фосфофруктокиназой и перенос фосфата от PEP к ADP пируваткиназой. В условиях дикого типа все три эти реакции необратимы, имеют большую отрицательную свободную энергию и отвечают за регуляцию этого пути. [17] Активность пируваткиназы наиболее широко регулируется аллостерическими эффекторами, ковалентными модификаторами и гормональным контролем. Однако наиболее значимым регулятором пируваткиназы является фруктозо-1,6-бисфосфат (FBP), который служит аллостерическим эффектором для фермента.

Аллостерические эффекторы

Аллостерическая регуляция — это связывание эффектора с сайтом на белке, отличным от активного сайта, вызывающее конформационные изменения и изменяющее активность данного белка или фермента. Было обнаружено, что пируваткиназа аллостерически активируется FBP и аллостерически инактивируется АТФ и аланином. [18] Тетрамеризация пируваткиназы стимулируется FBP и серином, тогда как диссоциация тетрамера стимулируется L-цистеином. [19] [20] [21]

Фруктозо-1,6-бисфосфат

FBP является наиболее значимым источником регуляции, поскольку он исходит из пути гликолиза. FBP является гликолитическим промежуточным продуктом, полученным в результате фосфорилирования фруктозо-6-фосфата . FBP связывается с аллостерическим сайтом связывания на домене C пируваткиназы и изменяет конформацию фермента, вызывая активацию активности пируваткиназы. [22] Как промежуточный продукт, присутствующий в гликолитическом пути, FBP обеспечивает прямую стимуляцию, поскольку чем выше концентрация FBP, тем больше аллостерическая активация и величина активности пируваткиназы. Пируваткиназа наиболее чувствительна к эффектам FBP. В результате, остальные регуляторные механизмы служат вторичной модификацией. [9] [23]

Ковалентные модификаторы

Ковалентные модификаторы служат косвенными регуляторами, контролируя фосфорилирование, дефосфорилирование, ацетилирование, сукцинилирование и окисление ферментов, что приводит к активации и ингибированию ферментативной активности. [24] В печени глюкагон и адреналин активируют протеинкиназу А , которая служит ковалентным модификатором, фосфорилируя и дезактивируя пируваткиназу. Напротив, секреция инсулина в ответ на повышение уровня сахара в крови активирует фосфопротеинфосфатазу I, вызывая дефосфорилирование и активацию пируваткиназы для увеличения гликолиза. Та же ковалентная модификация оказывает противоположное действие на ферменты глюконеогенеза. Эта система регуляции отвечает за предотвращение бесполезного цикла посредством предотвращения одновременной активации пируваткиназы и ферментов, катализирующих глюконеогенез. [25]

Гормональный контроль

Для предотвращения бесполезного цикла гликолиз и глюконеогенез жестко регулируются, чтобы гарантировать, что они никогда не будут работать в клетке одновременно. В результате ингибирование пируваткиназы глюкагоном, циклическим АМФ и адреналином не только останавливает гликолиз, но и стимулирует глюконеогенез. С другой стороны, инсулин вмешивается в действие глюкагона, циклического АМФ и адреналина, заставляя пируваткиназу нормально функционировать и останавливать глюконеогенез. Кроме того, было обнаружено, что глюкоза ингибирует и нарушает глюконеогенез, оставляя активность пируваткиназы и гликолиз незатронутыми. В целом, взаимодействие между гормонами играет ключевую роль в функционировании и регуляции гликолиза и глюконеогенеза в клетке. [26]

Ингибирующее действие метформина

Метформин, или диметилбигуанид , является основным средством лечения диабета 2 типа. Было показано, что метформин косвенно влияет на пируваткиназу через ингибирование глюконеогенеза. В частности, добавление метформина связано с заметным снижением потока глюкозы и увеличением потока лактата/пирувата из различных метаболических путей. Хотя метформин напрямую не влияет на активность пируваткиназы, он вызывает снижение концентрации АТФ. Из-за аллостерического ингибирующего воздействия АТФ на пируваткиназу, снижение АТФ приводит к уменьшению ингибирования и последующей стимуляции пируваткиназы. Следовательно, увеличение активности пируваткиназы направляет метаболический поток через гликолиз, а не глюконеогенез. [27]

Регуляция генов

Гетерогенные рибонуклеотидные белки (hnRNP) могут воздействовать на ген PKM, регулируя экспрессию изоформ M1 и M2. Изоформы PKM1 и PKM2 являются вариантами сплайсинга гена PKM, которые отличаются одним экзоном. Различные типы hnRNP, такие как hnRNPA1 и hnRNPA2, проникают в ядро ​​в условиях гипоксии и модулируют экспрессию таким образом, что PKM2 повышается. [28] Гормоны, такие как инсулин, повышают экспрессию PKM2, в то время как гормоны, такие как трийодтиронин (T3) и глюкагон, способствуют снижению регуляции PKM2. [29]

Белок, связывающий элемент ответа углеводов (ChREBP)

ChREBP — это фактор транскрипции , который регулирует экспрессию L-изофермента пируваткиназы. [30] Модуль, чувствительный к глюкозе, содержит домены, которые являются мишенями для регуляторного фосфорилирования на основе концентраций глюкозы и цАМФ, которые затем контролируют его импорт в ядро. [31] Он также может быть дополнительно активирован путем прямого связывания глюкозо-6-фосфата. [30] [32] Попав в ядро, его домены связывания ДНК активируют транскрипцию пируваткиназы. [31] Таким образом, высокий уровень глюкозы и низкий уровень цАМФ вызывают дефосфорилирование ChREBP , что затем повышает экспрессию пируваткиназы в печени. [30]

Клинические применения

Дефицит

Генетические дефекты этого фермента вызывают заболевание, известное как дефицит пируваткиназы . При этом состоянии недостаток пируваткиназы замедляет процесс гликолиза. Этот эффект особенно разрушительный в клетках, в которых отсутствуют митохондрии , поскольку эти клетки должны использовать анаэробный гликолиз в качестве единственного источника энергии, поскольку цикл трикарбоновых кислот недоступен. Например, эритроциты , которые в состоянии дефицита пируваткиназы, быстро становятся дефицитными по АТФ и могут подвергаться гемолизу . Следовательно, дефицит пируваткиназы может вызвать хроническую несфероцитарную гемолитическую анемию (CNSHA). [33]

Мутация гена PK-LR

Дефицит пируваткиназы вызывается аутосомно-рецессивным признаком. У млекопитающих есть два гена пируваткиназы, PK-LR (который кодирует изоферменты пируваткиназы L и R) и PK-M (который кодирует изофермент пируваткиназы M1), но только PKLR кодирует изофермент красной крови, который влияет на дефицит пируваткиназы. Было идентифицировано более 250 мутаций гена PK-LR, связанных с дефицитом пируваткиназы. Тестирование ДНК привело к обнаружению местоположения PKLR на хромосоме 1 и разработке прямых тестов секвенирования генов для молекулярной диагностики дефицита пируваткиназы. [34]

Применение ингибирования пируваткиназы

Ингибирование активных форм кислорода (ROS)

Активные формы кислорода (ROS) являются химически активными формами кислорода. Было показано, что в клетках легких человека ROS ингибируют изофермент M2 пируваткиназы (PKM2). ROS достигает этого ингибирования путем окисления Cys358 и инактивации PKM2. В результате инактивации PKM2 поток глюкозы больше не преобразуется в пируват, а вместо этого используется в пентозофосфатном пути, что приводит к снижению и детоксикации ROS. Таким образом, вредное воздействие ROS усиливается и вызывает больший окислительный стресс в клетках легких, что приводит к потенциальному образованию опухолей. Этот ингибиторный механизм важен, поскольку он может предполагать, что регуляторные механизмы в PKM2 отвечают за помощь раковым клеткам в устойчивости к окислительному стрессу и усилении опухолеобразования. [35] [36]

Ингибирование фенилаланина

Установлено, что фенилаланин действует как конкурентный ингибитор пируваткиназы в мозге. Хотя степень ингибирующей активности фенилаланина одинакова как в фетальных, так и в взрослых клетках, ферменты в фетальных клетках мозга значительно более уязвимы для ингибирования, чем ферменты во взрослых клетках мозга. Исследование PKM2 у младенцев с генетическим заболеванием мозга фенилкетонурией (PKU) показало повышенные уровни фенилаланина и сниженную эффективность PKM2. Этот ингибирующий механизм дает представление о роли пируваткиназы в повреждении клеток мозга. [37] [38]

Пируваткиназа при раке

Раковые клетки характеризуются ускоренным метаболическим механизмом, и считается, что пируваткиназа играет роль в развитии рака. По сравнению со здоровыми клетками, раковые клетки имеют повышенные уровни изоформы PKM2, в частности, димера с низкой активностью. Поэтому сывороточные уровни PKM2 используются в качестве маркеров рака. Димер с низкой активностью позволяет накапливать фосфоенолпируват (PEP), оставляя большие концентрации гликолитических промежуточных продуктов для синтеза биомолекул, которые в конечном итоге будут использоваться раковыми клетками. [8] Фосфорилирование PKM2 митоген-активируемой протеинкиназой 1 (ERK2) вызывает конформационные изменения, которые позволяют PKM2 проникать в ядро ​​и регулировать экспрессию гликолитического гена, необходимую для развития опухоли. [39] Некоторые исследования утверждают, что во время канцерогенеза происходит сдвиг в экспрессии с PKM1 на PKM2. Микроокружение опухоли, такое как гипоксия, активирует факторы транскрипции, такие как фактор, индуцируемый гипоксией, для стимуляции транскрипции PKM2, который образует положительную обратную связь для усиления собственной транскрипции. [8]

Распределение аномалий эритроцитов по всему миру

Альтернативы

Обратимый фермент с похожей функцией, пируватфосфатдикиназа (PPDK), обнаружен в некоторых бактериях и был передан ряду анаэробных эукариотических групп (например, Streblomastix , Giardia , Entamoeba и Trichomonas ), по-видимому, посредством горизонтального переноса генов в двух или более случаях. В некоторых случаях один и тот же организм будет иметь как пируваткиназу, так и PPDK. [40]

Ссылки

  1. ^ Gupta V, Bamezai RN (ноябрь 2010 г.). «Человеческая пируваткиназа M2: многофункциональный белок». Protein Science . 19 (11): 2031–44. doi :10.1002/pro.505. PMC  3005776 . PMID  20857498.
  2. ^ Гудман ХМ (2009). Основы медицинской эндокринологии (4-е изд.). Elsevier. стр. 132. ISBN 978-0-12-373975-9.
  3. ^ Muirhead H (апрель 1990). «Изоферменты пируваткиназы». Труды биохимического общества . 18 (2): 193–6. doi :10.1042/bst0180193. PMID  2379684. S2CID  3262531.
  4. ^ Eigenbrodt E, Reinacher M, Scheefers-Borchel U, Scheefers H, Friis R (1992-01-01). «Двойная роль пируваткиназы типа M2 в расширении пулов фосфометаболитов, обнаруженных в опухолевых клетках». Critical Reviews in Oncogenesis . 3 (1–2): 91–115. PMID  1532331.
  5. ^ Noguchi T, Inoue H, Tanaka T (октябрь 1986 г.). «Изоферменты типа M1 и M2 крысиной пируваткиназы производятся из одного и того же гена путем альтернативного сплайсинга РНК». Журнал биологической химии . 261 (29): 13807–12. doi : 10.1016/S0021-9258(18)67091-7 . PMID  3020052.
  6. ^ Dombrauckas JD, Santarsiero BD, Mesecar AD (июль 2005 г.). «Структурная основа аллостерической регуляции и катализа пируваткиназы М2 в опухолях». Биохимия . 44 (27): 9417–29. doi :10.1021/bi0474923. PMID  15996096. S2CID  24625677.
  7. ^ Chen M, Zhang J, Manley JL (ноябрь 2010 г.). «Включение топливного переключателя рака: белки hnRNP регулируют альтернативный сплайсинг мРНК пируваткиназы». Cancer Research . 70 (22): 8977–80. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-2513. PMC 2982937 . PMID  20978194. 
  8. ^ abc Prakasam G, Iqbal MA, Bamezai RN, Mazurek S (2018). "Посттрансляционные модификации пируваткиназы M2: улучшения, которые приносят пользу раку". Frontiers in Oncology . 8 : 22. doi : 10.3389/fonc.2018.00022 . PMC 5808394. PMID  29468140. 
  9. ^ ab Valentini G, Chiarelli L, Fortin R, Speranza ML, Galizzi A, Mattevi A (июнь 2000 г.). «Аллостерическая регуляция пируваткиназы». Журнал биологической химии . 275 (24): 18145–52. doi : 10.1074/jbc.M001870200 . PMID  10751408.
  10. ^ Ramseier TM, Nègre D, Cortay JC, Scarabel M, Cozzone AJ, Saier MH (ноябрь 1993 г.). «In vitro связывание плейотропного транскрипционного регуляторного белка FruR с оперонами fru, pps, ace, pts и icd Escherichia coli и Salmonella typhimurium». Журнал молекулярной биологии . 234 (1): 28–44. doi :10.1006/jmbi.1993.1561. PMID  8230205.
  11. ^ Ramseier TM, Bledig S, Michotey V, Feghali R, Saier MH (июнь 1995 г.). «Глобальный регуляторный белок FruR модулирует направление потока углерода в Escherichia coli». Молекулярная микробиология . 16 (6): 1157–69. doi :10.1111/j.1365-2958.1995.tb02339.x. PMID  8577250. S2CID  45447144.
  12. ^ Saier MH, Ramseier TM (июнь 1996 г.). «Катаболитный репрессор/активатор (Cra) белка энтеральных бактерий». Журнал бактериологии . 178 (12): 3411–7. doi :10.1128/jb.178.12.3411-3417.1996. PMC 178107. PMID  8655535. 
  13. ^ Сабнис Н.А., Ян Х, Ромео Т. (декабрь 1995 г.). «Плейотропная регуляция центрального углеводного обмена у Escherichia coli посредством гена csrA». Журнал биологической химии . 270 (49): 29096–104. дои : 10.1074/jbc.270.49.29096 . ПМИД  7493933.
  14. ^ Kumar S, Barth A (май 2010). «Фосфоенолпируват и связывание Mg2+ с пируваткиназой, контролируемое инфракрасной спектроскопией». Biophysical Journal . 98 (9): 1931–40. Bibcode :2010BpJ....98.1931K. doi :10.1016/j.bpj.2009.12.4335. PMC 2862152 . PMID  20441757. 
  15. ^ Coggins AJ, Powner MW (апрель 2017 г.). «Пребиотический синтез фосфоенолпирувата с помощью α-фосфорилирования-контролируемого триозогликолиза». Nature Chemistry . 9 (4): 310–317. doi :10.1038/nchem.2624. PMID  28338685. S2CID  205296677.
  16. ^ Bollenbach TJ, Nowak T (октябрь 2001 г.). «Кинетический анализ связанных функций мультилигандных взаимодействий на Mg(2+)-активированной дрожжевой пируваткиназе». Биохимия . 40 (43): 13097–106. doi :10.1021/bi010126o. PMID  11669648.
  17. ^ abcde Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Дж., Кларк Н. Д. (2002). Биохимия (пятое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3051-4.
  18. ^ Carbonell J, Felíu JE, Marco R, Sols A (август 1973 г.). «Пируваткиназа. Классы регуляторных изоферментов в тканях млекопитающих». European Journal of Biochemistry . 37 (1): 148–56. doi :10.1111/j.1432-1033.1973.tb02969.x. hdl : 10261/78345 . PMID  4729424.
  19. ^ Yang J, Liu H, Liu X, Gu C, Luo R, Chen HF (июнь 2016 г.). «Синергический аллостерический механизм фруктозо-1,6-бисфосфата и серина для пируваткиназы M2 с помощью анализа сети динамических флуктуаций». Журнал химической информации и моделирования . 56 (6): 1184–1192. doi :10.1021/acs.jcim.6b00115. PMC 5115163. PMID  27227511 . 
  20. ^ Chaneton B, Hillmann P, Zheng L, Martin AC, Maddocks OD, Chokkathukalam A и др. (ноябрь 2012 г.). «Серин — это естественный лиганд и аллостерический активатор пируваткиназы M2». Nature . 491 (7424): 458–462. Bibcode :2012Natur.491..458C. doi :10.1038/nature11540. PMC 3894725 . PMID  23064226. 
  21. ^ Nakatsu D, Horiuchi Y, Kano F, Noguchi Y, Sugawara T, Takamoto I и др. (март 2015 г.). «L-цистеин обратимо ингибирует индуцированную глюкозой двухфазную секрецию инсулина и выработку АТФ путем инактивации PKM2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (10): E1067-76. Bibcode : 2015PNAS..112E1067N. doi : 10.1073/pnas.1417197112 . PMC 4364213. PMID  25713368 . 
  22. ^ Ишвар А. (24 февраля 2015 г.). «Различение взаимодействий в сайте связывания фруктозо-1,6-бисфосфата пируваткиназы печени человека, которые способствуют аллостерии». Биохимия . 54 (7): 1516–24. doi :10.1021/bi501426w. PMC 5286843. PMID  25629396 . 
  23. ^ Юрица М.С., Месекар А., Хит П.Дж., Ши В., Новак Т., Стоддард Б.Л. (февраль 1998 г.). «Аллостерическая регуляция пируваткиназы с помощью фруктозо-1,6-бисфосфата». Структура . 6 (2): 195–210. дои : 10.1016/S0969-2126(98)00021-5 . ПМИД  9519410.
  24. ^ Li YH, Li XF, Liu JT, Wang H, Fan LL, Li J, Sun GP (август 2018 г.). «PKM2, потенциальная цель для регулирования рака». Gene . 668 : 48–53. doi :10.1016/j.gene.2018.05.038. PMID  29775756. S2CID  205030574.
  25. ^ Бирнбаум М.Дж., Файн Дж.Н. (январь 1977 г.). «Активация протеинкиназы и гликогенфосфорилазы в изолированных клетках печени крысы глюкагоном и катехоламинами». Журнал биологической химии . 252 (2): 528–35. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32749-7 . PMID  188818.
  26. ^ Feliú JE, Hue L, Hers HG (1976). «Гормональный контроль активности пируваткиназы и глюконеогенеза в изолированных гепатоцитах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (8): 2762–6. Bibcode : 1976PNAS...73.2762F. doi : 10.1073/pnas.73.8.2762 . PMC 430732. PMID  183209. 
  27. ^ Argaud D, Roth H, Wiernsperger N, Leverve XM (1993). «Метформин снижает глюконеогенез, усиливая поток пируваткиназы в изолированных гепатоцитах крысы». European Journal of Biochemistry . 213 (3): 1341–8. doi : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb17886.x . PMID  8504825.
  28. ^ Clower CV, Chatterjee D, Wang Z, Cantley LC, Vander Heiden MG, Krainer AR (февраль 2010 г.). «Альтернативные репрессоры сплайсинга hnRNP A1/A2 и PTB влияют на экспрессию изоформ пируваткиназы и клеточный метаболизм». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (5): 1894–9. Bibcode : 2010PNAS..107.1894C. doi : 10.1073/pnas.0914845107 . PMC 2838216. PMID  20133837 . 
  29. ^ Iqbal MA, Siddiqui FA, Gupta V, Chattopadhyay S, Gopinath P, Kumar B, et al. (Июль 2013 г.). «Инсулин усиливает метаболические возможности раковых клеток путем двойной регуляции гликолитического фермента пируваткиназы M2». Molecular Cancer . 12 (1): 72. doi : 10.1186/1476-4598-12-72 . PMC 3710280 . PMID  23837608. 
  30. ^ abc Kawaguchi T, Takenoshita M, Kabashima T, Uyeda K (ноябрь 2001 г.). «Глюкоза и цАМФ регулируют ген пируваткиназы L-типа путем фосфорилирования/дефосфорилирования белка, связывающего элемент ответа на углеводы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (24): 13710–5. Bibcode : 2001PNAS ...9813710K. doi : 10.1073/pnas.231370798 . PMC 61106. PMID  11698644. 
  31. ^ ab Ортега-Прието, Паула; Постик, Кэтрин (2019). «Ощущение углеводов через фактор транскрипции ChREBP». Frontiers in Genetics . 10 : 472. doi : 10.3389/fgene.2019.00472 . ISSN  1664-8021. PMC 6593282. PMID 31275349  . 
  32. ^ Ричардс, Пол; Оураба, Сара; Монтань, Жак; Берноль, Энн-Франсуаза; Постик, Кэтрин; Гильмо, Сандра (2017). «MondoA/ChREBP: обычные подозреваемые транскрипционного восприятия глюкозы; значение в патофизиологии». Метаболизм: клинический и экспериментальный . 70 : 133–151. doi :10.1016/j.metabol.2017.01.033. ISSN  1532-8600. PMID  28403938.
  33. ^ Grace RF, Zanella A, Neufeld EJ, Morton DH, Eber S, Yaish H, Glader B (сентябрь 2015 г.). «Дефицит пируваткиназы эритроцитов: отчет о состоянии за 2015 г.». American Journal of Hematology . 90 (9): 825–30. doi : 10.1002/ajh.24088. PMC 5053227. PMID  26087744. 
  34. ^ Климент Ф., Розет Ф., Реписо А., Перес де ла Осса П. (июнь 2009 г.). «Нарушения гликолитических ферментов эритроцитов, вызванные мутациями: обновление». Цели лекарственных препаратов при сердечно-сосудистых и гематологических расстройствах . 9 (2): 95–106. doi :10.2174/187152909788488636. PMID  19519368.
  35. ^ Anastasiou D, Poulogiannis G, Asara JM, Boxer MB, Jiang JK, Shen M, Bellinger G, Sasaki AT, Locasale JW, Auld DS, Thomas CJ, Vander Heiden MG, Cantley LC (декабрь 2011 г.). «Ингибирование пируваткиназы M2 активными формами кислорода способствует клеточным антиоксидантным реакциям». Science . 334 (6060): 1278–83. Bibcode :2011Sci...334.1278A. doi :10.1126/science.1211485. PMC 3471535 . PMID  22052977. 
  36. ^ Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R, Fleming MD, Schreiber SL, Cantley LC (март 2008 г.). «Изоформа сплайсинга M2 пируваткиназы важна для метаболизма рака и роста опухоли». Nature . 452 (7184): 230–3. Bibcode :2008Natur.452..230C. doi :10.1038/nature06734. PMID  18337823. S2CID  16111842.
  37. ^ Miller AL, Hawkins RA, Veech RL (март 1973). «Фенилкетонурия: фенилаланин ингибирует пируваткиназу мозга in vivo». Science . 179 (4076): 904–6. Bibcode :1973Sci...179..904M. doi :10.1126/science.179.4076.904. PMID  4734564. S2CID  12776382.
  38. ^ Вебер Г. (август 1969 г.). «Ингибирование пируваткиназы и гексокиназы человеческого мозга фенилаланином и фенилпируватом: возможное отношение к фенилкетонурическому повреждению мозга». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 63 (4): 1365–9. Bibcode : 1969PNAS...63.1365W. doi : 10.1073/pnas.63.4.1365 . PMC 223473. PMID  5260939. 
  39. ^ Ян В., Чжэн Ю., Ся Ю., Цзи Х., Чэнь Х., Го Ф. и др. (декабрь 2012 г.). «ERK1/2-зависимое фосфорилирование и ядерная транслокация PKM2 способствуют эффекту Варбурга». Природная клеточная биология . 14 (12): 1295–304. дои : 10.1038/ncb2629. ПМК 3511602 . ПМИД  23178880. 
  40. ^ Liapounova NA, Hampl V, Gordon PM, Sensen CW, Gedamu L, Dacks JB (декабрь 2006 г.). "Reconstructing the mosaicglycolitic pathway of the anaerobic eukaryote Monocercomonoides" (бесплатный полный текст) . Eukaryotic Cell . 5 (12): 2138–46. doi :10.1128/EC.00258-06. PMC 1694820. PMID  17071828 . 

Внешние ссылки