Площадь под кривой (фармакокинетика)

Интеграл концентрации препарата в плазме крови с течением времени

В области фармакокинетики площадь под кривой ( AUC ) представляет собой определенный интеграл концентрации препарата в плазме крови как функции времени (это можно сделать с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии ^{[1] ). На практике} концентрация препарата измеряется в определенные дискретные моменты времени, и для оценки AUC используется правило трапеции . В фармакологии площадь под графиком концентрации препарата в плазме в зависимости от времени после дозировки (называемая «площадью под кривой» или AUC) дает представление о степени воздействия препарата и скорости его выведения из организма. ^[2]

Интерпретация и полезность значений AUC

AUC (от нуля до бесконечности) представляет собой общее воздействие препарата с течением времени . AUC является полезным показателем при попытке определить, приводят ли две формулы одинаковой дозы (например, капсула и таблетка ) к одинаковому количеству воздействия на ткани или плазму. Другое применение — терапевтический мониторинг лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом . Например, гентамицин — это антибиотик , который может быть нефротоксичным ( повреждать почки ) и ототоксичным (повреждать слух); измерение гентамицина через концентрации в плазме пациента и расчет AUC используются для определения дозировки этого препарата. ^[3]

AUC становится полезным для определения средней концентрации за определенный промежуток времени, AUC/t. Кроме того, AUC упоминается, когда речь идет об элиминации . Количество, выведенное организмом (масса) = клиренс (объем/время) * AUC (масса*время/объем). ^{[ необходима цитата ] [4]}

AUC и биодоступность

В фармакокинетике биодоступность обычно относится к той части препарата, которая абсорбируется системно и, таким образом, доступна для получения биологического эффекта . Это часто измеряется путем количественного определения «AUC». Для определения соответствующих AUC графики зависимости концентрации в сыворотке от времени обычно собираются с использованием препаратов, меченых C-14, и AMS ( ускоренная масс-спектрометрия ). ^[5]

Биодоступность можно измерить с помощью терминов «абсолютная биодоступность» или «относительная биодоступность».

Абсолютная биодоступность

Абсолютная биодоступность относится к биодоступности препарата при введении через внесосудистую лекарственную форму (т. е. пероральная таблетка, суппозиторий , подкожно и т. д.) по сравнению с биодоступностью того же препарата, вводимого внутривенно (IV). Это делается путем сравнения AUC не внутривенной лекарственной формы с AUC для препарата, вводимого внутривенно. Эта фракция нормализуется путем умножения на соответствующую дозу каждой лекарственной формы. ^[6]

${\displaystyle F_{\text{abs}}=\left({\frac {{\text{AUC}}_{\text{non-IV}}}{{\text{AUC}}_{\text{ IV}}}}\ \right)\times \left({\frac {{\text{Dose}}_{\text{ IV}}}{{\text{Dose}}_{\text{non-IV}}}}\ \right)}$

Относительная биодоступность

Относительная биодоступность сравнивает биодоступность между двумя различными формами дозировки. Опять же, относительные AUC используются для проведения этого сравнения, а относительные дозы используются для нормализации расчета.

${\displaystyle F_{\text{rel}}=\left({\frac {{\text{AUC}}_{\text{dosageA}}}{{\text{AUC}}_{\text{dosageB}}}}\ \right)\times \left({\frac {{\text{Dose}}_{\text{B}}}{{\text{Dose}}_{\text{A}}}}\ \right)}$

Другие приложения

Для расчета гликемического индекса используется AUC изменения концентрации глюкозы после приема пищи . ^[7]

Вариации

Методология

Использование правила трапеции при расчете AUC было известно в литературе не позднее 1975 года в работе JG Wagner's Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics . В статье 1977 года сравнивается «классический» метод трапеции с рядом методов, которые учитывают типичную форму графика концентрации, обусловленную кинетикой первого порядка . ^[8]

Несмотря на вышеизложенные знания, в статье 1994 года в Diabetes Care Мэри М. Тай утверждается, что она независимо открыла правило трапеции. ^[9] В ответе Тай на более поздние письма редакторам она объяснила, что правило было новым для ее коллег, которые полагались на подсчет сетки. ^[10] Статья Тай обсуждалась как случай неудачи в рецензировании . ^[11]

Несмотря на ряд математически превосходящих числовых схем интегрирования (например, описанных в работе Вагнера и Айреса 1977 г.), правило трапеции остается общепринятым для расчета AUC. Позднее внимание к повышению точности расчета AUC сместилось с улучшения метода на улучшение схемы выборки. Примером может служить алгоритм 2019 года , известный как OTTER: он выполняет подгонку к кривой суммы экспонент для входных данных, но использует ее только для предложения лучших времен выборки путем нахождения более наклонных периодов. ^[12]

Расширения

Площадь под кривой эффекта (AUEC) представляет собой интеграл эффекта препарата с течением времени, оцененный как ранее установленная функция концентрации. Его было предложено использовать вместо AUC при переводе дозы от животного к человеку, поскольку компьютерное моделирование показывает, что он может лучше справляться с изменениями периода полувыведения и схемы дозирования, чем AUC. Это пример модели PK/PD , которая объединяет фармакокинетику и фармакодинамику . ^[13]

Смотрите также

• C _max (фармакология)
• C _{среднее} (фармакология)
• «Площадь под кривой» рабочей характеристики приемника

Ссылки

1. Maurer, Hans H. (2005). «Мультианалитные процедуры для скрининга и количественного определения лекарственных средств в крови, плазме или сыворотке с помощью жидкостной хроматографии — одноэтапной или тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС или ЖХ-МС/МС), имеющие отношение к клинической и судебной токсикологии». Клиническая биохимия . 38 (4). Elsevier BV: 310–318. doi :10.1016/j.clinbiochem.2005.01.014. ISSN  0009-9120. PMID  15766732.
2. Шефф, Дж. Д.; Алмон, Р. Р.; Дюбуа, Д. К.; Юско, В. Дж.; Андрулакис, И. П. (2011). «Оценка фармакологической области под кривой при изменчивых базовых уровнях». Pharmaceutical Research . 28 (5): 1081–1089. doi :10.1007/s11095-010-0363-8. PMC 3152796. PMID  21234658 . 
3. Hodiamont, Caspar J.; van den Broek, Annemieke K.; de Vroom, Suzanne L.; Prins, Jan M.; Mathot, Ron AA; van Hest, Reinier M. (2022). «Клиническая фармакокинетика гентамицина у различных групп пациентов и последствия оптимального дозирования при грамотрицательных инфекциях: обновленный обзор». Clinical Pharmacokinetics . 61 (8): 1075–1094. doi :10.1007/s40262-022-01143-0. ISSN  0312-5963. PMC 9349143 . PMID  35754071. 
4. "Полезные фармакокинетические уравнения" (PDF) . Университет Флориды .
5. Лаппин, Грэм; Роуленд, Малкольм; Гарнер, Р. Колин (2006). «Использование изотопов при определении абсолютной биодоступности лекарств у людей». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии . 2 (3): 419–427. doi :10.1517/17425255.2.3.419. PMID  16863443. S2CID  2383402.
6. Шринивасан, В. Шрини (2001). [1] «Биодоступность питательных веществ: практический подход к in vitro демонстрации доступности питательных веществ в комбинированных продуктах поливитаминов и минералов». Журнал питания 131 (4 Suppl): 1349S–1350S.
7. Brouns F, Bjorck I, Frayn KN и др. (июнь 2005 г.). «Методология гликемического индекса». Nutr Res Rev. 18 ( 1): 145–71. doi : 10.1079/NRR2005100 . PMID  19079901.
8. Вагнер, Дж. Г.; Айрес, Дж. В. (октябрь 1977 г.). «Оценка биодоступности: методы оценки общей площади (AUC _0–∞ ) и общего количества выделяемого вещества (A _e ^∞ ) и важность схемы отбора проб крови и мочи в применении к дигоксину». Журнал фармакокинетики и биофармацевтики . 5 (5): 533–57. doi :10.1007/BF01061733. hdl : 2027.42/45073 . PMID  925886. S2CID  24170738.
9. Тай, ММ (февраль 1994 г.). «Математическая модель для определения общей площади под толерантностью к глюкозе и другими метаболическими кривыми». Diabetes Care . 17 (2): 152–4. doi :10.2337/diacare.17.2.152. PMID  8137688. S2CID  42761923.
10. Monaco, JH; Anderson, RL (октябрь 1994 г.). «Формула Тая — это правило трапеции». Diabetes Care . 17 (10): 1224–5, ответ автора 1225-7. doi :10.2337/diacare.17.10.1224. PMID  7677819. S2CID  27930861.
11. Кнапп, Алекс (2011). «По всей видимости, исчисление было изобретено в 1994 году». Forbes .
12. Хьюз, Дж. Х.; Аптон, Р. Н.; Рейтер, С. Э.; Фелпс, МА; Фостер, Д. Х. Р. (ноябрь 2019 г.). «Оптимизация временных выборок для определения площади под кривой фармакокинетических данных с использованием некомпартментного анализа». Журнал фармации и фармакологии . 71 (11): 1635–1644. doi : 10.1111/jphp.13154. PMID  31412422.
13. Чен, К; Лавецци, С.М.; Иаварон, Л. (август 2022 г.). «Площадь под кривой эффекта как детерминанта эффективности противоинфекционных средств». CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology . 11 (8): 1029–1044. doi :10.1002/psp4.12811. PMC 9381909. PMID 35638366  .