stringtranslate.com

Повреждение ДНК свободными радикалами

Повреждение ДНК свободными радикалами может произойти в результате воздействия ионизирующего излучения или радиомиметических [1] соединений. Повреждение ДНК в результате атаки свободных радикалов называется косвенным повреждением ДНК , поскольку образующиеся радикалы могут распространяться по всему телу и поражать другие органы. Злокачественная меланома может быть вызвана косвенным повреждением ДНК, поскольку она находится в частях тела, не подвергающихся воздействию солнечного света. ДНК уязвима для атаки радикалов из-за очень лабильных водородов , которые могут быть отщеплены, и преобладания двойных связей в основаниях ДНК , к которым свободные радикалы могут легко присоединяться . [2]

Повреждение вследствие воздействия радиации

Радиолиз внутриклеточной воды ионизирующим излучением создает перекиси , которые являются относительно стабильными предшественниками гидроксильных радикалов . 60%–70% повреждений клеточной ДНК вызваны гидроксильными радикалами, [3] однако гидроксильные радикалы настолько реактивны, что они могут диффундировать только на один или два молекулярных диаметра, прежде чем вступить в реакцию с клеточными компонентами. Таким образом, гидроксильные радикалы должны образовываться непосредственно рядом с нуклеиновыми кислотами , чтобы вступить в реакцию. Радиолиз воды создает перекиси, которые могут действовать как диффундирующие, скрытые формы гидроксильных радикалов. Некоторые ионы металлов вблизи ДНК генерируют гидроксильные радикалы из перекиси. [4]

H2O + hν → H2O + + e −​
Н2О + е− → Н2О−​​​
Н2О + → Н + + ОН ·
Н2О − → ОН − + Н ·
2 ОН · →Н 2 О 2

Считается, что повреждение ДНК свободными радикалами вызывает мутации, которые могут привести к некоторым видам рака.

Реакция Фентона

Реакция Фентона приводит к образованию гидроксильных радикалов из перекиси водорода и катализатора железа (II). Железо (III) регенерируется посредством реакции Габера-Вейсса . Переходные металлы со свободным координационным центром способны восстанавливать пероксиды до гидроксильных радикалов. [1] Считается, что железо является металлом, ответственным за создание гидроксильных радикалов, поскольку оно существует в самой высокой концентрации среди всех переходных металлов в большинстве живых организмов. [5] Реакция Фентона возможна, поскольку переходные металлы могут существовать в более чем одной степени окисления, а их валентные электроны могут быть неспаренными, что позволяет им участвовать в одноэлектронных окислительно-восстановительных реакциях.

Fe2 + ​​+ H2O2 → Fe3 + + ОН · + ОН −

Создание гидроксильных радикалов катализом железа (II) важно, поскольку железо (II) может быть обнаружено в координации с ДНК и, следовательно, в непосредственной близости от нее. Эта реакция позволяет перекиси водорода, созданной радиолизом воды, диффундировать к ядру и реагировать с железом (II) с образованием гидроксильных радикалов, которые, в свою очередь, реагируют с ДНК. Расположение и связывание железа (II) с ДНК могут играть важную роль в определении субстрата и природы радикальной атаки на ДНК. Реакция Фентона генерирует два типа окислителей, тип I и тип II. Окислители типа I умеренно чувствительны к перекисям и этанолу. [5] Окислители типа I и типа II преимущественно расщепляют определенные последовательности. [5]

Радикальная гидроксильная атака

Радикальные гидроксильные атаки могут образовывать безосновные сайты

Гидроксильные радикалы могут атаковать дезоксирибозный остов ДНК и основания, потенциально вызывая множество повреждений , которые могут быть цитотоксическими или мутагенными . Клетки разработали сложные и эффективные механизмы восстановления для исправления повреждений. В случае атаки свободных радикалов на ДНК, репарация с удалением оснований является используемым механизмом восстановления. Реакции гидроксильных радикалов с дезоксирибозным сахарным остовом инициируются отщеплением водорода от углерода дезоксирибозы, и преобладающим последствием является возможный разрыв цепи и высвобождение основания. Гидроксильный радикал реагирует с различными атомами водорода дезоксирибозы в порядке 5′ H > 4′ H > 3′ H ≈ 2′ H ≈ 1′ H. Этот порядок реакционной способности параллелен воздействию растворителя на водороды дезоксирибозы. [6]

Гидроксильные радикалы реагируют с основаниями ДНК посредством присоединения к богатым электронами пи-связям. Эти пи-связи в основаниях расположены между C5-C6 пиримидинов и N7-C8 пуринов . [7] При присоединении гидроксильного радикала может быть образовано много стабильных продуктов. В целом, радикальные гидроксильные атаки на фрагменты оснований не вызывают изменения сахаров или разрывов цепей, за исключением случаев, когда модификации лабилизируют N-гликозильную связь, что позволяет образовывать участки без оснований, которые подвергаются бета-элиминированию.

Базовые сайты

Путь образования дезоксирибонолактона

Отрыв водорода от углерода 1'-дезоксирибозы гидроксильным радикалом создает 1'-дезоксирибозилрадикал. Затем радикал может реагировать с молекулярным кислородом, создавая пероксильный радикал, который может быть восстановлен и дегидратирован с получением 2'-дезоксирибонолактона и свободного основания. Дезоксирибонолактон является мутагенным и устойчивым к ферментам репарации. Таким образом, создается абазический сайт. [8]

Радикальное повреждение через радиомиметические соединения

Радикальное повреждение ДНК может также произойти в результате взаимодействия ДНК с определенными природными продуктами, известными как радиомиметические соединения, молекулярные соединения, которые влияют на ДНК аналогично воздействию радиации. [9] Радиомиметические соединения вызывают двухцепочечные разрывы в ДНК посредством высокоспецифичных, согласованных свободнорадикальных атак на дезоксирибозные фрагменты в обеих цепях ДНК. [10]

Общий механизм

Многие радиомиметические соединения являются ендиинами , которые подвергаются реакции циклизации Бергмана с образованием бирадикала 1,4-дидегидробензола . Бирадикал 1,4-дидегидробензола очень реактивен и будет отрывать водороды от любого возможного донора водорода.

генерация п-бензина из энедиина

В присутствии ДНК бирадикал 1,4-дидегидробензола отрывает водороды от сахарного остова дезоксирибозы, преимущественно в положениях C-1', C-4' и C-5'. Отрыв водорода приводит к образованию радикала на прореагировавшем углероде. Углеродный радикал реагирует с молекулярным кислородом, что приводит к разрыву цепи ДНК посредством различных механизмов. [11] 1,4-дидегидробензол способен позиционировать себя таким образом, что он может отрывать проксимальные водороды от обеих цепей ДНК. [12] Это приводит к двухцепочечному разрыву ДНК, который может привести к клеточному апоптозу, если его не исправить.

Энедиины обычно подвергаются циклизации Бергмана при температурах, превышающих 200 °C. Однако включение ендиина в 10-членный циклический углеводород делает реакцию более термодинамически выгодной за счет высвобождения кольцевого напряжения реагентов. Это позволяет циклизации Бергмана происходить при 37 °C, биологической температуре человека. Было обнаружено, что молекулы, которые включают ендиины в эти более крупные кольцевые структуры, чрезвычайно цитотоксичны . [13]

Натуральные продукты

Энедиины присутствуют во многих сложных природных продуктах. Они были первоначально обнаружены в начале 1980-х годов во время поиска новых противораковых продуктов, производимых микроорганизмами. [12] Калихеамицин был одним из первых таких продуктов, идентифицированных и первоначально был обнаружен в образце почвы, взятом из Керрвилля, Техас. Эти соединения синтезируются бактериями в качестве защитных механизмов из-за их способности расщеплять ДНК посредством образования 1,4-дидегидробензола из ендиинового компонента молекулы.

Калихеамицин и другие родственные соединения имеют несколько общих характеристик. Расширенные структуры, присоединенные к энедиину, позволяют соединению специфически связывать ДНК, [14] в большинстве случаев с малой бороздкой двойной спирали. Кроме того, часть молекулы известна как «триггер», который при определенных физиологических условиях активирует энедиин, известный как «боеголовка», и образуется 1,4-дидегидробензол.

С тех пор были идентифицированы три класса энедиинов: калихеамицин, динемицин и продукты на основе хромопротеина .

Типы калихеамицина определяются метилтрисульфидной группой, которая участвует в активации молекулы по следующему механизму. [12]

Механизм действия калихеамицина

Калихеамицин и близкородственный ему эсперамицин использовались в качестве противораковых препаратов из-за их высокой токсичности и специфичности. [12]

Динемицин и его родственники характеризуются наличием антрахинонового и энедиинового ядра. Антрахиноновый компонент обеспечивает специфическое связывание ДНК на 3' стороне пуриновых оснований посредством интеркаляции , сайта, который отличается от калихеамицина. Его способность расщеплять ДНК значительно увеличивается в присутствии НАДФН и тиоловых соединений. [15] Это соединение также обрело известность как противоопухолевое средство. [15]

Хромопротеиновые ендиины характеризуются нестабильным хромофором ендиином, связанным с апопротеином .

Расщепление ДНК, вызванное хромопротеином C-1027

Хромофор не реагирует, когда связан с апопротеином. После высвобождения он реагирует с образованием 1,4-дидегидробензола и затем расщепляет ДНК.

Противоопухолевая способность

Большинство энедиинов, включая перечисленные выше, использовались в качестве мощных противоопухолевых антибиотиков из-за их способности эффективно расщеплять ДНК. Калихеамицин и эсперамицин являются двумя наиболее часто используемыми типами из-за их высокой специфичности при связывании с ДНК, что сводит к минимуму нежелательные побочные реакции. [14] Было показано, что они особенно полезны для лечения острого миелоидного лейкоза . [16]

Кроме того, калихеамицин способен расщеплять ДНК при низких концентрациях, что доказывает его эффективность в 1000 раз выше, чем у адриамицина в борьбе с некоторыми типами опухолей. [17]

Механизм свободных радикалов для лечения некоторых видов рака выходит за рамки энедиинов. Тирапазамин генерирует свободный радикал в бескислородных условиях вместо триггерного механизма энедиина. Затем свободный радикал продолжает расщеплять ДНК аналогично 1,4-дидегидробензолу для лечения раковых клеток. В настоящее время он находится на III фазе испытаний.

Эволюция мейоза

Мейоз является центральной особенностью полового размножения у эукариот . Необходимость восстановления окислительных повреждений ДНК, вызванных окислительными свободными радикалами, была выдвинута в качестве основной движущей силы в эволюции мейоза [18] [19]

Ссылки

  1. ^ ab Barbusinski K (2009). «Реакция Фентона – споры о химии». Экологическая химия и инженерия . 16 (3).
  2. ^ Гринберг ММ (2016). «Реакционная способность радикалов нуклеиновых кислот». Достижения в области физической органической химии . 50. Elsevier: 119–202. doi :10.1016/bs.apoc.2016.02.001. ISBN 978-0-12-804716-3. PMC  5435387 . PMID  28529390.
  3. ^ Ward JF (1988). Повреждение ДНК, вызванное ионизирующим излучением в клетках млекопитающих: идентичность, механизмы формирования и репарабельность . Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. Vol. 35. pp. 95–125. doi :10.1016/s0079-6603(08)60611-x. ISBN 9780125400350. PMID  3065826.
  4. ^ Henle ES, Linn S (август 1997). «Формирование, предотвращение и восстановление повреждений ДНК перекисью железа/водорода». Журнал биологической химии . 272 ​​(31): 19095–8. doi : 10.1074/jbc.272.31.19095 . PMID  9235895. S2CID  11016259.
  5. ^ abc Pogozelski WK, Tullius TD (май 1998). «Окислительное расщепление цепи нуклеиновых кислот: пути, инициированные отщеплением водорода от сахарной части». Chemical Reviews . 98 (3): 1089–1108. doi :10.1021/cr960437i. PMID  11848926.
  6. ^ Balasubramanian B, Pogozelski WK, Tullius TD (август 1998 г.). «Разрыв цепи ДНК гидроксильным радикалом регулируется доступными площадями поверхности атомов водорода остова ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (17): 9738–43. Bibcode : 1998PNAS...95.9738B. doi : 10.1073/pnas.95.17.9738 . PMC 21406. PMID  9707545 . 
  7. ^ Steenken S (1989). «Пуриновые основания, нуклеиды и нуклеотиды: окислительно-восстановительная химия водных растворов и реакции превращения их радикальных катионов и e- и OH-аддуктов». Chem . Rev. 89 (3): 503–529. doi :10.1021/cr00093a003.
  8. ^ Lhomme J, Constant JF, Demeunynck M (1999). «Абазовая структура ДНК, реактивность и распознавание». Биополимеры . 52 (2): 65–83. doi :10.1002/1097-0282(1999)52:2<65::aid-bip1>3.3.co;2-l. PMID  10898853.
  9. ^ "радиомиметический химикат". Oxford Reference . Получено 21 октября 2024 г.
  10. ^ Габор, Дели (2022-06-17). «Механизм действия и использование радиомиметических соединений». Hadmérnök . 17 (1): 101–115. doi :10.32567/hm.2022.1.7. ISSN  1788-1919.
  11. ^ Povirk LF (1996). «Повреждение ДНК и мутагенез радиомиметическими ДНК-расщепляющими агентами: блеомицин, неокарциностатин и другие энедиины». Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis . 355 (1–2): 71–89. doi :10.1016/0027-5107(96)00023-1. PMID  8781578.
  12. ^ abcd Kraka E, Cremer D (2000). «Компьютерное проектирование противораковых препаратов. Новая энедииновая боеголовка». J. Am. Chem. Soc . 122 (34): 8245–8264. doi :10.1021/ja001017k.
  13. ^ Zhen YS, Ming XY, Yu B, Otani T, Saito H, Yamada Y (август 1989). «Новый макромолекулярный противоопухолевый антибиотик, C-1027. III. Противоопухолевая активность». Журнал антибиотиков . 42 (8): 1294–8. doi : 10.7164/antibiotics.42.1294 . PMID  2759910.
  14. ^ ab Ellestad GA (сентябрь 2011 г.). «Структурные и конформационные особенности, имеющие отношение к противоопухолевой активности калихеамицина γ 1I». Хиральность . 23 (8): 660–71. doi :10.1002/chir.20990. PMID  21800378.
  15. ^ ab Sugiura Y, Shiraki T, Konishi M, Oki T (май 1990 г.). «Интеркаляция и расщепление ДНК противоопухолевого антибиотика динемицина, содержащего антрациклиновые и энедииновые ядра». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (10): 3831–5. Bibcode : 1990PNAS...87.3831S. doi : 10.1073 /pnas.87.10.3831 . PMC 53997. PMID  2339123. 
  16. ^ Sievers EL, Appelbaum FR, Spielberger RT, Forman SJ, Flowers D, Smith FO, Shannon-Dorcy K, Berger MS, Bernstein ID (июнь 1999 г.). «Селективная абляция острого миелоидного лейкоза с использованием химиотерапии, нацеленной на антитела: исследование фазы I иммуноконъюгата анти-CD33 калихеамицина». Blood . 93 (11): 3678–84. doi :10.1182/blood.V93.11.3678. PMID  10339474.
  17. ^ Zein N, Sinha AM, McGahren WJ, Ellestad GA (май 1988). «Калихеамицин гамма 1I: противоопухолевый антибиотик, который специфически расщепляет двухцепочечный участок ДНК». Science . 240 (4856): 1198–201. Bibcode :1988Sci...240.1198Z. doi :10.1126/science.3240341. PMID  3240341.
  18. ^ Hörandl E, Hadacek F (декабрь 2013 г.). «Гипотеза инициации окислительного повреждения для мейоза». Plant Reprod . 26 (4): 351–67. doi :10.1007/s00497-013-0234-7. PMC 3825497. PMID  23995700 . 
  19. ^ Hörandl E, Speijer D (февраль 2018 г.). «Как кислород привел к эукариотическому сексу». Proc Biol Sci . 285 (1872). doi :10.1098/rspb.2017.2706. PMC 5829205. PMID  29436502 .