stringtranslate.com

Плазмин

Плазмин — важный фермент ( EC 3.4.21.7), присутствующий в крови , который расщепляет многие белки плазмы крови , включая фибриновые сгустки . Расщепление фибрина называется фибринолизом . У людей белок плазмина (в форме зимогена плазминогена ) кодируется геном PLG . [ 5]

Функция

Фибринолиз (упрощенно). Синие стрелки обозначают стимуляцию, красные — ингибирование.

Плазмин — это сериновая протеаза , которая растворяет фибриновые сгустки крови. Помимо фибринолиза, плазмин протеолизирует белки в различных других системах: он активирует коллагеназы , некоторые медиаторы системы комплемента , и ослабляет стенку Граафова фолликула , что приводит к овуляции . Плазмин также неотъемлемо участвует в воспалении. [6] Он расщепляет фибрин , фибронектин , тромбоспондин , ламинин и фактор фон Виллебранда . Плазмин, как и трипсин , принадлежит к семейству сериновых протеаз .

Плазмин высвобождается в виде зимогена, называемого плазминогеном (PLG), из печени в системный кровоток. У людей присутствуют две основные гликоформы плазминогена - плазминоген типа I содержит два фрагмента гликозилирования (N-связанный с N289 и O-связанный с T346), тогда как плазминоген типа II содержит только один O-связанный сахар (O-связанный с T346). Плазминоген типа II предпочтительно рекрутируется на поверхность клетки, чем гликоформа типа I. Наоборот, плазминоген типа I, по-видимому, более легко рекрутируется в тромбы.

В кровотоке плазминоген принимает закрытую, устойчивую к активации конформацию. При связывании со сгустками или с поверхностью клетки плазминоген принимает открытую форму, которая может быть преобразована в активный плазмин различными ферментами , включая тканевой активатор плазминогена (tPA), урокиназный активатор плазминогена (uPA), калликреин и фактор XII (фактор Хагемана). Фибрин является кофактором активации плазминогена тканевым активатором плазминогена. Рецептор урокиназного активатора плазминогена (uPAR) является кофактором активации плазминогена урокиназным активатором плазминогена. Превращение плазминогена в плазмин включает расщепление пептидной связи между Arg-561 и Val-562. [5] [7] [8] [9]

Расщепление плазмина приводит к образованию ангиостатина .

Механизм активации плазминогена

Полноразмерный плазминоген состоит из семи доменов. В дополнение к C-концевому домену химотрипсиноподобной сериновой протеазы, плазминоген содержит N-концевой домен Pan Apple (PAp) вместе с пятью доменами Kringle (KR1-5) . Домен Pan Apple содержит важные детерминанты для поддержания плазминогена в закрытой форме, а домены kringle отвечают за связывание с остатками лизина, присутствующими в рецепторах и субстратах.

Рентгеновская кристаллическая структура закрытого плазминогена показывает, что домены PAp и SP поддерживают закрытую конформацию посредством взаимодействий, осуществляемых по всему массиву крингла. [9] Ионы хлорида далее соединяют интерфейсы PAp / KR4 и SP / KR2, объясняя физиологическую роль сывороточного хлорида в стабилизации закрытого конформера. Структурные исследования также показывают, что различия в гликозилировании изменяют положение KR3. Эти данные помогают объяснить функциональные различия между гликоформами плазминогена типа I и типа II. [ необходима цитата ]

В закрытом плазминогене доступ к активационной связи (R561/V562), предназначенной для расщепления tPA и uPA, блокируется через положение линкерной последовательности KR3/KR4 и O-связанного сахара на T346. Положение KR3 также может препятствовать доступу к активационной петле . Междоменные взаимодействия также блокируют все сайты связывания лиганда крингла, кроме KR-1, что позволяет предположить, что последний домен управляет привлечением профермента к мишеням. Анализ промежуточной структуры плазминогена предполагает, что конформационное изменение плазминогена в открытую форму инициируется посредством кратковременного отслаивания KR-5 от домена PAp. Эти движения открывают сайт связывания лизина KR5 потенциальным партнерам по связыванию и предполагают необходимость пространственно различных остатков лизина для привлечения плазминогена и конформационного изменения соответственно. [9]

Механизм инактивации плазмина

Плазмин инактивируется такими белками, как α2-макроглобулин и α2-антиплазмин . [10] Механизм инактивации плазмина включает расщепление α2-макроглобулина в области приманки (сегмент aM, который особенно восприимчив к протеолитическому расщеплению) плазмином. Это инициирует конформационное изменение, в результате которого α2-макроглобулин разрушается вокруг плазмина. В полученном комплексе α2-макроглобулин-плазмин активный сайт плазмина стерически экранирован, что существенно снижает доступ плазмина к белковым субстратам. Два дополнительных события происходят в результате расщепления области приманки, а именно (i) h-цистеинил-g-глутамил тиоловый эфир α2-макроглобулина становится высокореактивным и (ii) крупное конформационное изменение обнажает консервативный домен связывания рецептора COOH-терминала . Обнажение этого домена связывания рецептора позволяет комплексу протеазы α2-макроглобулина связываться с рецепторами клиренса и удаляться из циркуляции.

Патология

Дефицит плазмина может привести к тромбозу , так как сгустки не расщепляются должным образом. Дефицит плазминогена у мышей приводит к дефектному восстановлению печени, [11] дефектному заживлению ран, репродуктивным аномалиям. [12] [13]

У людей редкое заболевание, называемое дефицитом плазминогена I типа ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 217090), вызывается мутациями гена PLG и часто проявляется деревянистым конъюнктивитом . [14]

Редкая миссенс-мутация в домене kringle 3 плазминогена, приводящая к новому типу дисплазминогенемии, представляет собой молекулярную основу подтипа наследственного ангионевротического отека с нормальным ингибитором C1; [15] мутация создает новый сайт связывания лизина в kringle 3 и изменяет гликозилирование плазминогена. [15] Было показано, что мутантный белок плазминогена является высокоэффективной кининогеназой, которая напрямую высвобождает брадикинин из высоко- и низкомолекулярного кининогена. [16]

Взаимодействия

Было показано, что плазмин взаимодействует с тромбоспондином 1 , [17] [18] альфа-2-антиплазмином [19] [20] и IGFBP3 . [21] Более того, плазмин индуцирует образование брадикинина у мышей и людей посредством расщепления кининогена с высокой молекулярной массой . [22]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000122194 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000059481 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Энтреза: плазминоген".
  6. ^ Ацев С, Томов Н (декабрь 2020 г.). «Использование антифибринолитиков для борьбы с нейровоспалением». Neural Regeneration Research . 15 (12): 2203–2206. doi : 10.4103/1673-5374.284979 . PMC 7749481. PMID  32594031 . 
  7. ^ Miyata T, Iwanaga S, Sakata Y, Aoki N (октябрь 1982 г.). «Плазминоген Тотиги: неактивный плазмин, образующийся в результате замены аланина-600 треонином в активном центре». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (20): 6132–6136. Bibcode : 1982PNAS...79.6132M. doi : 10.1073/pnas.79.20.6132 . PMC 347073. PMID  6216475 . 
  8. ^ Форсгрен М., Роден Б., Исраэлссон М., Ларссон К., Хеден Л.О. (март 1987 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика полноразмерного клона кДНК плазминогена человека». Письма ФЭБС . 213 (2): 254–260. дои : 10.1016/0014-5793(87)81501-6 . PMID  3030813. S2CID  9075872.
  9. ^ abc Law RH, Caradoc-Davies T, Cowieson N, Horvath AJ, Quek AJ, Encarnacao JA и др. (март 2012 г.). "Рентгеновская кристаллическая структура полноразмерного человеческого плазминогена". Cell Reports . 1 (3): 185–190. doi : 10.1016/j.celrep.2012.02.012 . PMID  22832192.
  10. ^ Wu G, Quek AJ, Caradoc-Davies TT, Ekkel SM, Mazzitelli B, Whisstock JC, Law RH (апрель 2019 г.). «Структурные исследования ингибирования плазмина». Biochemical Society Transactions . 47 (2): 541–557. doi :10.1042/bst20180211. PMID  30837322. S2CID  73463150.
  11. ^ Bezerra JA, Bugge TH, Melin-Aldana H, Sabla G, KW, Witte DP, Degen JL (декабрь 1999 г.). «Дефицит плазминогена приводит к нарушению ремоделирования после токсического повреждения печени». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (26): 15143–15148. Bibcode : 1999PNAS...9615143B. doi : 10.1073 /pnas.96.26.15143 . PMC 24787. PMID  10611352. 
  12. ^ Romer J, Bugge TH, Pyke C, Lund LR, Flick MJ, Degen JL, Dano K (март 1996). «Нарушение заживления ран у мышей с нарушенным геном плазминогена». Nature Medicine . 2 (3): 287–292. doi :10.1038/nm0396-287. PMID  8612226. S2CID  29981847.
  13. ^ Ploplis VA, Carmeliet P, Vazirzadeh S, Van Vlaenderen I, Moons L, Plow EF, Collen D (ноябрь 1995 г.). «Влияние нарушения гена плазминогена на тромбоз, рост и здоровье мышей». Circulation . 92 (9): 2585–2593. doi :10.1161/01.cir.92.9.2585. PMID  7586361.
  14. ^ Schuster V, Hügle B, Tefs K (декабрь 2007 г.). «Дефицит плазминогена». Журнал тромбоза и гемостаза . 5 (12): 2315–2322. doi : 10.1111/j.1538-7836.2007.02776.x . PMID  17900274.
  15. ^ ab Dewald G (март 2018 г.). «Миссенс-мутация в гене плазминогена в домене плазминогена kringle 3 при наследственном ангионевротическом отеке с нормальным ингибитором C1». Biochemical and Biophysical Research Communications . 498 (1): 193–198. doi :10.1016/j.bbrc.2017.12.060. PMID  29548426.
  16. ^ Dickeson SK, Kumar S, Sun MF, Mohammed BM, Phillips DR, Whisstock JC и др. (Май 2022 г.). «Механизм наследственного ангионевротического отека, вызванного заменой лизина 311 на глутаминовую кислоту в плазминогене». Blood . 139 (18): 2816–2829. doi : 10.1182/blood.2021012945 . PMC 9074402 . PMID  35100351. 
  17. ^ Silverstein RL, Leung LL, Harpel PC, Nachman RL (ноябрь 1984 г.). «Образование комплекса тромбоспондина тромбоцитов с плазминогеном. Модуляция активации тканевым активатором». Журнал клинических исследований . 74 (5): 1625–1633. doi :10.1172/JCI111578. PMC 425339. PMID  6438154 . 
  18. ^ DePoli P, Bacon-Baguley T, Kendra-Franczak S, Cederholm MT, Walz DA (март 1989). «Взаимодействие тромбоспондина с плазминогеном. Доказательства связывания с определенной областью крингл-структуры плазминогена». Blood . 73 (4): 976–982. doi : 10.1182/blood.V73.4.976.976 . PMID  2522013.
  19. ^ Wiman B, Collen D (сентябрь 1979). «О механизме реакции между человеческим альфа-2-антиплазмином и плазмином». Журнал биологической химии . 254 (18): 9291–9297. doi : 10.1016/S0021-9258(19)86843-6 . PMID  158022.
  20. ^ Shieh BH, Travis J (май 1987). «Реактивный сайт человеческого альфа-2-антиплазмина». Журнал биологической химии . 262 (13): 6055–6059. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45536-6 . PMID  2437112.
  21. ^ Campbell PG, Durham SK, Suwanichkul A, Hayes JD, Powell DR (август 1998 г.). «Плазминоген связывает гепарин-связывающий домен инсулиноподобного фактора роста-связывающего белка-3». The American Journal of Physiology . 275 (2): E321–E331. doi :10.1152/ajpendo.1998.275.2.E321. PMID  9688635.
  22. ^ Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A и др. (ноябрь 2016 г.). «Гиперфибринолиз увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера с помощью плазмин- и брадикинин-зависимого механизма». Blood . 128 (20): 2423–2434. doi : 10.1182/blood-2016-03-705384 . PMID  27531677.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .