Болезнь Лафора — редкое, аутосомно - рецессивное [4] генетическое заболевание , которое развивается у взрослых и приводит к миоклонической эпилепсии и обычно приводит к смерти через несколько лет после появления симптомов. Заболевание характеризуется накоплением включений , известных как тельца Лафора, в цитоплазме клеток сердца , печени , мышц и кожи . [5] : 545 Болезнь Лафора — это также нейродегенеративное заболевание , которое вызывает нарушение развития нейронов коры головного мозга (церебральных) и является нарушением метаболизма гликогена . [6]
Болезнь Лафора (БЛ) была описана испанским невропатологом Гонсало Родригесом Лафорой (1886–1971) в 1911 году, когда он руководил отделением невропатологии в Государственной больнице для душевнобольных (ныне NIH , США). [7]
Болезнь Лафора встречается редко, то есть она очень редко встречается у детей , подростков и взрослых во всем мире. Однако она чаще встречается у детей и подростков, имеющих родословную из регионов, где распространены кровнородственные связи, а именно Средиземноморья (Северная Африка, Южная Европа), Ближнего Востока , Индии и Пакистана . [2] Собаки также могут иметь это заболевание. У собак болезнь Лафора может спонтанно возникнуть у любой породы, но предрасположены к ней миниатюрная жесткошерстная такса , бассет-хаунд и бигль . [8]
Большинство пациентов с этим заболеванием не доживают до двадцати пяти лет, и часто оно приводит к смерти в течение десяти лет с момента появления симптомов. Поздние симптомы этого заболевания могут начаться в любом возрасте в зависимости от затронутых генов . [9] В настоящее время не существует лекарства от этого заболевания, но есть способы справиться с симптомами с помощью лечения и лекарств . Во всем мире существует пять организаций пациентов, которые делятся ресурсами и поддерживают сообщество пациентов Lafora. [10]
Симптомы болезни Лафора начинают развиваться в раннем подростковом возрасте и прогрессируют с течением времени. До этого, как правило, нет никаких признаков наличия заболевания, хотя в некоторых случаях болезнь проявляется как нарушение обучения в возрасте около пяти лет. [11] В крайне редких случаях симптомы могут вообще не проявляться вплоть до третьего десятилетия жизни, хотя эти случаи имеют более медленное прогрессирование, чем типичная LD. [12] Наиболее распространенной особенностью болезни Лафора являются припадки, которые в основном регистрируются как затылочные припадки и миоклонические припадки с некоторыми случаями генерализованных тонико-клонических припадков, атипичных абсансных припадков и атонических и сложных парциальных припадков. [2] [13] Другими симптомами, общими для припадков, являются дроп-атаки , атаксия , временная слепота, зрительные галлюцинации и быстро развивающаяся и драматическая деменция . [4] [13]
Другие распространенные признаки и симптомы, связанные с болезнью Лафора, — это поведенческие изменения из-за частоты приступов. [14] Со временем у людей, страдающих болезнью Лафора, наблюдаются изменения в мозге, которые вызывают спутанность сознания, трудности с речью, депрессию , снижение интеллектуальной функции, нарушение суждений и ухудшение памяти. [14] Если припадки затрагивают области мозжечка , у пациентов с болезнью Лафора часто наблюдаются проблемы с речью, координацией и равновесием. [14]
У собак, пораженных болезнью Лафора, распространенными симптомами являются быстрое дрожание, тряска или подергивание головы собаки назад, высокие звуки, которые могут указывать на то, что собака паникует, судороги и — по мере прогрессирования болезни — слабоумие, слепота и потеря равновесия. [ необходима ссылка ]
В течение десяти лет после появления симптомов продолжительность жизни снижается. Люди, достигшие зрелого возраста, как правило, теряют способность выполнять повседневные задачи самостоятельно, что может потребовать комплексного ухода. Если симптомы прогрессируют чрезвычайно быстро или в раннем возрасте, пациенты получают комплексный уход, который – помимо лекарств – означает поддержку во время повседневной деятельности как физической, так и умственной. [15] [16]
Болезнь Лафора — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями потери функции либо в гене гликогенфосфатазы лафорина ( EPM2A ), либо в гене убиквитинлигазы малин E3 ( NHLRC1 ). [17] [18] Эти мутации в любом из этих двух генов приводят к образованию полиглюкозана или образованию телец Лафора в цитоплазме сердца, печени, мышц и кожи. [17]
«График 1» показывает данные по 250 семьям, которые были затронуты болезнью Лафора, и распределение случаев по всему миру. График показывает, что в Италии очень большое количество случаев из-за более высокой частоты мутации гена EPM2A по сравнению с любой другой страной в мире. [19]
«График 2» показывает процентное распределение случаев мутации гена EPM2A или мутации гена EPM2B (NHLRC1). 42% случаев вызваны EPM2A и 58% вызваны EPM2B (NHLRC1). Наиболее распространенной мутацией в гене EPM2A является мутация R241X. Эта генетическая мутация является причиной 17% случаев болезни Лафора, вызванных EPM2A. [19]
EPM2A кодирует белок лафорин , фосфатазу двойной специфичности , которая воздействует на углеводы, отщепляя фосфаты. [17]
NHLRC1 кодирует белок малин, убиквитинлигазу E3 , которая регулирует количество лафорина. [17]
Лафорин необходим для создания нормальной структуры молекулы гликогена. Когда мутация происходит в гене EPM2A , белок лафорин подавляется, и этого белка становится меньше или он вообще не вырабатывается. Если также есть мутация в гене NHLRC1 , который вырабатывает белок малин, то лафорин не может регулироваться, и, следовательно, его вырабатывается меньше.
Меньше лафорина означает большее фосфорилирование гликогена, вызывающее конформационные изменения, делающие его нерастворимым и приводящее к накоплению деформированного гликогена, который оказывает нейротоксическое действие.
При мутации лафорина гликоген будет гиперфосфорилироваться; это было подтверждено у мышей с нокаутированным лафорином. [21]
Научная литература также предполагает, что повышенная активность гликогенсинтазы , ключевого фермента в синтезе гликогена, может привести к образованию полиглюкозанов, и она может быть инактивирована фосфорилированием по различным аминокислотным остаткам многими молекулами, включая GSK-3beta, протеинфосфатазу 1 и малин. [22] [23] [24]
Поскольку дефектные молекулы фермента участвуют в производстве этих молекул (GSK-3beta, PP1 и малин), избыточная активность гликогенсинтазы происходит в сочетании с мутациями в лафорине, который фосфорилирует избыток производимого гликогена, делая его нерастворимым. Ключевым отсутствующим игроком является убиквитин. Он не способен разрушать избыточное количество нерастворимых тел лафоры. Поскольку мутации возникают в малине, убиквитинлигазе e3, это напрямую мешает разрушению лафорина, в результате чего лафорин не разрушается. В этом случае лафорин затем гиперфосфорилируется. [25]
Болезнь Лафора отличается наличием включений, называемых тельцами Лафора , в цитоплазме клеток. Тельца Лафора представляют собой агрегаты полиглюкозанов или молекул гликогена аномальной формы. [26] Гликоген у пациентов с болезнью Лафора имеет аномальную длину цепи, что делает их нерастворимыми, накапливающимися и оказывающими нейротоксическое действие. [27]
Для того чтобы гликоген был растворимым, должны быть короткие цепи и высокая частота точек разветвления, но этого не обнаружено в гликогене у пациентов с болезнью Лафора. У пациентов с болезнью ЛД цепи длиннее, имеют кластерное расположение точек разветвления, которые образуют кристаллические области двойных спиралей, что затрудняет им преодоление гематоэнцефалического барьера. [27] Гликоген у пациентов с болезнью ЛД также имеет более высокий уровень фосфата и присутствует в больших количествах. [27]
Болезнь Лафора диагностируется путем проведения ряда тестов неврологом, эпилептологом (специалистом по эпилепсии) или генетиком. Для подтверждения диагноза необходимы ЭЭГ , МРТ и генетическое тестирование . [14] Биопсия также может быть необходима для обнаружения и подтверждения наличия телец Лафора в коже. [14]
Все опубликованные отчеты о болезни Лафора показали, что общая распространенность заболевания составляет около 4 случаев на миллион человек во всем мире. Болезнь Лафора гораздо более распространена в странах, где наблюдается более высокий уровень инбридинга. Обычно эти места географически или культурно более изолированы от мира в целом. [28]
Лекарства от болезни Лафора не существует, лечение ограничивается контролем приступов с помощью противоэпилептических и противосудорожных препаратов. [29] Лечение обычно основано на индивидуальных симптомах и тяжести этих симптомов. Некоторые примеры лекарств включают вальпроат , леветирацетам , топирамат , бензодиазепины или перампанел . [30] Хотя симптомы и приступы можно контролировать в течение длительного периода с помощью противоэпилептических препаратов, симптомы будут прогрессировать, и пациенты теряют способность выполнять повседневные действия, что приводит к выживаемости примерно в 10 лет после начала симптомов. [30] Качество жизни ухудшается с годами, при этом некоторым пациентам требуется зонд для кормления, чтобы они могли получать питание и лекарства, необходимые для продолжения жизни, но не обязательно функционирования. [30] Недавно для лечения был одобрен метформин.
Заболевание названо в честь Гонсало Родригеса Лафоры (1886–1971), испанского невропатолога, который первым обнаружил небольшие включения у пациентов с болезнью Лафоры в начале-середине 1900-х годов. [31]
Недавние исследования изучали, может ли ингибирование синтеза гликогена посредством ограничения потребления глюкозы потенциально остановить образование телец Лафоры в нейронах у мышей с дефицитом лафорина, а также снизить вероятность судорог . [32] [ необходим неосновной источник ]
Исследователи из США, Канады и Европы сформировали Инициативу по лечению эпилепсии Лафора при финансовой поддержке Национальных институтов здравоохранения . Группа стремится прервать процесс того, как мутации в лафорине и малине мешают нормальному углеводному обмену в моделях мышей. [33]
Организации пациентов существуют в США (Chelsea's Hope), Италии (Tempo Zero и AILA), Франции (France Lafora) и Испании (AEVEL).
Chelsea's Hope начинался как веб-сайт осенью 2007 года как способ поделиться историей Челси Гербер с ее семьей и друзьями. Когда семья Гербер связалась с другими людьми, пострадавшими от болезни Лафора, они создали организацию по защите прав пациентов в сентябре 2009 года. Chelsea's Hope Lafora Children Research Fund является некоммерческой организацией IRS 501(c)3, EIN: 27-1008382. Миссия Chelsea's Hope — улучшить жизнь людей, пострадавших от болезни Лафора, и помочь ускорить разработку методов лечения. [34]
В 2016 году, незадолго до смерти Челси, ее мать Линда записала видео, в котором рассказала об одном дне из их жизни. [35] От миоклонии до замены зонда для кормления — зрители могут узнать, что значит жить с болезнью Лафора.
{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )