stringtranslate.com

Протеинкиназа С

В биологии клетки протеинкиназа C , обычно сокращенно PKC (EC 2.7.11.13), представляет собой семейство ферментов протеинкиназы , которые участвуют в контроле функции других белков посредством фосфорилирования гидроксильных групп остатков аминокислот серина и треонина на этих белках, или член этого семейства. Ферменты PKC, в ​​свою очередь, активируются сигналами, такими как увеличение концентрации диацилглицерина (DAG) или ионов кальция (Ca 2+ ). [ 1] Следовательно, ферменты PKC играют важную роль в нескольких каскадах передачи сигнала . [2]

В биохимии семейство PKC состоит из пятнадцати изоферментов у людей. [3] Они делятся на три подсемейства в зависимости от их требований к вторичному мессенджеру: обычные (или классические), новые и атипичные. [4] Обычные (c)PKC содержат изоформы α, β I , β II и γ. Для активации им требуются Ca 2+ , DAG и фосфолипид , такой как фосфатидилсерин . Новые (n)PKC включают изоформы δ, ε, η и θ и требуют DAG, но не требуют Ca 2+ для активации. Таким образом, обычные и новые PKC активируются через тот же путь передачи сигнала , что и фосфолипаза C . С другой стороны, атипичные (a)PKC (включая изоформы протеинкиназы Mζ и ι / λ) не требуют ни Ca 2+ , ни диацилглицерина для активации. Термин «протеинкиназа C» обычно относится ко всему семейству изоформ. Различные классы PKC, обнаруженные у челюстных позвоночных , происходят от 5 предковых членов семейства PKC (PKN, aPKC, cPKC, nPKCE, nPKCD), которые расширились из-за дупликации генома . [5] Более широкое семейство PKC является древним и может быть найдено еще у грибов , что означает , что семейство PKC присутствовало у последнего общего предка опистоконтов .

Человеческие изоферменты

Структура

Структура всех PKC состоит из регуляторного домена и каталитического домена ( активный сайт ), связанных вместе шарнирной областью . Каталитическая область высоко консервативна среди различных изоформ , а также, в меньшей степени, среди каталитической области других сериновых/треониновых киназ . Различия в требованиях к вторичному мессенджеру в изоформах являются результатом регуляторной области, которая похожа внутри классов, но различается между ними. Большая часть кристаллической структуры каталитической области PKC не была определена, за исключением PKC тета и йота. Благодаря ее сходству с другими киназами, кристаллическая структура которых была определена, структура может быть строго предсказана.

Нормативный

Регуляторный домен или аминоконец PKC содержит несколько общих субрегионов. Домен C1 , присутствующий во всех изоформах PKC, имеет сайт связывания для DAG, а также негидролизуемых, нефизиологических аналогов, называемых форболовыми эфирами . Этот домен функционален и способен связывать DAG как в обычных, так и в новых изоформах, однако домен C1 в атипичных PKC не способен связываться с DAG или форболовыми эфирами. Домен C2 действует как сенсор Ca2 + и присутствует как в обычных, так и в новых изоформах, но функционален как сенсор Ca2 + только в обычных. Псевдосубстратный регион, присутствующий во всех трех классах PKC, представляет собой небольшую последовательность аминокислот, которые имитируют субстрат и связывают субстратсвязывающую полость в каталитическом домене, не имеют критических остатков серина, треонина фосфоакцептора, что сохраняет фермент неактивным. Когда Ca 2+ и DAG присутствуют в достаточных концентрациях, они связываются с доменами C2 и C1 соответственно и привлекают PKC к мембране. Это взаимодействие с мембраной приводит к высвобождению псевдосубстрата из каталитического сайта и активации фермента. Однако для того, чтобы эти аллостерические взаимодействия произошли, PKC сначала должен быть правильно свернут и находиться в правильной конформации, допускающей каталитическое действие. Это зависит от фосфорилирования каталитического региона, обсуждаемого ниже.

Каталитический

Каталитическая область или ядро ​​киназы PKC позволяет обрабатывать различные функции; киназы PKB (также известная как Akt ) и PKC содержат приблизительно 40% сходства аминокислотных последовательностей. Это сходство увеличивается до ~ 70% между PKC и даже выше при сравнении внутри классов. Например, две атипичные изоформы PKC, ζ и ι/λ, идентичны на 84% (Selbie et al., 1993). Из более чем 30 структур протеинкиназы, кристаллическая структура которых была выявлена, все имеют одинаковую базовую организацию. Они представляют собой двудольную структуру с β-слоем, включающим N-концевую долю, и α-спиралью, составляющей C-концевую долю. Как АТФ-связывающий белок (АТФ), так и субстрат- связывающие сайты расположены в щели, образованной этими двумя конечными долями. Здесь также связывается псевдосубстратный домен регуляторной области.

Другой особенностью каталитической области PKC, которая необходима для жизнеспособности киназы, является ее фосфорилирование. Обычные и новые PKC имеют три участка фосфорилирования, называемые: активационная петля , мотив поворота и гидрофобный мотив. Атипичные PKC фосфорилируются только на активационной петле и мотиве поворота. Фосфорилирование гидрофобного мотива становится ненужным из-за присутствия глутаминовой кислоты вместо серина, которая, как отрицательный заряд, действует аналогично фосфорилированному остатку. Эти события фосфорилирования необходимы для активности фермента, и 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 ( PDPK1 ) является вышестоящей киназой, ответственной за инициирование процесса путем трансфосфорилирования активационной петли. [6]

Консенсусная последовательность ферментов протеинкиназы C похожа на таковую протеинкиназы A , поскольку содержит основные аминокислоты, близкие к Ser/Thr, которые должны фосфорилироваться. Их субстратами являются, например, белки MARCKS , киназа MAP , ингибитор фактора транскрипции IκB, рецептор витамина D 3 VDR , киназа Raf , кальпаин и рецептор эпидермального фактора роста .

Активация

После активации ферменты протеинкиназы С перемещаются в плазматическую мембрану с помощью белков RACK (связанный с мембраной рецептор для активированных белков протеинкиназы С). Эта локализация также дает ферменту доступ к субстрату, механизм активации называется презентацией субстрата . Ферменты протеинкиназы С известны своей долговременной активацией: они остаются активированными после того, как исходный сигнал активации или волна Ca 2+ исчезают. Предполагается, что это достигается путем производства диацилглицерина из фосфатидилинозитола фосфолипазой ; жирные кислоты также могут играть роль в долговременной активации. Критической частью активации PKC является перемещение в клеточную мембрану . Интересно, что этот процесс нарушается в условиях микрогравитации , что вызывает иммунодефицит у астронавтов . [7]

Функция

Множество функций приписывается PKC. Повторяющиеся темы заключаются в том, что PKC участвует в десенсибилизации рецепторов, в модуляции событий структуры мембраны, в регуляции транскрипции, в опосредовании иммунных реакций, в регуляции роста клеток, а также в обучении и памяти. Изоформы PKC были обозначены как «киназы памяти», а дефицит в передаче сигналов PKC в нейронах является ранней аномалией в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера . [8] Эти функции достигаются посредством фосфорилирования других белков, опосредованного PKC. PKC играет важную роль в иммунной системе посредством фосфорилирования белков семейства CARD-CC и последующей активации NF-κB . [9] Однако субстратные белки, присутствующие для фосфорилирования, различаются, поскольку экспрессия белка различается между различными типами клеток. Таким образом, эффекты PKC специфичны для типа клеток:

Патология

Протеинкиназа C, активированная опухолевым промотором форболовым эфиром , может фосфорилировать мощные активаторы транскрипции и, таким образом, приводить к повышенной экспрессии онкогенов, способствуя прогрессированию рака [22] или мешать другим явлениям. Однако длительное воздействие форболового эфира способствует снижению регуляции протеинкиназы C. Мутации потери функции [23] и низкие уровни белка PKC [24] распространены при раке, что подтверждает общую подавляющую опухоль роль протеинкиназы C.

Ферменты протеинкиназы C являются важными медиаторами сосудистой проницаемости и были вовлечены в различные сосудистые заболевания, включая расстройства, связанные с гипергликемией при сахарном диабете, а также повреждение эндотелия и тканей, связанное с сигаретным дымом. Низкоуровневая активация PKC достаточна для изменения хиральности клеток через сигнализацию фосфатидилинозитол 3-киназы/AKT и изменяет организацию соединительного белка между клетками с противоположной хиральностью, что приводит к неожиданному существенному изменению проницаемости эндотелия, что часто приводит к воспалению и заболеванию. [25]

Ингибиторы

Ингибиторы протеинкиназы С, такие как рубоксистаурин , могут быть потенциально полезны при периферической диабетической нефропатии . [26]

Хелеритрин — это естественный селективный ингибитор PKC. Другие природные PKCI — это миябенол C , мирицитрин , госсипол .

Другие PKCI: Вербаскозид , BIM-1 , Ro31-8220 .

Бриостатин 1 может действовать как ингибитор PKC; его исследовали на предмет рака.

Тамоксифен является ингибитором PKC. [27]

Активаторы

Активатор протеинкиназы С ингенол мебутат , полученный из растения Euphorbia peplus , одобрен FDA для лечения актинического кератоза . [28] [29]

Бриостатин 1 может действовать как активатор PKCe и с 2016 года изучается на предмет его применения при болезни Альцгеймера . [30]

12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (PMA или TPA) — это имитатор диацилглицерина , который может активировать классические PKC. Он часто используется вместе с иономицином , который обеспечивает кальций-зависимые сигналы, необходимые для активации некоторых PKC.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Wilson CH, Ali ES, Scrimgeour N, Martin AM, Hua J, Tallis GA, Rychkov GY, Barritt GJ (2015). «Стеатоз ингибирует вход Ca²⁺, управляемый депо клеток печени, и снижает ER Ca²⁺ через механизм, зависящий от протеинкиназы C». The Biochemical Journal . 466 (2): 379–90. doi :10.1042/BJ20140881. PMID  25422863.
  2. ^ Ali ES, Hua J, Wilson CH, Tallis GA, Zhou FH, Rychkov GY, Barritt GJ (2016). «Аналог глюкагоноподобного пептида-1 эксендин-4 обращает нарушенную внутриклеточную сигнализацию Ca2+ в стеатозных гепатоцитах». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1863 (9): 2135–46. doi : 10.1016/j.bbamcr.2016.05.006 . PMID  27178543.
  3. ^ Mellor H, Parker PJ (июнь 1998 г.). «Расширенное суперсемейство протеинкиназы C». The Biochemical Journal . 332. 332 (Pt 2): 281–92. doi :10.1042/bj3320281. PMC 1219479 . PMID  9601053. 
  4. ^ Nishizuka Y (апрель 1995 г.). «Протеинкиназа C и липидная сигнализация для устойчивых клеточных ответов». FASEB Journal . 9 (7): 484–96. doi : 10.1096/fasebj.9.7.7737456 . PMID  7737456. S2CID  31065063.
  5. ^ Гарсия-Консехо А., Лархаммар Д. (2021). «Эволюция семейства протеинкиназ C у челюстных позвоночных». Dev Biol . 479 : 77–90. doi : 10.1016/j.ydbio.2021.07.013 . PMID  34329618.
  6. ^ Balendran A, Biondi RM, Cheung PC, Casamayor A, Deak M, Alessi DR (июль 2000 г.). «Для фосфорилирования протеинкиназы Czeta (PKCzeta) и связанной с PKC киназы 2 PDK1 требуется стыковочный участок 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1 (PDK1)». Журнал биологической химии . 275 (27): 20806–13. doi : 10.1074/jbc.M000421200 . PMID  10764742. S2CID  27535562.
  7. ^ Хаушильд, Свантье; Таубер, Свантье; Лаубер, Беатрис; Тиль, Кора С.; Лайер, Лилиана Э.; Ульрих, Оливер (2014-11-01). «Регуляция Т-клеток в условиях микрогравитации — текущие знания из экспериментов in vitro, проведенных в космосе, параболических полетах и ​​наземных объектах». Acta Astronautica . 104 (1): 365–377. Bibcode : 2014AcAau.104..365H. doi : 10.1016/j.actaastro.2014.05.019 . ISSN  0094-5765.
  8. ^ Sun M, Alkon DL (2014). «Киназы памяти»: роль изоформ PKC в обработке сигналов и формировании памяти». Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке . 122 : 31–59. doi :10.1016/B978-0-12-420170-5.00002-7. PMID  24484697.
  9. ^ Стаал, Йенс; Дриг, Ясмин; Хэгман, Мира; Крайке, Марья; Илиаки, Стилиани; Ваннест, Домиен; Лорк, Мари; Афонина Инна С.; Браун, Харальд; Бейерт, Руди (13 августа 2020 г.). «Определение комбинаторного пространства узлов передачи сигналов PKC::CARD-CC». Журнал ФЭБС . 288 (5): 1630–1647. дои : 10.1111/февраль 15522. ISSN  1742-4658. PMID  32790937. S2CID  221123226.
  10. ^ ab Biancani P, Harnett KM (2006). «Передача сигнала в кольцевой мышце нижнего пищеводного сфинктера, ЧАСТЬ 1: Полость рта, глотка и пищевод». GI Motility Online . doi :10.1038/gimo24 (неактивен 2024-09-12).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2024 г. ( ссылка )
  11. ^ abcde Fitzpatrick D, Purves D, Augustine G (2004). "Таблица 20:2". Neuroscience (Третье изд.). Sunderland, Mass: Sinauer. ISBN 978-0-87893-725-7.
  12. ^ Chou EC, Capello SA, Levin RM, Longhurst PA (декабрь 2003 г.). «Возбуждающие альфа1-адренергические рецепторы преобладают над ингибирующими бета-рецепторами в дорсальном детрузоре кролика». Журнал урологии . 170 (6 Pt 1): 2503–7. doi :10.1097/01.ju.0000094184.97133.69. PMID  14634460.
  13. ^ abcdefghijk Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). "Гл. 10". Фармакология (5-е изд.). Elsevier Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4.
  14. ^ Koslov DS, Andersson KE (2013-01-01). "Физиологические и фармакологические аспекты семявыносящего протока — обновление". Frontiers in Pharmacology . 4 : 101. doi : 10.3389/fphar.2013.00101 . PMC 3749770. PMID  23986701 . 
  15. ^ Sanders KM (июль 1998). "G-белок-связанные рецепторы в желудочно-кишечной физиологии. IV. Нейронная регуляция желудочно-кишечной гладкой мускулатуры". The American Journal of Physiology . 275 (1 Pt 1): G1-7. doi :10.1152/ajpgi.1998.275.1.G1. PMID  9655677.
  16. ^ Паркер К, Брантон Л, Гудман Л.С., Лазо Дж.С., Гилман А. (2006). Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана (11-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill. С. 185. ISBN 978-0-07-142280-2.
  17. ^ "Ген Энтреза: холинергический рецептор CHRM1, мускариновый 1".
  18. ^ ab Walter F. Boron (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Elsevier/Saunders. ISBN 978-1-4160-2328-9.Страница 787
  19. ^ Barre A, Berthoux C, De Bundel D, Valjent E, Bockaert J, Marin P, Bécamel C (2016). «Пресинаптические рецепторы серотонина 2A модулируют таламокортикальную пластичность и ассоциативное обучение». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (10): E1382–91. Bibcode : 2016PNAS..113E1382B. doi : 10.1073/pnas.1525586113 . PMC 4791007. PMID  26903620 . 
  20. ^ Jalil SJ, Sacktor TC, Shouval HZ (2015). «Атипичные PKC в поддержании памяти: роль обратной связи и избыточности». Learning & Memory . 22 (7): 344–53. doi :10.1101/lm.038844.115. PMC 4478332. PMID  26077687 . 
  21. ^ Борон, Уолтер Ф. Медицинская физиология .
  22. ^ Yamasaki T, Takahashi A, Pan J, Yamaguchi N, Yokoyama KK (март 2009 г.). «Фосфорилирование фактора активации транскрипции-2 по серину 121 протеинкиназой C контролирует активацию транскрипции, опосредованную c-Jun». Журнал биологической химии . 284 (13): 8567–81. doi : 10.1074/jbc.M808719200 . PMC 2659215. PMID  19176525 . 
  23. ^ Antal CE, Hudson AM, Kang E, Zanca C, Wirth C, Stephenson NL, Trotter EW, Gallegos LL, Miller CJ, Furnari FB, Hunter T, Brognard J, Newton AC (январь 2015 г.). «Связанные с раком мутации протеинкиназы C раскрывают роль киназы как супрессора опухолей». Cell . 160 (3): 489–502. doi :10.1016/j.cell.2015.01.001. PMC 4313737 . PMID  25619690. 
  24. ^ Baffi TR, Van AN, Zhao W, Mills GB, Newton AC (март 2019 г.). «Контроль качества протеинкиназы C с помощью фосфатазы PHLPP1 раскрывает механизм потери функции при раке». Molecular Cell . 74 (2): 378–392.e5. doi :10.1016/j.molcel.2019.02.018. PMC 6504549 . PMID  30904392. 
  25. ^ Fan J, Ray P, Lu Y, Kaur G, Schwarz J, Wan L (24 октября 2018 г.). «Клеточная хиральность регулирует межклеточные соединения и эндотелиальную проницаемость». Science Advances . 4 (10): eaat2111. Bibcode :2018SciA....4.2111F. doi :10.1126/sciadv.aat2111. PMC 6200360 . PMID  30397640. 
  26. ^ Anderson PW, McGill JB, Tuttle KR (сентябрь 2007 г.). «Ингибирование протеинкиназы C бета: перспективы лечения диабетической нефропатии». Current Opinion in Nephrology and Hypertension . 16 (5): 397–402. doi :10.1097/MNH.0b013e3281ead025. PMID  17693752. S2CID  72887329.
  27. ^ Сарате, Карлос А.; Манджи, Хуссейни К. (2009). «Ингибиторы протеинкиназы С: обоснование использования и потенциал в лечении биполярного расстройства». CNS Drugs . 23 (7): 569–582. doi :10.2165/00023210-200923070-00003. ISSN  1172-7047. PMC 2802274 . PMID  19552485. 
  28. ^ Siller G, Gebauer K, Welburn P, Katsamas J, Ogbourne SM (февраль 2009 г.). "PEP005 (ингенол мебутат) гель, новый агент для лечения актинического кератоза: результаты рандомизированного, двойного слепого, контролируемого транспортным средством, многоцентрового исследования фазы IIa". The Australasian Journal of Dermatology . 50 (1): 16–22. doi :10.1111/j.1440-0960.2008.00497.x. PMID  19178487. S2CID  19308099.
  29. ^ "FDA одобряет гель Picato® (ингенола мебутата), первую и единственную местную терапию актинического кератоза (АК) с 2 или 3 последовательными днями однократного ежедневного применения". eMedicine . Yahoo! Finance. 25 января 2012 г. Архивировано из оригинала 10 февраля 2012 г. Получено 14.02.2012 .
  30. ^ Измененный протокол FDA представлен для испытания фазы 2b передовой терапии болезни Альцгеймера. Август 2016 г.

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Протеинкиназа С и активаторы PKC .