Пуринергическая сигнализация (или сигнализация : см . различия в американском и британском английском ) — это форма внеклеточной сигнализации, опосредованная пуриновыми нуклеотидами и нуклеозидами, такими как аденозин и АТФ . Она включает активацию пуринергических рецепторов в клетке и/или в близлежащих клетках, тем самым регулируя клеточные функции. [1]
Это было предложено после того, как в 1970 году был идентифицирован аденозинтрифосфат (АТФ) как передатчик, ответственный за неадренергическую, нехолинергическую нейротрансмиссию . В настоящее время известно, что АТФ действует как котрансмиттер в большинстве, если не во всех, нервах центральной и периферической нервной системы . [2]
Рецепторы для аденозина (называемые P1) и для АТФ и АДФ (называемые P2) были выделены в 1978 году. Позднее рецепторы P2 были разделены на семейства P2X и P2Y на основе их различных механизмов. В начале 1990-х годов, когда рецепторы для пуринов и пиримидинов были клонированы и охарактеризованы, были обнаружены многочисленные подтипы рецепторов P1 и P2. [3]
Пуринергический сигнальный комплекс клетки иногда называют «пуриномом». [4]
Пуринергические рецепторы , представленные несколькими семействами, являются одними из самых распространенных рецепторов в живых организмах и появились на ранних этапах эволюции. [6]
Среди беспозвоночных пуринергическая сигнальная система была обнаружена у бактерий , амеб , инфузорий , водорослей , грибов , анемон , гребневиков , плоских червей , нематод , ракообразных , моллюсков , кольчатых червей , иглокожих и насекомых. [7] В зеленых растениях внеклеточный АТФ и другие нуклеотиды вызывают увеличение цитозольной концентрации ионов кальция, в дополнение к другим последующим изменениям, которые влияют на рост растений и модулируют ответы на раздражители. [8] В 2014 году был обнаружен первый пуринергический рецептор у растений, DORN1 . [9]
Примитивные рецепторы P2X одноклеточных организмов часто имеют низкое сходство последовательностей с таковыми у млекопитающих, но они все еще сохраняют микромолярную чувствительность к АТФ. Эволюция этого класса рецепторов, как полагают, произошла более миллиарда лет назад. [10]
Вообще говоря, все клетки обладают способностью высвобождать нуклеотиды . В нейрональных и нейроэндокринных клетках это в основном происходит посредством регулируемого экзоцитоза . [1] Высвобождаемые нуклеотиды могут гидролизоваться внеклеточно различными ферментами, расположенными на поверхности клеток, называемыми эктонуклеотидазами . Пуринергическая сигнальная система состоит из транспортеров, ферментов и рецепторов, ответственных за синтез, высвобождение, действие и внеклеточную инактивацию (в первую очередь) АТФ и его внеклеточного продукта распада аденозина . [11] Сигнальные эффекты уридинтрифосфата (УТФ) и уридиндифосфата (УДФ) в целом сопоставимы с эффектами АТФ. [12]
Пуринергические рецепторы — это особые классы мембранных рецепторов, которые опосредуют различные физиологические функции, такие как расслабление гладких мышц кишечника в ответ на высвобождение АТФ или аденозина . Существует три известных различных класса пуринергических рецепторов, известных как рецепторы P1 , P2X и. События клеточной сигнализации , инициированные рецепторами P1 и P2Y, имеют противоположные эффекты в биологических системах. [13]
Транспортеры нуклеозидов (NT) представляют собой группу мембранных транспортных белков , которые транспортируют нуклеозидные субстраты , включая аденозин , через мембраны клеток и/или везикул . NT считаются эволюционно древними мембранными белками и встречаются во многих различных формах жизни. [14] Существует два типа NT:
Внеклеточная концентрация аденозина может регулироваться нейротропными клетками, возможно, в форме петли обратной связи, связывающей сигнализацию рецептора с функцией транспортера. [14]
Высвобождаемые нуклеотиды могут гидролизоваться внеклеточно различными ферментами, расположенными на поверхности клеток, называемыми эктонуклеотидазами , которые контролируют пуринергическую сигнализацию. Внеклеточные нуклеозидтрифосфаты и дифосфаты являются субстратами эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаз (E-NTPDases), эктонуклеотидпирофосфатазы/фосфодиэстеразы (E-NPPs) и щелочных фосфатаз (APs). Внеклеточный AMP гидролизуется до аденозина экто-5'-нуклеотидазой (eN), а также APs. В любом случае конечным продуктом каскада гидролиза является нуклеозид. [15] [16]
Канал паннексина -1 ( PANX1 ) является неотъемлемым компонентом пуринергического сигнального пути P2X/P2Y и ключевым фактором патофизиологического высвобождения АТФ. [17] Например, канал PANX1 вместе с АТФ, пуринергическими рецепторами и эктонуклеотидазами участвует в нескольких обратных связях во время воспалительной реакции. [18]
В человеческом сердце аденозин действует как аутакоид в регуляции различных сердечных функций, таких как частота сердечных сокращений, сократимость и коронарный кровоток. В настоящее время в сердце обнаружено четыре типа аденозиновых рецепторов. [19] После связывания со специфическим пуринергическим рецептором аденозин вызывает отрицательный хронотропный эффект из-за его влияния на кардиостимуляторы . Он также вызывает отрицательный дромотропный эффект посредством ингибирования AV-узловой проводимости. [20] С 1980-х годов эти эффекты аденозина использовались при лечении пациентов с наджелудочковой тахикардией . [21]
Регуляция сосудистого тонуса в эндотелии кровеносных сосудов опосредована пуринергической сигнализацией. Снижение концентрации кислорода высвобождает АТФ из эритроцитов , вызывая распространяющуюся волну кальция в эндотелиальном слое кровеносных сосудов и последующую продукцию оксида азота , что приводит к вазодилатации . [22] [23]
В процессе свертывания крови аденозиндифосфат (АДФ) играет решающую роль в активации и привлечении тромбоцитов , а также обеспечивает структурную целостность тромбов . Эти эффекты модулируются рецепторами P2RY1 и P2Y12 . Рецептор P2RY1 отвечает за изменение формы тромбоцитов, повышение внутриклеточного уровня кальция и транзиторную агрегацию тромбоцитов, в то время как рецептор P2Y12 отвечает за устойчивую агрегацию тромбоцитов посредством ингибирования аденилатциклазы и соответствующего снижения уровней циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Активация обоих пуринергических рецепторов необходима для достижения устойчивого гемостаза . [24] [25]
В печени АТФ постоянно высвобождается во время гомеостаза, а его сигнализация через рецепторы P2 влияет на секрецию желчи, а также на метаболизм и регенерацию печени. [26] Рецепторы P2Y в энтеральной нервной системе и в кишечных нервно-мышечных соединениях модулируют кишечную секрецию и моторику. [27]
Клетки гипофиза секретируют АТФ, который действует на пуринорецепторы P2Y и P2X . [28]
Аутокринная пуринергическая сигнализация является важной контрольной точкой в активации белых кровяных клеток . Эти механизмы либо усиливают, либо подавляют активацию клеток на основе вовлеченных пуринергических рецепторов, позволяя клеткам корректировать свои функциональные реакции, инициированные внеклеточными сигналами окружающей среды. [29]
Как и большинство иммуномодулирующих агентов, АТФ может действовать как иммуносупрессивный или иммуностимулирующий фактор, в зависимости от микроокружения цитокинов и типа клеточного рецептора . [30] В белых кровяных клетках, таких как макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты, эозинофилы и тучные клетки, пуринергическая сигнализация играет патофизиологическую роль в мобилизации кальция, полимеризации актина , высвобождении медиаторов, созревании клеток , цитотоксичности и апоптозе . [31] Значительное увеличение внеклеточного АТФ, которое связано с гибелью клеток, служит «сигналом опасности» при воспалительных процессах. [32]
В нейтрофилах тканевой аденозин может либо активировать, либо ингибировать различные функции нейтрофилов в зависимости от воспалительной микросреды, экспрессии аденозиновых рецепторов на нейтрофиле и сродства этих рецепторов к аденозину. Микромолярные концентрации аденозина активируют рецепторы A2A и A2B . Это ингибирует высвобождение гранул и предотвращает окислительный взрыв . С другой стороны, наномолярные концентрации аденозина активируют рецепторы A1 и A3 , что приводит к хемотаксису нейтрофилов в направлении воспалительных стимулов. Высвобождение АТФ и аутокринная обратная связь через рецепторы P2RY2 и A3 являются усилителями сигнала. [33] [34] Факторы, индуцируемые гипоксией, также влияют на сигнализацию аденозина. [21]
В центральной нервной системе (ЦНС) АТФ высвобождается из синаптических окончаний и связывается с множеством ионотропных и метаботропных рецепторов. Он оказывает возбуждающее действие на нейроны и действует как медиатор в нейронально - глиальных коммуникациях. [35] Как аденозин, так и АТФ вызывают пролиферацию астроцитарных клеток. В микроглии экспрессируются рецепторы P2X и P2Y . Рецептор P2Y6 , который в первую очередь опосредован уридиндифосфатом (УДФ), играет важную роль в микроглиальном фагоптозе , в то время как рецептор P2Y12 функционирует как специализированный рецептор распознавания образов . Рецепторы P2RX4 участвуют в опосредовании нейропатической боли в ЦНС. [36]
В периферической нервной системе клетки Шванна реагируют на стимуляцию нервов и модулируют высвобождение нейротрансмиттеров посредством механизмов, включающих сигнализацию АТФ и аденозина. [37] В сетчатке и обонятельной луковице нейроны выделяют АТФ, чтобы вызвать транзиторные кальциевые сигналы в нескольких глиальных клетках, таких как мюллеровская глия и астроциты. Это влияет на различные гомеостатические процессы нервной ткани, включая регуляцию объема и контроль кровотока. Хотя пуринергическая сигнализация была связана с патологическими процессами в контексте коммуникации нейронов и глии, было обнаружено, что это также очень важно в физиологических условиях. Нейроны обладают специализированными участками на своих клеточных телах, через которые они выделяют АТФ (и другие вещества), отражая их «благополучие». Микроглиальные процессы специфически распознают эти пуринергические соматические соединения и контролируют нейронные функции, воспринимая пуриновые нуклеотиды через свои рецепторы P2Y12. В случае нейронной сверхактивации или травмы микроглиальные процессы реагируют повышенным покрытием тел нейронных клеток и оказывают мощное нейропротекторное действие. [38] Было также показано, что эти пуринергические соматические соединения важны для микроглии в контроле развития нейронов. [39] Сигнализация кальция, вызванная пуринергическими рецепторами, способствует обработке сенсорной информации. [40]
Во время нейрогенеза и раннего развития мозга эктонуклеотидазы часто подавляют пуринергическую сигнализацию, чтобы предотвратить неконтролируемый рост клеток-предшественников и создать подходящую среду для нейронной дифференциации. [41]
Пуринергическая сигнализация, и в частности, высвобождение АТФ, вызванное повреждением тканей, очень важны для быстрых и устойчивых изменений фенотипа микроглии . [42]
В почках скорость клубочковой фильтрации (СКФ) регулируется несколькими механизмами, включая тубулогломерулярную обратную связь (TGF), при которой повышенная дистальная канальцевая концентрация хлорида натрия вызывает базолатеральное высвобождение АТФ из клеток плотного пятна . Это инициирует каскад событий, который в конечном итоге приводит СКФ к соответствующему уровню. [43] [44]
АТФ и аденозин являются важнейшими регуляторами мукоцилиарного клиренса . [45] Секреция муцина включает рецепторы P2RY2, обнаруженные на апикальной мембране бокаловидных клеток . [45] Внеклеточные сигналы АТФ, действующие на глиальные клетки и нейроны генератора дыхательного ритма, способствуют регуляции дыхания. [46]
В скелете человека почти все рецепторы P2Y и P2X были обнаружены в остеобластах и остеокластах . Эти рецепторы обеспечивают регуляцию множественных процессов, таких как пролиферация клеток, дифференциация, функционирование и смерть. [47] Активация рецептора аденозина A1 необходима для дифференциации и функционирования остеокластов, тогда как активация рецептора аденозина A2A ингибирует функцию остеокластов. Остальные три рецептора аденозина участвуют в формировании костей. [48]
При болезни Альцгеймера (БА) экспрессия рецепторов А1 и А2А в лобной коре человеческого мозга увеличивается, в то время как экспрессия рецепторов А1 в наружных слоях зубчатой извилины гиппокампа уменьшается. [41]
В дыхательных путях пациентов с астмой экспрессия аденозиновых рецепторов повышена. Аденозиновые рецепторы влияют на бронхиальную реактивность, эндотелиальную проницаемость, фиброз, ангиогенез и продукцию слизи. [49]
Пуринергическая сигнализация участвует в патофизиологии нескольких заболеваний костей и хрящей, таких как остеоартрит , ревматоидный артрит и остеопороз . [50] Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене рецептора P2RX7 связаны с повышенным риском перелома костей . [47]
Рецептор P2RX7 сверхэкспрессируется в большинстве злокачественных опухолей. [51] Экспрессия рецептора аденозина A2A на эндотелиальных клетках повышается на ранних стадиях рака легких у человека . [52]
Образование пенистых клеток ингибируется аденозиновыми рецепторами А2А . [53]
Аномальные уровни АТФ и аденозина присутствуют в дыхательных путях пациентов с хронической обструктивной болезнью легких . [54] [55]
Высвобождение АТФ увеличивает уровень аденозина и активирует синтазу оксида азота , оба из которых вызывают расслабление пещеристого тела полового члена . У пациентов мужского пола с васкулогенной импотенцией дисфункциональные аденозиновые рецепторы A2B связаны с резистентностью пещеристого тела к аденозину. С другой стороны, избыток аденозина в тканях полового члена способствует приапизму . [56] [57]
Жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) пациентов с идиопатическим легочным фиброзом содержит более высокую концентрацию АТФ, чем у контрольных субъектов. [58] Постоянно повышенные концентрации аденозина за пределами фазы острого повреждения приводят к фиброзному ремоделированию . [59] Внеклеточные пурины модулируют пролиферацию фибробластов, связываясь с аденозиновыми рецепторами и рецепторами P2, влияя на структуру ткани и патологическое ремоделирование. [58]
После повреждения тканей у пациентов с болезнью «трансплантат против хозяина» (GVHD) АТФ высвобождается в перитонеальную жидкость. Он связывается с рецепторами P2RX7 антигенпрезентирующих клеток хозяина (APC) и активирует инфламмасомы . В результате экспрессия костимулирующих молекул APC повышается. Ингибирование рецептора P2X7 увеличивает количество регуляторных Т-клеток и снижает частоту возникновения острой GVHD. [60]
Механическая деформация кожи иглами для акупунктуры , по-видимому, приводит к высвобождению аденозина . [62] [63] В обзорной статье журнала Nature Reviews Cancer за 2014 год было обнаружено, что ключевые исследования на мышах, которые предполагали, что акупунктура снимает боль посредством локального высвобождения аденозина, который затем активировал близлежащие рецепторы A1, «вызывали большее повреждение тканей и воспаление относительно размера животного у мышей, чем у людей, такие исследования излишне запутали вывод о том, что локальное воспаление может приводить к локальному высвобождению аденозина с анальгетическим эффектом». [ 64] Антиноцицептивный эффект акупунктуры может быть опосредован аденозиновым рецептором A1 . [65] [66] [67] Электроакупунктура может подавлять боль путем активации различных биоактивных химических веществ через периферические, спинальные и супраспинальные механизмы нервной системы . [68]
Метотрексат , обладающий сильными противовоспалительными свойствами, подавляет действие дигидрофолатредуктазы , что приводит к накоплению аденозина . С другой стороны, антагонист аденозиновых рецепторов кофеин отменяет противовоспалительные эффекты метотрексата. [69]
Многие антитромбоцитарные препараты , такие как Прасугрель , Тикагрелор и Тиклопидин, являются ингибиторами рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) . До истечения срока действия патента антагонист рецепторов P2Y12 Клопидогрель ( торговое название : Плавикс) был вторым наиболее часто назначаемым препаратом в мире. Только в 2010 году его продажи во всем мире составили более 9 миллиардов долларов США. [70]
Теофиллин изначально использовался как бронходилататор , хотя его применение сократилось из-за ряда побочных эффектов, таких как судороги и сердечные аритмии, вызванные антагонизмом к аденозиновым рецепторам А1 . [71]
Несколько трав, используемых в традиционной китайской медицине, содержат лекарственные соединения, которые являются антагонистами пуринорецепторов P2X . [72] В следующей таблице представлен обзор этих лекарственных соединений и их взаимодействия с пуринергическими рецепторами.
Регаденозон , вазодилататор , действующий на аденозиновый рецептор A2A , был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2008 году и в настоящее время широко используется в области кардиологии. [80] [81] Как аденозин , так и дипиридамол , действующие на рецептор A2A, используются в визуализации перфузии миокарда . [82]
Пуринергическая сигнализация является важным регуляторным механизмом в широком спектре воспалительных заболеваний . Понятно, что смещение баланса между пуринергической сигнализацией P1 и P2 является новой терапевтической концепцией, которая направлена на ослабление патологического воспаления и содействие заживлению . [13] Следующий список предлагаемых лекарств основан на работе пуринергической сигнальной системы:
Самые ранние сообщения о пуринергической сигнализации датируются 1929 годом, когда венгерский физиолог Альберт Сент-Дьёрди заметил, что очищенные соединения аденина при инъекции животным вызывают временное снижение частоты сердечных сокращений . [13] [85]
В 1960-х годах классический взгляд на автономный контроль гладких мышц основывался на принципе Дейла , который утверждает, что каждая нервная клетка может синтезировать, хранить и высвобождать только один нейротрансмиттер. Поэтому предполагалось, что симпатический нейрон высвобождает только норадреналин , тогда как антагонистический парасимпатический нейрон высвобождает только ацетилхолин . Хотя концепция котрансмиссии постепенно получила признание в 1980-х годах, убеждение в том, что один нейрон действует через один тип нейротрансмиттера, продолжало доминировать в области нейротрансмиссии на протяжении 1970-х годов. [86]
Начиная с 1972 года, Джеффри Бернсток спровоцировал десятилетия споров после того, как он предположил существование неадренергического, нехолинергического ( NANC ) нейротрансмиттера, который он идентифицировал как АТФ после наблюдения за клеточными реакциями в ряде систем, подвергшихся воздействию холинергических и адренергических блокаторов. [87] [88] [89]
Предложение Бернстока было встречено критикой, поскольку АТФ является вездесущим внутриклеточным молекулярным источником энергии [90], поэтому казалось нелогичным , что клетки также могут активно высвобождать эту жизненно важную молекулу в качестве нейротрансмиттера. Однако после многих лет длительного скептицизма концепция пуринергической сигнализации была постепенно принята научным сообществом . [1]
Сегодня пуринергическая сигнализация больше не считается ограниченной нейротрансмиссией , а рассматривается как общая система межклеточной коммуникации многих, если не всех, тканей . [1]
Клетки высвобождают другие нуклеотиды [например, уридинтрифосфат (УТФ) и родственные молекулы, такие как сахара уридиндифосфата (УДФ)], которые имеют действия, сходные с действиями АТФ
Внеклеточный аденозин способствует регуляции СКФ. Аденозин в интерстициальной ткани почек в основном образуется в результате дефосфорилирования высвобожденного АТФ, АМФ или цАМФ ферментом экто-5′-нуклеотидазой (CD73) (Le Hir и Kaissling, 1993). Этот фермент катализирует дефосфорилирование 5′-AMP или 5′-IMP до аденозина или инозина соответственно и локализуется в основном на внешних мембранах и митохондриях клеток проксимальных канальцев, но не в клетках дистальных канальцев или собирательных трубочек (Miller et al., 1978). АТФ, потребляемый при активном транспорте macula densa, также способствует образованию аденозина 5-нуклеотидазой (Thomson et al., 2000). Внеклеточный аденозин активирует рецепторы A1 на сосудистых афферентных артериолярных гладкомышечных клетках, что приводит к вазоконстрикции и снижению СКФ (Schnermann et al., 1990).
Акупунктура также оказывает воздействие на местные ткани, включая механическую стимуляцию соединительной ткани, высвобождение аденозина в месте стимуляции иглой и увеличение местного кровотока.
в серии элегантных экспериментов аденозин был вовлечен в качестве медиатора акупунктурной анальгезии.
{{cite book}}
: |work=
проигнорировано ( помощь )эффект акупунктуры требует рецепторов A1
эффекты акупунктуры требуют активации A1R
Было показано, что тетраметилпиразин, традиционное китайское лекарство, используемое в качестве анальгетика при дисменорее, блокирует сигнализацию рецептора P2X3
Было также показано, что природные соединения, выделенные из растений, используемых в традиционной медицине, селективно ингибируют P2X7Rs.
Джеласси и коллег дополнительно подтверждает эти выводы, показывая эффективность эмодина, соединения традиционной китайской медицины, в снижении злокачественной прогрессии, опосредованной P2X7.
Хризофанол, член семейства антрахинонов, который является одним из компонентов китайской травы, включая ревень, рекомендуемый для лечения рака, вызывает некроз клеток рака печени человека J5 посредством снижения уровня АТФ