Прогормон — это преданный предшественник гормона, состоящий из синтезированных вместе пептидных гормонов , который сам по себе оказывает минимальное гормональное действие из-за своей подавляющей экспрессию структуры, часто создаваемой путем сворачивания белка и связывания дополнительных пептидных цепей с определенными концами, что делает недоступными участки связывания гормональных рецепторов, расположенные на сегментах его пептидной гормональной цепи. [ 1] [2] Прогормоны могут перемещаться по кровотоку как гормон в неактивированной форме, готовые к дальнейшей активации в клетке путем посттрансляционной модификации . [1] [3]
Тело естественным образом вырабатывает прогормоны как способ регулирования экспрессии гормонов, делая их оптимальной единицей хранения и транспортировки неактивных гормонов. Как только прогормоны необходимо экспрессировать, прогормон-конвертаза , белок, расщепляет прогормоны и разделяет их на один или несколько активных гормонов. [4] Часто в природе этот процесс расщепления происходит немедленно, и прогормон быстро преобразуется в набор из одного или нескольких пептидных гормонов. [5]
Примерами природных человеческих прогормонов являются проинсулин и проопиомеланокортин , но наиболее распространенные прогормоны, используемые в настоящее время, являются синтетическими и маркируются как прекурсоры анаболических стероидов, используемые в качестве эргогенных или анаболических агентов для роста мышц. [6] Часто употребляемым примером указанных прекурсоров являются андростендион и андростендиол , оба из которых в настоящее время являются запрещенными веществами в Соединенных Штатах. [6] [7] Однако несколько нелегальных стероидов, таких как 1-тестостерон , все еще производятся легально под другими химическими названиями, и большинство из них не прошли клинические исследования. [6] [8]
Прогормоны значительно различаются по длине и конструкции, как и пептидные гормоны, но их базовая структура одинакова. [1] [9] Они состоят из одного или нескольких неактивных пептидных гормонов или гормональных цепей, прикрепленных друг к другу таким образом, что это препятствует экспрессии гормонов, часто делая концы связывания цепей недоступными посредством сворачивания и связывания других цепей с указанными концами. [9] Для того, чтобы вызвать гормональную экспрессию, концы связывания гормонов либо связываются с рецепторами в клеточной мембране, либо, в случае стероидов, связываются с белками стероидных рецепторов в клетке, оба из которых опосредуют экспрессию гормонов. [2]
Некоторые прогормоны содержат структуры, отличные от неактивных пептидных гормонов, с целью подавления экспрессии гормонов. Например, проинсулин содержит дополнительную негормональную цепь, называемую С-пептидом, которая связывает две инсулиновые пептидные цепи вместе, предназначенную для того, чтобы обе цепи оставались неактивными, связываясь с их концами, в частности, с их соединениями С-доменов, которые, как предполагается, являются местом их связывания с рецепторами экспрессии гормонов в клетке. [9] Несмотря на ограничения, которые он допускает, С-пептид сворачивает цепи проинсулина, чтобы сделать их концы соединений доступными для последующего расщепления прогормональными конвертазами, делая сворачивание цепи проинсулина, содержащей С-пептид, необходимым для правильного расщепления проинсулина для успешного производства инсулина. [10]
Прогормоны позволяют транспортировать и хранить обычно активные белки в виде неактивных пептидных цепей, хотя они гораздо чаще встречаются в природе как стабильные промежуточные продукты в процессе синтеза белка в клетке. [11] Проинсулин, например, рассматривается в природе как кратковременный предшественник инсулина, поскольку он вырабатывается на рибосомах клетки, транспортируется в аппарат Гольджи как проинсулин, а затем сразу же после достижения аппарата Гольджи преобразуется в инсулин. Он также в основном хранится как инсулин. [5]
Однако другие неактивные белки перемещаются в форме прогормонов, например, витамин D , также известный как кальциферол, который может вырабатываться организмом человека под действием солнечного света. [12]
Основным регулятором преобразования прогормона в гормон является прогормонконвертаза . Расположенная в аппарате Гольджи, она использует эндопротеолитическое расщепление для разделения пептидных гормонов друг от друга и удаляет расширенные аминокислотные остатки, которые мешают неактивным пептидам быть активными белками. [4] Благодаря этой роли прогормонконвертаза является одним из решающих факторов для регулирования содержания гормонов в организме, поскольку она обладает способностью изменять неактивный белок с незначительным гормональным эффектом на организм, в полностью активный белок с значимым гормональным эффектом. [4] [13]
Для пептидных гормонов процесс преобразования из прогормона в гормон ( пропротеина в белок ) обычно происходит после экспорта в эндоплазматический ретикулум и часто требует множественных ферментов обработки. [14] Проамилин , который секретируется совместно с проинсулином, требует вышеуказанных трех факторов и амидирующей монооксигеназы для преобразования себя в активный гормон. [15] Некоторые предшественники пропротеина , такие как препроинсулин , также проходят через этот процесс с дополнительным этапом удаления сигнального пептида сигнальными пептидазами для преобразования указанных предшественников в прогормоны. [14]
Наиболее повседневное использование прогормонов — в качестве добавок для роста мышц с помощью эргогенных и анаболических агентов. [16] Добавки с прогормонами стали популярными с 1960 по 2001 год и стали использоваться нерегулируемо в Главной лиге бейсбола до того, как некоторые прогормоны, такие как андростендион и андростендиол, были запрещены Законом США о контроле за анаболическими стероидами 2004 года . [16] [17] Многие добавки с прогормонами, которые, как утверждалось, оказывали анаболическое или эргогенное действие на мужчин, были запрещены из-за их плохих побочных эффектов, обычно в таких добавках, как 3β-гидрокси-5α-андрост-1-ен-17-он, обычно известный как 1-тестостерон , которые являются следующими: [16] [6]
Многие добавки прогормонов, такие как 1-тестостерон, были легальны в Соединенных Штатах, пока не были переклассифицированы как препарат Списка III в 2005 году. [17] Однако многие нелегальные прогормоны, такие как 1-тестостерон, в настоящее время продаются легально и рекламируются такими брендами, как «Advanced Muscle Science» как 1-андростерон, и маркируются как содержащие 1-андростендион-3b-ол,17-он. [8] Только в результате недавнего клинического исследования было показано, что 1-андростерон в продаваемых капсулах был идентифицирован с помощью полуколичественного анализа и подтверждено, что это 1-тестостерон. [8]
Исследования, касающиеся других прогормонов и добавок с прогормонами, ограничены, поэтому многие побочные эффекты, касающиеся как легальных, так и нелегальных добавок с прогормонами, неизвестны. [16] [6]