stringtranslate.com

Правило пяти Липински

Правило пяти Липински , также известное как правило пяти Пфайзера или просто правило пяти ( RO5 ), является эмпирическим правилом для оценки сходства с лекарством или определения того, имеет ли химическое соединение с определенной фармакологической или биологической активностью химические свойства и физические свойства , которые, вероятно, сделали бы его перорально активным лекарством для людей. Правило было сформулировано Кристофером А. Липински в 1997 году на основе наблюдения, что большинство перорально вводимых лекарств представляют собой относительно небольшие и умеренно липофильные молекулы . [1] [2]

Правило описывает молекулярные свойства, важные для фармакокинетики препарата в организме человека, включая их абсорбцию , распределение , метаболизм и выведение (« ADME »). Однако правило не предсказывает, является ли соединение фармакологически активным.

Правило важно иметь в виду во время разработки лекарств , когда фармакологически активная структура лида оптимизируется поэтапно для повышения активности и селективности соединения, а также для обеспечения сохранения физико-химических свойств, подобных свойствам лекарств, как описано в правиле Липински. [3] Лекарственные препараты-кандидаты, которые соответствуют RO5, как правило, имеют более низкие показатели отсева во время клинических испытаний и, следовательно, имеют более высокие шансы на выход на рынок. [2] [4]

Омепразол — популярный препарат, соответствующий правилу пяти Липински.

Некоторые авторы критиковали правило пяти за неявное предположение, что пассивная диффузия является единственным важным механизмом для проникновения лекарств в клетки, игнорируя роль транспортеров. Например, О'Хаган и соавторы писали следующее: [5]

Это знаменитое «правило пяти» оказало большое влияние в этом отношении, но только около 50 % новых химических веществ, принимаемых перорально, фактически следуют ему.

Исследования также показали, что некоторые натуральные продукты нарушают химические правила, используемые в фильтрах Липински, такие как макролиды и пептиды. [6] [7] [8]

Компоненты правила

Правило Липински гласит, что в целом перорально активный препарат имеет не более одного нарушения следующих критериев: [9]

Обратите внимание, что все числа кратны пяти, что и является источником названия правила. Как и во многих других эмпирических правилах , таких как правила Болдуина для замыкания кольца, существует множество исключений .

Варианты

В попытке улучшить прогнозы сходства с наркотиками , правила породили множество расширений, например фильтр Гоша: [10]

Правило Вебера еще больше ставит под сомнение предел молекулярной массы 500. Было обнаружено, что полярная площадь поверхности и количество вращающихся связей лучше различают соединения, которые активны при приеме внутрь, и те, которые неактивны, для большого набора данных соединений. [11] В частности, соединения, которые соответствуют только двум критериям:

Предполагается, что они обладают хорошей пероральной биодоступностью. [11]

Свинцовый

В процессе открытия лекарств липофильность и молекулярная масса часто увеличиваются для улучшения сродства и селективности кандидата на лекарство. Поэтому часто бывает сложно поддерживать сходство с лекарством (т. е. соответствие RO5) во время оптимизации хитов и лидов. Поэтому было предложено, чтобы члены библиотек скрининга, из которых обнаруживаются хиты, были смещены в сторону более низкой молекулярной массы и липофильности, чтобы медицинским химикам было легче предоставлять оптимизированные кандидаты на разработку лекарств, которые также являются подобными лекарствам. Поэтому правило пяти было расширено до правила трех (RO3) для определения соединений, подобных лидам . [12]

Соединение, соответствующее правилу трех, определяется как такое, которое имеет:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Липински CA, Ломбардо F, Домини BW, Фини PJ (январь 1997). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарств». Advanced Drug Delivery Reviews . 46 (1–3): 3–26. doi :10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID  11259830.
  2. ^ ab Lipinski CA (декабрь 2004 г.). «Свинцовые и лекарственно-подобные соединения: революция правила пяти». Drug Discovery Today: Technologies . 1 (4): 337–341. doi :10.1016/j.ddtec.2004.11.007. PMID  24981612.
  3. ^ Oprea TI, Davis AM, Teague SJ, Leeson PD (2001). «Есть ли разница между свинцом и наркотиками? Историческая перспектива». Journal of Chemical Information and Computer Sciences . 41 (5): 1308–1315. doi :10.1021/ci010366a. PMID  11604031.
  4. ^ Leeson PD, Springthorpe B (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Nature Reviews. Drug Discovery . 6 (11): 881–890. doi :10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  5. ^ O Hagan S, Swainston N, Handl J, Kell DB (2015). «Правило 0,5» для метаболитного сходства одобренных фармацевтических препаратов». Metabolomics . 11 (2): 323–339. doi : 10.1007/s11306-014-0733-z . PMC 4342520. PMID  25750602 . 
  6. ^ Doak BC, Over B, Giordanetto F, Kihlberg J (сентябрь 2014 г.). «Пространство пероральных лекарственных препаратов за пределами правила 5: идеи из лекарств и клинических кандидатов». Химия и биология . 21 (9): 1115–1142. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.08.013 . PMID  25237858.
  7. ^ de Oliveira EC, Santana K, Josino L, Lima E, Lima AH, de Souza de Sales Júnior C (апрель 2021 г.). «Предсказание пептидов, проникающих в клетки, с использованием алгоритмов машинного обучения и навигация в их химическом пространстве». Scientific Reports . 11 (1): 7628. Bibcode :2021NatSR..11.7628D. doi :10.1038/s41598-021-87134-w. PMC 8027643 . PMID  33828175. 
  8. ^ Doak BC, Kihlberg J (февраль 2017 г.). «Открытие лекарств за пределами правила 5 — возможности и проблемы». Мнение экспертов по открытию лекарств . 12 (2): 115–119. doi : 10.1080/17460441.2017.1264385 . PMID  27883294.
  9. ^ Липински CA, Ломбардо F, Домини BW, Фини PJ (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарств». Advanced Drug Delivery Reviews . 46 (1–3): 3–26. doi :10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID  11259830.
  10. ^ Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (январь 1999). «Подход на основе знаний при проектировании комбинаторных или медицинских химических библиотек для открытия лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика известных баз данных лекарств». Журнал комбинаторной химии . 1 (1): 55–68. doi :10.1021/cc9800071. PMID  10746014.
  11. ^ ab Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, влияющие на пероральную биодоступность кандидатов на лекарственные препараты». Журнал медицинской химии . 45 (12): 2615–2623. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . doi :10.1021/jm020017n. PMID  12036371. 
  12. ^ Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (октябрь 2003 г.). «Правило трех» для обнаружения лидов на основе фрагментов?». Drug Discovery Today . 8 (19): 876–877. doi :10.1016/S1359-6446(03)02831-9. PMID  14554012.

Внешние ссылки