stringtranslate.com

Пороговая доза

Пороговая доза — это минимальная доза препарата, которая вызывает минимальный обнаруживаемый биологический эффект у животного. [1] При крайне низких дозах биологические реакции отсутствуют для некоторых препаратов. Увеличение дозы выше пороговой дозы вызывает увеличение процента биологических реакций. [2] Было установлено несколько контрольных показателей для описания эффектов определенной дозы препарата у определенного вида, таких как NOEL (уровень отсутствия наблюдаемого эффекта), NOAEL (уровень отсутствия наблюдаемого неблагоприятного эффекта) и LOAEL (уровень наименьшего наблюдаемого неблагоприятного эффекта). [3] Они устанавливаются путем обзора имеющихся исследований и исследований на животных . [1] Применение пороговой дозы при оценке риска защищает участников клинических испытаний на людях и оценивает риски хронического воздействия определенных веществ. [4] Однако характер исследований на животных также ограничивает применимость экспериментальных результатов в популяции людей и их значимость в оценке потенциального риска определенных веществ. [5] В токсикологии существуют и другие факторы безопасности, включая LD50 , LC50 и EC50 .

Уровни доз

Пороговая доза — это доза препарата, едва достаточная для того, чтобы вызвать биологический эффект у животного. В оценке зависимости «доза-реакция» термин «пороговая доза» уточняется в несколько терминологий, таких как NOEL, NOAEL и LOAEL . Они определяют пределы доз, приводящих к биологическим реакциям или токсическим эффектам. [3] Обычными реакциями являются изменения в структурах, росте, развитии и средней продолжительности жизни обработанной группы организмов. [6] Изменения обнаруживаются путем сравнения наблюдений между обработанными и контрольными группами . Обе группы принадлежат к одному и тому же виду и имеют одинаковую среду воздействия в ходе испытания. Единственное различие заключается в том, что обработанная группа получает экспериментальное вещество, а контрольная — нет. [7]  

Для препаратов, вводимых перорально и через кожу , единицами пороговой дозы являются мг/кг веса тела/день (доза препарата в мг на вес тела в кг в день) или ppm (частей на миллион), в то время как пороговая доза препаратов, вводимых ингаляционным путем, имеет единицу мг/л 6 ч/день (количество препарата в мг в 1 л воздуха в течение 6 часов в день). [8]

НОЭЛЬ

NOEL — это уровень ненаблюдаемого эффекта. Это максимальная доза вещества, которая не оказывает наблюдаемого эффекта на группу, подвергавшуюся лечению, в клинических испытаниях на людях или экспериментальных испытаниях на животных. [3] В некоторой литературе NOEL — это единственный уровень дозы, обозначаемый термином «пороговая доза». [9]

НОАЭЛЬ

NOAEL — уровень ненаблюдаемого неблагоприятного эффекта. Это максимальная доза вещества, которая не оказывает наблюдаемого неблагоприятного эффекта на группу, подвергавшуюся лечению, в клинических испытаниях на людях или экспериментальных испытаниях на животных. [3]

ЛОАЭЛ

LOAEL — это самый низкий наблюдаемый уровень неблагоприятного эффекта. Это минимальная доза вещества, которая вызывает наблюдаемый неблагоприятный эффект у группы, подвергавшейся лечению, в клинических испытаниях на людях или экспериментальных испытаниях на животных. [3] Существует биологически или статистически значимое увеличение распространенности неблагоприятного эффекта у группы, подвергавшейся лечению, выше этого уровня. [10]

Установление уровней доз

Факторы, влияющие на пороговую дозу

Зависимость доза -реакция зависит от различных факторов. Они включают физико-химические свойства препарата, путь введения или воздействия, продолжительность воздействия, размер популяции и характеристики изучаемого организма, такие как его вид, пол, возраст и т. д. [3] Тип биологических реакций также является существенным фактором для вариаций зависимости доза-реакция. Каждая реакция соответствует одной уникальной зависимости. [16] Поскольку нецелесообразно устанавливать зависимости доза-реакция для всех возможных реакций, исследования обычно сужают область до нескольких реакций. Будут рассмотрены все доступные исследования, изучающие корреляцию между целевым препаратом и его биологическими реакциями. Критерием выбора критических реакций для оценки является то, что доза, необходимая для получения этой конкретной реакции, является самой низкой. [1] Предшественник биологического эффекта также может быть реакцией для оценки. [1] Например, факторы риска заболевания могут в конечном итоге спровоцировать заболевание. При изучении взаимосвязи между лекарственным препаратом и развитием конкретного сердечно-сосудистого заболевания факторы риска заболевания также можно рассматривать как реакции на измерение.

Процесс оценки пороговой дозы

Для оценки конкретных уровней доз, NOAEL и LOAEL , принят двухэтапный процесс . Первым шагом является проведение обзоров имеющихся исследований или исследований на животных для получения данных об эффекте различных доз целевого препарата. [1] Они позволяют установить зависимости доза-реакция в диапазоне доз, указанных в собранных данных. Часто собранные данные недостаточны для создания диапазона, достаточно широкого для наблюдения за дозой, при которой биологические реакции не индуцируются у людей. [17] Доза, которая достаточно низкая, чтобы предотвратить возникновение реакции у людей, не может быть оценена и, следовательно, прокладывает путь ко второму шагу, экстраполяции зависимости доза-реакция . [17]  Оцениваются результаты, выходящие за пределы диапазона, охватываемого имеющимися данными. Он пытается сделать выводы о регионе, в который попали критические уровни доз, такие как NOAEL и LOAEL . [18] Таким образом, можно оценить дозы, которые начинают вызывать неблагоприятные эффекты у людей.

На первом этапе двумя распространенными подходами к оценке пороговых доз являются качественный анализ имеющихся исследований и исследования на животных.

Качественная экспертиза имеющихся исследований

Эффекты целевого препарата в различных дозах получены из доступных исследований. Будет определена зависимость доза-реакция , и часто требуется экстраполяция, чтобы сделать выводы об уровнях доз ниже диапазона собранных данных. [4] [18]

Исследования на животных

Исследования на животных проводятся, когда данные, собранные в ходе качественного изучения имеющихся исследований, скудны. Это делается для расширения диапазона доз. [19] Кроме того, исследования на животных позволяют манипулировать планом исследования, например, возрастом и полом животных, подвергаемых лечению. Поэтому исследования на животных менее подвержены влиянию факторов, искажающих результаты , чем наблюдательные исследования , и, следовательно, способствуют более строгой оценке зависимости «доза-реакция». [1] Поскольку оцениваемые животные демонстрируют различия в характеристиках с людьми, например, в размере тела, следует провести экстраполяцию для оценки зависимости «доза-реакция» у людей. [20]

Распространенным исследованием животных является тестирование токсичности повторной дозы. Участвующие виды делятся на 4 группы, получающие плацебо , низкую, среднюю и высокую дозу препаратов соответственно. [21] В пределах одной группы одна и та же доза дается ежедневно в течение определенного периода, например, 28 дней или 90 дней. [22] После указанного периода вскрытие или сбор образцов тканей позволяет идентифицировать уровни доз, вызывающие определенные эффекты, и, следовательно, установить NOAEL и LOAEL . [21]

Значение

Пороговые дозы, такие как NOAEL, LOAEL и NOEL, являются важными значениями при оценке риска. Максимальные безопасные начальные дозы различных препаратов могут быть получены из них до клинических испытаний на людях. [23] Другое применение — оценка безопасной дозы при хроническом воздействии. Они используются для оценки ежедневного воздействия, которое не вызывает пагубных последствий для людей в течение жизни, что также известно как Референтная доза (RfD). [1]

Различия между различными видами и экстраполяция зависимости доза-реакция, полученная в ходе исследований на животных, на отношение к человеку вносят неопределенности в анализ зависимости доза-реакция. Люди также проявляют внутривидовую вариацию чувствительности к определенному веществу среди популяции. [20] В результате для преобразования NOAEL в референтную дозу применяются 10-кратные факторы неопределенности (UF). UFinter и UFintra учитывают межвидовую и внутривидовую вариацию соответственно. [20]

[24]

Ограничения

Неприменимость

Для канцерогенных веществ теоретически NOAEL и LOAEL не существуют, поскольку для канцерогенов не существует безопасной дозы . Линейная беспороговая модель обычно используется для иллюстрации вероятности развития рака от радиации . Не существует порогового значения, при котором начинают проявляться стохастические эффекты для здоровья. [25] Только для нераковых последствий для здоровья существует предположение о наличии предела безопасности, ниже которого не ожидается никакого отрицательного биологического эффекта. [25]

Непоследовательность

Большинство моделей доза-реакция получены из экспериментов на животных из этических соображений. Поэтому результаты могут не соответствовать результатам человеческой популяции. [5] Индивидуальные различия также возникают среди людей с точки зрения возраста, веса, пола, состояния здоровья и т. д. [20] Таким образом, в большинстве случаев пороговая доза служит в качестве ориентира для оценки вероятного результата определенной дозировки вещества для общей популяции, в то время как большие отклонения могут существовать в особых группах населения, таких как пациенты с ослабленным иммунитетом , беременные женщины и маленькие дети. [26]

Непонятность

Пороговая доза является лишь мерой острой токсичности , поскольку исследуемое лекарственное средство или токсичное вещество вводится сразу. Последствия долгосрочного введения остаются неизвестными. [27] Поскольку пороговая доза является измеренной минимальной реакцией, ее точность в значительной степени зависит от используемого оборудования. Возможно, что потребуется дальнейшее уточнение. [28] Кроме того, пороговая доза отражает только дозу, необходимую для минимальной обнаруживаемой реакции, но не следует ошибочно полагать, что последствия для здоровья полностью отсутствуют в дозах ниже пороговой дозы. [25]

Другие факторы безопасности

ЛД50, ЛК50

Медианная летальная доза ( LD50 ) вещества определяется как доза, которая приводит к смерти 50% испытуемой популяции. Это важный параметр в токсикологическом исследовании, указывающий на острую токсичность конкретного вещества. LD50 обычно выражается в весе введенного химического вещества в миллиграммах на единицу веса тела (мг/кг). [29] При обсуждении токсинов окружающей среды , поскольку нет прямого введения токсичных материалов, вместо этого будет упомянут аналогичный параметр LC50 . LC50 — это концентрация вещества в воздухе, которая убивает половину испытуемой популяции в течение экспериментального периода. [30]

EC50

Медианная эффективная концентрация ( EC50 ) — это концентрация препарата, необходимая для достижения 50% максимального биологического эффекта, который может оказать препарат. Она отражает силу препарата и выражается в молярных единицах , таких как моль/л. [31] Значение EC50 в значительной степени зависит от сродства препарата к его рецептору , а также от эффективности препарата, которая передает занятость рецептора и способность препарата вызывать биологическую реакцию. [32] EC50 включено в уравнение Хилла , функцию, которая демонстрирует связь между концентрацией агониста и связыванием лиганда . EC50 математически задается как точка перегиба уравнения. [33]

Ссылки

  1. ^ abcdefg US EPA, ORD (2014). "Референтная доза (RfD): описание и использование при оценке риска для здоровья". US EPA . Получено 13.03.2021 .
  2. ^ Salahudeen MS, Nishtala PS (февраль 2017 г.). «Обзор фармакодинамического моделирования, подхода связывания лигандов и его применения в клинической практике». Saudi Pharmaceutical Journal . 25 (2): 165–175. doi :10.1016/j.jsps.2016.07.002. PMC 5355565. PMID  28344466 . 
  3. ^ abcdef Всемирная организация здравоохранения (1994). "Руководящие значения пределов воздействия на человека (EHC 170, 1994)". www.inchem.org . Получено 2021-03-14 .
  4. ^ ab Pejchal J (2020). «Агенты контроля беспорядков». В Gupta RC (ред.). Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ (третье изд.). Boston: Academic Press. стр. 171–196. doi :10.1016/b978-0-12-819090-6.00012-x. ISBN 978-0-12-819090-6. S2CID  218914751.
  5. ^ ab Hong PY (2015). «Бактерии, устойчивые к антибиотикам, и гены устойчивости в системе «вода–продовольствие» сельскохозяйственной среды». В CY, Yan X, Jackson CR (ред.). Устойчивость к противомикробным препаратам и безопасность пищевых продуктов . Сан-Диего: Academic Press. стр. 325–346. doi :10.1016/b978-0-12-801214-7.00016-8. ISBN 978-0-12-801214-7.
  6. ^ Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций; Всемирная организация здравоохранения (2009). Принципы и методы оценки риска химических веществ в пищевых продуктах. Женева: Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978-92-4-157240-8. OCLC  671711784.
  7. ^ Робинсон С., Чепмен К. (2009). Руководство по выбору уровня дозы для нормативных общих токсикологических исследований фармацевтических препаратов . Лондон: Национальный центр по замене, уточнению и сокращению животных в исследованиях. стр. 21.
  8. ^ Глобально гармонизированная система классификации и маркировки химических веществ (GHS). Организация Объединенных Наций. Европейская экономическая комиссия. Секретариат (3-е изд.). Нью-Йорк: Организация Объединенных Наций. 2009. ISBN 978-92-1-054493-1. OCLC  704285075.{{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
  9. ^ Heng LY, Ooi L, Mori IC, Futra D (2018). «Экологическая токсичность и оценка». В Yoneda M, Mokhtar M (ред.). Анализ экологического риска для ориентированного на Азию управления водоразделом с учетом рисков . Сингапур: Springer. стр. 71–94. doi :10.1007/978-981-10-8090-6_6. ISBN 978-981-10-8090-6. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  10. ^ Opresko DM, Young RA, Faust RA, Talmage SS, Watson AP, Ross RH и др. (1998). «Военные химические агенты: оценка пероральных референтных доз». Обзоры загрязнения окружающей среды и токсикологии . Т. 156. С. 1–183. doi :10.1007/978-1-4612-1722-0_1. ISBN 978-1-4612-7255-7. PMID  9597943.
  11. ^ Абдоллахи М, Мостафалу С (2014). «Оксидеметон-метил». В Векслер П (ред.). Энциклопедия токсикологии (третье изд.). Оксфорд: Academic Press. стр. 738–740. doi :10.1016/b978-0-12-386454-3.01149-0. ISBN 978-0-12-386455-0.
  12. ^ Betharia S (2014). «Бор». В Wexler P (ред.). Энциклопедия токсикологии (третье изд.). Oxford: Academic Press. стр. 536–539. doi :10.1016/b978-0-12-386454-3.00255-4. ISBN 978-0-12-386455-0.
  13. ^ Taglialatela M, Luisi R (2009). «Барий». В Enna SJ, Bylund DB (ред.). xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference . Нью-Йорк: Elsevier. стр. 1–8. doi : 10.1016/b978-008055232-3.63587-1. ISBN 978-0-08-055232-3.
  14. ^ "Трифториодометан (CF3I) (2019)". Токсикология и промышленная гигиена . 36 (5): 310–321. Май 2020. doi : 10.1177/0748233720930549 . PMID  32546062. S2CID  219726168.
  15. ^ Национальная токсикологическая информационная служба (1998). Лечение острого отравления парацетамолом . Лондон: Национальная токсикологическая информационная служба Великобритании.
  16. ^ Calabrese EJ (декабрь 2016 г.). «Возникновение концепции доза-реакция в биологии и медицине». Международный журнал молекулярных наук . 17 (12): 2034. doi : 10.3390/ijms17122034 . PMC 5187834. PMID  27929392 . 
  17. ^ ab Lutz WK, Lutz RW, Gaylor DW, Conolly RB (2014). «Зависимость доза-реакция и экстраполяция в токсикологии. Механистические и статистические соображения». В Reichl F, Schwenk M (ред.). Регулирующая токсикология . Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. стр. 547–568. doi :10.1007/978-3-642-35374-1_72. ISBN 978-3-642-35373-4.
  18. ^ ab Hassenzahl DM, Finkel AM (2008). «Оценка рисков, экологических/профессиональных». В Heggenhougen HK (ред.). Международная энциклопедия общественного здравоохранения . Oxford: Academic Press. стр. 590–600. doi :10.1016/b978-012373960-5.00286-0. ISBN 978-0-12-373960-5.
  19. ^ Alarie Y (декабрь 1981 г.). «Анализ зависимости реакции от дозы в исследованиях на животных: прогнозирование реакций человека». Environmental Health Perspectives . 42 : 9–13. doi :10.1289/ehp.81429. PMC 1568799. PMID 7333265  . 
  20. ^ abcd Vallero DA (2010). Экологическая биотехнология: подход биосистем. Academic Press. ISBN 978-0-12-378551-0.
  21. ^ ab Ochoa R (2018). «Дизайн исследований и управление рисками в токсикологической патологии: устранение рисков при открытии и разработке продукта». В Wallig MA, Haschek WM, Rousseaux CG, Bolon B (ред.). Основы токсикологической патологии (третье изд.). Academic Press. стр. 105–122. doi :10.1016/b978-0-12-809841-7.00007-1. ISBN 978-0-12-809841-7.
  22. ^ Heo MB, Kwak M, An KS, Kim HJ, Ryu HY, Lee SM и др. (Июль 2020 г.). «Пероральная токсичность диоксида титана P25 при повторном введении в течение 28 и 90 дней крысам». Токсикология частиц и волокон . 17 (1): 34. doi : 10.1186/s12989-020-00350-6 . PMC 7368713. PMID  32680532 . 
  23. ^ Национальная медицинская библиотека США. "ToxTutor - NOAEL и LOAEL". toxtutor.nlm.nih.gov . Получено 13.03.2021 .
  24. ^ Бресс Б. (2009). «Оценка риска». Фармакология . Сан-Диего: Academic Press. стр. 353–369. doi :10.1016/b978-0-12-369521-5.00014-2. ISBN 978-0-12-369521-5.
  25. ^ abc Faustman EM, Bartell SM (1997). «Обзор оценки неканцерогенного риска: применение методов контрольной дозы». Оценка человеческого и экологического риска . 3 (5): 893–920. doi :10.1080/10807039709383733. ISSN  1080-7039.
  26. ^ Dankovic DA, Naumann BD, Maier A, Dourson ML, Levy LS (2015). «Научная основа факторов неопределенности, используемых при установлении пределов профессионального воздействия». Журнал гигиены труда и окружающей среды . 12 Suppl 1 (sup1): S55-68. doi :10.1080/15459624.2015.1060325. PMC 4643360. PMID  26097979 . 
  27. ^ Hardy A, Benford D, Halldorsson T, Jeger MJ, Knutsen KH, More S и др. (январь 2017 г.). «Обновление: использование подхода с использованием контрольной дозы при оценке риска». Журнал EFSA . 15 (1): e04658. doi :10.2903/j.efsa.2017.4658. PMC 7009819. PMID  32625254. 
  28. ^ Научный комитет EFSA (2012). «Руководство по выбранным значениям по умолчанию, которые должны использоваться Научным комитетом EFSA, научными группами и подразделениями при отсутствии фактических измеренных данных». Журнал EFSA . 10 (3): 2579. doi : 10.2903/j.efsa.2012.2579 . ISSN  1831-4732.
  29. ^ Моррис-Шаффер К, Маккой МДж (2021). «Обзор LD50 и его текущей роли в информировании об опасностях». ACS Chemical Health & Safety . 28 (1): 25–33. doi :10.1021/acs.chas.0c00096. S2CID  234047724.
  30. ^ Gad SC (2014). «LD50/LC50 (смертельная доза 50/смертельная концентрация 50)». В Wexler P (ред.). Энциклопедия токсикологии (третье изд.). Oxford: Academic Press. стр. 58–60. doi :10.1016/b978-0-12-386454-3.00867-8. ISBN 978-0-12-386455-0.
  31. ^ Цзян X, Копп-Шнайдер A (май 2014 г.). «Обобщение оценок EC50 из множественных экспериментов по дозозависимому ответу: сравнение стратегии метаанализа с подходом модели смешанных эффектов». Биометрический журнал. Biometrische Zeitschrift . 56 (3): 493–512. doi :10.1002/bimj.201300123. PMID  24478144. S2CID  6931891.
  32. ^ Strange PG (апрель 2008 г.). «Связывание агонистов, сродство агонистов и эффективность агонистов на рецепторах, сопряженных с G-белком». British Journal of Pharmacology . 153 (7): 1353–63. doi :10.1038/sj.bjp.0707672. PMC 2437915. PMID 18223670  . 
  33. ^ Гестели Р., Жуга Дж., Кемени-Беке А., Варга Б., Юхас Б., Тосаки А. (2012). «Уравнение Хилла и происхождение количественной фармакологии». Архив истории точных наук . 66 (4): 427–438. дои : 10.1007/s00407-012-0098-5. ISSN  0003-9519. JSTOR  23251738. S2CID  122929930.