Программа экстренной помощи Blebbishield — это процесс, который действует как последняя линия обороны для раковых стволовых клеток после индукции апоптоза , где апоптотические пузырьки сливаются, чтобы защитить клетки/ядра от разрушительной силы апоптоза, образуя пузырьки. В свою очередь пузырьки сливаются друг с другом и генерируют сферы раковых стволовых клеток/клеточную трансформацию, по сути, сдвигая баланс умирающих клеток обратно в сторону выживания.
Блеббишилды были впервые обнаружены в клеточной линии рака мочевого пузыря человека RT4 (HTB-2: ATCC), обозначенной в первоначальном отчете как RT4P (родительская клетка RT4). [1]
Каждый тип клеток, особенно раковые клетки, способен подвергаться апоптозу, процессу, в котором плазматическая мембрана подвергается блеббингу с последующей упорядоченной деконструкцией клеток в апоптотические тельца. Раковые стволовые клетки обладают исключительной способностью строить блебб-щиты из этих апоптотических тел путем слияния блебб-блеб и формировать сферы стволовых клеток/клеточную трансформацию путем последующего слияния блебб-щит-блебб-щит. [1] [2] Эндоцитоз и управляемые эндоцитозом серпантинные филоподии необходимы для связывания и связывания апоптотических тел для облегчения слияния. [3] Участие в слиянии мембран было подтверждено путем ингибирования холестерина с использованием антагониста холестерина филипина-III. [1]
Клетки, образующие сферы, широко демонстрируют характеристики опухолеобразования . Клетки из сфер, полученных с помощью blebbishield, являются опухолеобразующими по своей природе, что дает важную подсказку для опухолеобразования. Предполагается, что программа экстренной помощи Blebbishield имеет веское обоснование рецидива рака мочевого пузыря, поскольку это потенциальная причина мультифокальных/сателлитных опухолей мочевого пузыря. [4] Клетки, полученные с помощью blebbishield, демонстрируют сильное поведение устойчивости к лекарственным препаратам и высокую чувствительность к Hoechst-33342, как и клетки боковой популяции . [1]
Обнаружено, что каспазы ( каспаза-3 , каспаза-8 , каспаза-9 ) играют важную роль в формировании блеббишилдов, а также последующих сфер раковых стволовых клеток. [1] Каспаза-3 играет двойную роль, где она необходима для индукции надлежащего апоптоза: [1] для активации Bax и Bak путем расщепления для уничтожения клеток, а также необходима для трансформации из блеббишилдов. [5]
Сигнализация VEGF , особенно сигнализация VEGF-A в VEGFR2, играет ведущую роль во время трансформации из блеббишилдов. [3] Сигнализация VEGF приводит к трансляции IRES N-Myc , которая совместно с митохондриальными олигомерами усиливает гликолиз для обеспечения формирования блеббишилдов и трансформации из блеббишилдов. [5] Молочная кислота , метаболит, полученный из опухоли, изменяя pH микросреды опухоли, усиливает образование сфер из блеббишилдов, положительно регулируя биодоступность VEGF. [1]
Активные формы кислорода играют роль в клеточной трансформации. Различные изоформы PKC были вовлечены в опосредованную осью p47phox/Nox1 генерацию ROS во время клеточной трансформации. Было обнаружено, что взаимодействие изоформы PKC-ζ с p47phox имеет решающее значение для продукции и трансформации ROS из блеббишилдов. [6]
Защита митохондрий от проницаемости внешней мембраны важна для сохранения трансформирующего потенциала блеббишилдов. [7] Функциональные митохондрии приводят к непрерывному гликолизу, который, в свою очередь, защищает блеббишилды от вторичного некроза. K-Ras , BAD (фосфорилированный по Ser-112), p27 , Bax и Bak образуют олигомеры для усиления гликолиза , что, в свою очередь, отменяет вторичный некроз и обеспечивает энергию, необходимую для продолжения процесса реконструкции во время клеточной трансформации из блеббишилдов. [5]
N-связанное гликозилирование и v-АТФаза были вовлечены в роль выживания в программе экстренной помощи blebbishield. [1]