stringtranslate.com

Коэффициент распределения

В физических науках коэффициент распределения ( P ) или коэффициент распределения ( D ) представляет собой отношение концентраций соединения в смеси двух несмешивающихся растворителей в равновесии . Таким образом , это отношение является сравнением растворимости растворенного вещества в этих двух жидкостях. Коэффициент распределения обычно относится к отношению концентрации неионизированных видов соединения, тогда как коэффициент распределения относится к отношению концентрации всех видов соединения (ионизированных плюс неионизированных). [1]

В химических и фармацевтических науках обе фазы обычно являются растворителями . [2] Чаще всего одним из растворителей является вода, а вторым — гидрофобный , например, 1-октанол . [3] Следовательно, коэффициент распределения измеряет, насколько гидрофильным («любящим воду») или гидрофобным («боящимся воды») является химическое вещество. Коэффициенты распределения полезны для оценки распределения лекарств в организме. Гидрофобные лекарства с высокими коэффициентами распределения октанол-вода в основном распределяются по гидрофобным областям, таким как липидные бислои клеток. И наоборот, гидрофильные лекарства (низкие коэффициенты распределения октанол/вода) в основном встречаются в водных областях, таких как сыворотка крови . [4]

Если один из растворителей является газом, а другой — жидкостью, можно определить коэффициент распределения газ/жидкость. Например, коэффициент распределения кровь/газ для общей анестезии измеряет, насколько легко анестетик переходит из газа в кровь. [5] Коэффициенты распределения также можно определить, когда одна из фаз является твердой , например, когда одна фаза является расплавленным металлом , а вторая — твердым металлом, [6] или когда обе фазы являются твердыми телами. [7] Разделение вещества на твердое тело приводит к образованию твердого раствора .

Коэффициенты распределения можно измерить экспериментально различными способами (методом встряхивания колбы, ВЭЖХ и т. д.) или оценить расчетным путем на основе различных методов (фрагментарных, атомных и т. д.).

Если вещество присутствует в виде нескольких химических видов в системе разделения из-за ассоциации или диссоциации , каждому виду присваивается собственное значение K ow . Связанное значение D не различает различные виды, а только указывает на соотношение концентраций вещества между двумя фазами. [ необходима цитата ]

Номенклатура

Несмотря на формальные рекомендации об обратном, термин «коэффициент распределения» остается наиболее часто используемым термином в научной литературе. [8] [ необходимы дополнительные ссылки ]

Напротив, ИЮПАК рекомендует больше не использовать термин заголовка, а заменить его более конкретными терминами. [9] Например, константа разделения , определяемая как

где K D — константа равновесия процесса , [A] представляет концентрацию растворенного вещества A, которая тестируется, а «org» и «aq» относятся к органической и водной фазам соответственно. IUPAC также рекомендует «соотношение распределения» для случаев, когда коэффициенты активности переноса могут быть определены, и «соотношение распределения» для соотношения общих аналитических концентраций растворенного вещества между фазами, независимо от химической формы. [9]

Коэффициент распределения и логарифмП

Равновесие растворенного вещества, распределенного между гидрофобной и гидрофильной фазами, устанавливается в специальной стеклянной посуде, такой как эта делительная воронка , которая позволяет встряхивать и отбирать пробы, из которых определяется log P. Здесь зеленое вещество имеет большую растворимость в нижнем слое, чем в верхнем.

Коэффициент распределения , сокращенно P , определяется как определенное отношение концентраций растворенного вещества между двумя растворителями (двухфазная жидкая фаза), в частности, для неионизированных растворенных веществ, и логарифм отношения, таким образом, равен log P. [10] : 275ff  Когда один из растворителей является водой, а другой - неполярным растворителем , то значение log P является мерой липофильности или гидрофобности . [10] : 275ff  [11] : 6  Определенный прецедент заключается в том, что типы липофильной и гидрофильной фазы всегда должны находиться в числителе и знаменателе соответственно; например, в двухфазной системе н - октанола ( далее просто «октанол») и воды:

В первом приближении неполярная фаза в таких экспериментах обычно доминирует над неионизированной формой растворенного вещества, которая электрически нейтральна, хотя это может быть не так для водной фазы. Для измерения коэффициента распределения ионизируемых растворенных веществ pH водной фазы регулируется таким образом, чтобы преобладающей формой соединения в растворе была неионизированная, или ее измерение при другом интересующем pH требует рассмотрения всех видов, неионизированных и ионизированных (см. ниже).

Соответствующий коэффициент распределения для ионизируемых соединений, сокращенно log P I , выводится для случаев, когда имеются доминирующие ионизированные формы молекулы, так что необходимо учитывать распределение всех форм, ионизированных и неионизированных, между двумя фазами (а также взаимодействие двух равновесий, распределения и ионизации). [11] : 57ff, 69f  [12] M используется для указания числа ионизированных форм; для I -й формы ( I = 1, 2, ... , M ) логарифм соответствующего коэффициента распределения, , определяется таким же образом, как и для неионизированной формы. Например, для распределения октанол–вода это

Чтобы отличить этот коэффициент от стандартного неионизированного коэффициента распределения, неионизированному часто присваивают символ log P 0 , так что индексированное выражение для ионизированных растворенных веществ становится просто его расширением в диапазон значений I > 0 . [ необходима цитата ]

Коэффициент распределения и логарифмД

Коэффициент распределения , log D , представляет собой отношение суммы концентраций всех форм соединения (ионизированных и неионизированных) в каждой из двух фаз, одна из которых по существу всегда водная; как таковая, она зависит от pH водной фазы, и log D = log P для неионизируемых соединений при любом pH. [13] [14] Для измерений коэффициентов распределения pH водной фазы буферизуется до определенного значения, так что pH не подвергается значительному возмущению при введении соединения. Значение каждого log D затем определяется как логарифм отношения — суммы экспериментально измеренных концентраций различных форм растворенного вещества в одном растворителе к сумме таких концентраций его форм в другом растворителе; его можно выразить как [10] : 275–8 

В приведенной выше формуле верхние индексы «ионизированный» указывают на сумму концентраций всех ионизированных видов в соответствующих фазах. Кроме того, поскольку log D зависит от pH, необходимо указать pH, при котором измерялся log D. В таких областях, как открытие лекарств — областях, связанных с явлениями разделения в биологических системах, таких как человеческое тело — log D при физиологическом pH = 7,4 представляет особый интерес. [ необходима цитата ]

Часто бывает удобно выразить log D через P I , определенный выше (который включает P 0 как состояние I = 0 ), таким образом охватывая как неионизированные, так и ионизированные виды. [12] Например, в октанол-воде:

который суммирует отдельные коэффициенты распределения (не их логарифмы), и где указывает на зависящую от pH мольную долю I -й формы (растворенного вещества) в водной фазе, а другие переменные определены, как и ранее. [12] [ требуется проверка ]

Пример данных коэффициента разделения

Значения для системы октанол-вода в следующей таблице взяты из Дортмундского банка данных . [15] [ требуется лучший источник ] Они отсортированы по коэффициенту распределения, от меньшего к большему (ацетамид является гидрофильным, а 2,2',4,4',5-пентахлорбифенил липофильным), и представлены с температурой, при которой они были измерены (что влияет на значения). [ необходима ссылка ]

Значения для других соединений можно найти в различных доступных обзорах и монографиях. [2] : 551ff  [21] [ нужна страница ] [22] : 1121ff  [23] [ нужна страница ] [24] Критические обсуждения проблем измерения log  P и связанных с этим вычислений его оценочных значений (см. ниже) представлены в нескольких обзорах. [11] [24]

Приложения

Фармакология

Коэффициент распределения препарата сильно влияет на то, насколько легко препарат может достичь своей предполагаемой цели в организме, насколько сильным будет его эффект после достижения цели и как долго он будет оставаться в организме в активной форме. [25] Таким образом, log P молекулы является одним из критериев, используемых при принятии решений медицинскими химиками при доклиническом открытии лекарств, например, при оценке лекарственного сходства кандидатов на препараты. [26] Аналогичным образом, он используется для расчета липофильной эффективности при оценке качества исследовательских соединений, где эффективность для соединения определяется как его активность через измеренные значения pIC 50 или pEC 50 за вычетом его значения log P . [27]

Проницаемость лекарственных средств в капиллярах мозга ( ось y ) как функция коэффициента распределения ( ось x ) [28]

Фармакокинетика

В контексте фармакокинетики (как организм поглощает, метаболизирует и выводит лекарство) коэффициент распределения оказывает сильное влияние на свойства препарата ADME . Следовательно, гидрофобность соединения (измеряемая его коэффициентом распределения) является основным фактором, определяющим, насколько оно похоже на лекарство . Более конкретно, для того, чтобы лекарство было всосано перорально, оно обычно должно сначала пройти через липидные бислои в эпителии кишечника (процесс, известный как трансцеллюлярный транспорт). Для эффективного транспорта лекарство должно быть достаточно гидрофобным, чтобы разделиться в липидном бислое, но не настолько гидрофобным, чтобы, попав в бислой, не разделиться снова. [29] [30] Аналогичным образом гидрофобность играет важную роль в определении того, где лекарства распределяются в организме после абсорбции и, как следствие, в том, как быстро они метаболизируются и выводятся.

Фармакодинамика

В контексте фармакодинамики (того, как лекарство влияет на организм), гидрофобный эффект является основной движущей силой для связывания лекарств с их рецепторными мишенями. [31] [32] С другой стороны, гидрофобные лекарства, как правило, более токсичны, поскольку они, как правило, дольше сохраняются, имеют более широкое распределение в организме (например, внутриклеточно ), несколько менее избирательны в своем связывании с белками и, наконец, часто интенсивно метаболизируются. В некоторых случаях метаболиты могут быть химически реактивными. Поэтому целесообразно сделать лекарство как можно более гидрофильным, при этом сохраняя адекватную аффинность связывания с терапевтической белковой мишенью. [33] Для случаев, когда лекарство достигает своих целевых мест через пассивные механизмы (например, диффузию через мембраны), идеальный коэффициент распределения для лекарства обычно имеет промежуточное значение (ни слишком липофильный, ни слишком гидрофильный); в случаях, когда молекулы достигают своих целей иным образом, такое обобщение не применяется. [ необходима цитата ]

Науки об окружающей среде

Гидрофобность соединения может дать ученым представление о том, насколько легко соединение может попасть в грунтовые воды, загрязняя водные пути, а также о его токсичности для животных и водных организмов. [34] Коэффициент распределения также может использоваться для прогнозирования подвижности радионуклидов в грунтовых водах. [35] В области гидрогеологии коэффициент распределения октанол -вода K ow используется для прогнозирования и моделирования миграции растворенных гидрофобных органических соединений в почве и грунтовых водах.

Агрохимические исследования

Гидрофобные инсектициды и гербициды, как правило, более активны. Гидрофобные агрохимикаты в целом имеют более длительный период полураспада и, следовательно, демонстрируют повышенный риск неблагоприятного воздействия на окружающую среду. [36]

Металлургия

В металлургии коэффициент распределения является важным фактором в определении того, как различные примеси распределяются между расплавленным и затвердевшим металлом. Это критический параметр для очистки с использованием зонной плавки , и определяет, насколько эффективно примесь может быть удалена с использованием направленной кристаллизации , описываемой уравнением Шейла . [6]

Разработка потребительских товаров

Многие другие отрасли промышленности учитывают коэффициенты распределения, например, при разработке косметики, местных мазей, красителей, красок для волос и многих других потребительских товаров. [37]

Измерение

Разработан ряд методов измерения коэффициентов распределения, включая метод встряхивания колбы, метод делительной воронки, обращенно-фазовую ВЭЖХ и методы измерения pH. [10] : 280 

Метод делительной воронки

При использовании этого метода твердые частицы, присутствующие в двух несмешивающихся жидкостях, можно легко разделить, поместив эти твердые частицы непосредственно в эти несмешивающиеся или в некоторой степени смешивающиеся жидкости.

Встряхиватель-колба

Классический и наиболее надежный метод определения log P — это метод встряхивания колбы , который заключается в растворении некоторого количества исследуемого растворенного вещества в объеме октанола и воды, а затем измерении концентрации растворенного вещества в каждом растворителе. [38] [39] Наиболее распространенным методом измерения распределения растворенного вещества является спектроскопия в УФ/видимом диапазоне . [38]

На основе ВЭЖХ

Более быстрый метод определения log P использует высокоэффективную жидкостную хроматографию . Log P растворенного вещества можно определить, сопоставив его время удерживания с аналогичными соединениями с известными значениями log P. [40]

Преимущество этого метода в том, что он быстрый (5–20 минут на образец). Однако, поскольку значение log P определяется линейной регрессией , несколько соединений со схожими структурами должны иметь известные значения log P , и экстраполяция из одного химического класса в другой — применение уравнения регрессии, полученного из одного химического класса, ко второму — может быть ненадежной, поскольку каждый химический класс будет иметь свои характерные параметры регрессии . [ необходима цитата ]

pH-метрический

Набор методов измерения pH определяет профили pH липофильности непосредственно из одного кислотно-основного титрования в двухфазной системе вода–органический растворитель. [10] : 280–4  Следовательно, один эксперимент может быть использован для измерения логарифмов коэффициента распределения (log P ), дающего распределение молекул, которые в основном нейтральны по заряду, а также коэффициента распределения (log D ) всех форм молекулы в диапазоне pH, например, от 2 до 12. Однако этот метод требует отдельного определения значений pK a вещества.

Электрохимический

Поляризованные жидкие интерфейсы использовались для изучения термодинамики и кинетики переноса заряженных видов из одной фазы в другую. Существуют два основных метода. Первый — ITIES , «интерфейсы между двумя несмешивающимися растворами электролитов». [41] Второй — эксперименты с каплями. [42] Здесь реакция на тройном интерфейсе между проводящим твердым телом, каплями окислительно-восстановительной активной жидкой фазы и раствором электролита использовалась для определения энергии, необходимой для переноса заряженных видов через интерфейс. [43]

Одноклеточный подход

Существуют попытки предоставить коэффициенты распределения для лекарств на уровне отдельных клеток. [44] [45] Эта стратегия требует методов определения концентраций в отдельных клетках, т. е. с помощью флуоресцентной корреляционной спектроскопии или количественного анализа изображений . Коэффициент распределения на уровне отдельных клеток предоставляет информацию о механизме клеточного поглощения. [45]

Прогноз

Существует много ситуаций, когда прогнозирование коэффициентов распределения до экспериментального измерения полезно. Например, десятки тысяч промышленно производимых химикатов широко используются, но только небольшая часть прошла строгую токсикологическую оценку. Следовательно, необходимо расставить приоритеты для тестирования остальных. Уравнения QSAR , которые, в свою очередь, основаны на рассчитанных коэффициентах распределения, могут использоваться для предоставления оценок токсичности. [46] [47] Расчетные коэффициенты распределения также широко используются при открытии лекарств для оптимизации библиотек скрининга [48] [49] и для прогнозирования лекарственного сходства разработанных кандидатов на лекарства до их синтеза. [50] Как более подробно обсуждается ниже, оценки коэффициентов распределения могут быть сделаны с использованием различных методов, включая основанные на фрагментах, основанные на атомах и основанные на знаниях, которые полагаются исключительно на знание структуры химического вещества. Другие методы прогнозирования полагаются на другие экспериментальные измерения, такие как растворимость. Методы также различаются по точности и могут ли они применяться ко всем молекулам или только к тем, которые похожи на уже изученные молекулы.

На основе атома

Стандартные подходы этого типа, использующие атомные вклады, были названы теми, кто их формулирует, с префиксной буквой: AlogP, [51] XlogP, [52] MlogP, [53] и т. д. Обычный метод прогнозирования log P с помощью этого типа метода заключается в параметризации вкладов коэффициента распределения различных атомов в общий коэффициент молекулярного разделения, что дает параметрическую модель . Эта параметрическая модель может быть оценена с использованием оценки ограниченных наименьших квадратов , используя обучающий набор соединений с экспериментально измеренными коэффициентами разделения. [51] [53] [54] Для того чтобы получить разумные корреляции, наиболее распространенные элементы, содержащиеся в лекарствах (водород, углерод, кислород, сера, азот и галогены), делятся на несколько различных типов атомов в зависимости от окружения атома внутри молекулы. Хотя этот метод, как правило, наименее точный, его преимущество в том, что он является наиболее общим, поскольку способен предоставить по крайней мере грубую оценку для широкого спектра молекул. [53]

На основе фрагментов

Наиболее распространенный из них использует метод группового вклада и называется cLogP. Было показано, что log P соединения может быть определен суммой его неперекрывающихся молекулярных фрагментов (определяемых как один или несколько атомов, ковалентно связанных друг с другом внутри молекулы). Фрагментарные значения log P были определены статистическим методом, аналогичным атомным методам (подгонка обучающего набора методом наименьших квадратов). Кроме того, поправки типа Гаммета включены для учета электронных и стерических эффектов . Этот метод в целом дает лучшие результаты, чем атомные методы, но не может быть использован для прогнозирования коэффициентов разделения для молекул, содержащих необычные функциональные группы, для которых метод еще не был параметризован (скорее всего, из-за отсутствия экспериментальных данных для молекул, содержащих такие функциональные группы). [21] : 125ff  [23] : 1–193 

Основанный на знаниях

Типичное прогнозирование на основе интеллектуального анализа данных использует машины опорных векторов , [55] деревья решений или нейронные сети . [56] Этот метод обычно очень успешен для вычисления значений log P при использовании с соединениями, имеющими схожие химические структуры и известные значения log P. Подходы к интеллектуальному анализу молекул применяют прогнозирование на основе матрицы сходства или схему автоматической фрагментации в молекулярные подструктуры. Кроме того, существуют также подходы, использующие поиск максимального общего подграфа или ядра молекул .

БревноДиз журналаПи пКа

Для случаев, когда молекула неионизирована: [13] [14]

Для других случаев оценка log D при заданном pH, исходя из log P и известной мольной доли неионизированной формы, в случае, когда разделением ионизированных форм в неполярную фазу можно пренебречь, может быть сформулирована как [13] [14]

Следующие приближенные выражения справедливы только для одноосновных кислот и оснований : [13] [14]

Дальнейшие приближения для случая, когда соединение в значительной степени ионизировано: [13] [14]

Для прогнозирования p K a , которое в свою очередь может быть использовано для оценки log  D , часто применялись уравнения типа Гаммета . [57] [58]

БревноПиз журналаС

Если растворимость S органического соединения известна или прогнозируется как в воде, так и в 1-октаноле, то log  P можно оценить как [46] [59]

Существует множество подходов к прогнозированию растворимости , а также log S. [60] [61 ]

Коэффициент распределения октанол-вода

Коэффициент распределения между н -октанолом и водой известен как коэффициент распределения н- октанол-вода , или K ow . [62] Он также часто обозначается символом P, особенно в англоязычной литературе. Он также известен как отношение распределения н -октанол-вода . [63] [64] [65]

K ow , являясь типом коэффициента распределения, служит мерой соотношения между липофильностью (растворимостью в жире) и гидрофильностью (растворимостью в воде) вещества. Значение больше единицы, если вещество более растворимо в жироподобных растворителях, таких как н-октанол, и меньше единицы, если оно более растворимо в воде. [ необходима цитата ]

Примеры значений

Значения log K ow обычно находятся в диапазоне от -3 (очень гидрофильный) до +10 (чрезвычайно липофильный/гидрофобный). [66]

Значения, перечисленные здесь [67], отсортированы по коэффициенту распределения. Ацетамид является гидрофильным, а 2,2′,4,4′,5-пентахлорбифенил — липофильным.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Kwon Y (2001). "4.2.4: Коэффициенты распределения и распределения". Справочник по фармакокинетике, фармакодинамике и метаболизму лекарств для промышленных ученых . Нью-Йорк: Kluwer Academic/Plenum Publishers. стр. 44. ISBN 978-1-4757-8693-4.
  2. ^ ab Leo A, Hansch C , Elkins D (1971). «Коэффициенты распределения и их использование». Chem. Rev. 71 ( 6): 525–616. doi :10.1021/cr60274a001.
  3. ^ Sangster J (1997). Коэффициенты распределения октанол–вода: основы и физическая химия . Wiley Series in Solution Chemistry. Том 2. Чичестер: John Wiley & Sons Ltd. стр. 178. ISBN 978-0-471-97397-3.
  4. ^ Shargel L, Susanna WP, Yu AB (2012). "Глава 10: Физиологическое распределение лекарств и связывание белков". Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics (6-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 211. ISBN 978-0-07-160393-5.
  5. ^ Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ, Armstrong AP (2008). "Глава 15: Общая анестезиологическая фармакология". Принципы фармакологии: патофизиологическая основа лекарственной терапии (2-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 243. ISBN 978-0-7817-8355-2.
  6. ^ ab Stallman RE, Ngan AH (2014). "Глава 3: Затвердевание". Modern Physical Metallurgy (8-е изд.). Амстердам: Elsevier/Butterworth-Heinemann. стр. 93–120, особенно 106ff. ISBN 978-0-08-098204-5.
  7. ^ Machlin ES (2007). "Глава 3: Свободная энергия и фазовые диаграммы". Введение в аспекты термодинамики и кинетики, имеющие отношение к материаловедению (3-е изд.). Амстердам: Elsevier. стр. 98. ISBN 978-0-08-054968-2Равновесия твердое тело-твердое тело, эквивалентные случаю твердое тело-жидкость
  8. ^ McAuley W (2013). "Гидрофобность и разделение". В Denton P, Rostron C (ред.). Фармацевтика: Наука о дизайне медицины . OUP Oxford. стр. 129. ISBN 978-0-19-965531-1.
  9. ^ ab Wilkinson AM, McNaught AD (1997). "Коэффициент распределения". В Miloslav N, Jirát J, Košata B, Jenkins A, McNaught A (ред.). Compendium of Chemical Terminology: IUPAC Recommendations . Oxford: Blackwell Science. doi :10.1351/goldbook. ISBN 978-0-86542-684-9.
  10. ^ abcde Comer J, Tam K (2001). "Профили липофильности: теория и измерение". В Testa B, van de Waterbed H, Folkers G, Guy R, Comer J, Tam K (ред.). Фармакокинетическая оптимизация в исследованиях лекарственных средств: биологические, физико-химические и вычислительные стратегии . Weinheim: Wiley-VCH. стр. 275–304. doi :10.1002/9783906390437.ch17. ISBN 978-3-906390-22-2.
  11. ^ abc Martin YC (2010). "Глава 4: Гидрофобные свойства молекул". Количественный дизайн лекарств: критическое введение (2-е изд.). Boca Raton: CRC Press/Taylor & Francis. стр. 66–73. ISBN 978-1-4200-7099-6.
  12. ^ abc Pagliara A, Carrupt PA, Caron G, Gaillard P, Testa B (1997). «Профили липофильности амфолитов». Chemical Reviews . 97 (8): 3385–3400. doi :10.1021/cr9601019. PMID  11851494.
  13. ^ abcde Scherrer RA, Howard SM (январь 1977). «Использование коэффициентов распределения в количественных соотношениях структура-активность». Журнал медицинской химии . 20 (1): 53–8. doi :10.1021/jm00211a010. PMID  13215.
  14. ^ abcde Manners CN, Payling DW, Smith DA (март 1988). «Коэффициент распределения, удобный термин для обозначения связи предсказуемых физико-химических свойств с метаболическими процессами». Xenobiotica; судьба чужеродных соединений в биологических системах . 18 (3): 331–50. doi :10.3109/00498258809041669. PMID  3289270.
  15. ^ "Коэффициенты распределения октанол–вода". ddbst.com . Получено 19 марта 2016 г. .
  16. ^ Wolfenden R (январь 1978). «Взаимодействие пептидной связи с растворителем вода: анализ паровой фазы». (первичный). Биохимия . 17 (1): 201–4. doi :10.1021/bi00594a030. PMID  618544.
  17. ^ ab Collander R, Lindholm M, Haug CM, Stene J, Sörensen NA (1951). «Распределение органических соединений. между высшими спиртами и водой» (PDF) . Acta Chem. Scand . 5 : 774–780. doi : 10.3891/acta.chem.scand.05-0774 .
  18. ^ Уайтхед К. Э., Геанкоплис К. Дж. (1955). «Разделение муравьиной и серной кислот экстракцией». Ind. Eng. Chem . 47 (10): 2114–2122. doi :10.1021/ie50550a029.
  19. ^ ab Wasik SP, Tewari YB, Miller MM, Martire DE (1981). «Коэффициенты распределения октанол–вода и растворимость органических соединений в воде». NBS Techn. Rep . 81 (2406): S1–56.
  20. ^ Бродский Дж., Балльшмитер К. (1988). «Обращенно-фазовая жидкостная хроматография ПХБ как основа для расчета растворимости в воде и K ow для полихлорбифенилов». Fresenius' Z. Anal. Chem . 331 (3–4): 295–301. doi :10.1007/BF00481899. S2CID  91775126.
  21. ^ ab Hansch C , Leo A (1979). "Глава 5: Расчет коэффициентов распределения октанол-вода из фрагментов и т. д.". Константы заместителей для корреляционного анализа в химии и биологии . Нью-Йорк: John Wiley & Sons Ltd. ISBN 978-0-471-05062-9.
  22. ^ Sangster J (1989). "Коэффициенты распределения октанол–вода простых органических соединений" (PDF) . Журнал физических и химических справочных данных . 18 (3): 1111–1227. Bibcode :1989JPCRD..18.1111S. doi :10.1063/1.555833.
  23. ^ ab Leo A, Hoekman DH, Hansch C (1995). "Octanol log  P ". Исследование QSAR, гидрофобных, электронных и стерических констант . Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. ISBN 978-0-8412-3060-6.
  24. ^ ab Mannhold R, Poda GI, Ostermann C, Tetko IV (март 2009 г.). «Расчет молекулярной липофильности: современное состояние и сравнение методов log P для более чем 96 000 соединений». Journal of Pharmaceutical Sciences . 98 (3): 861–93. doi :10.1002/jps.21494. PMID  18683876. S2CID  9595034.
  25. ^ Бодор Н., Бухвальд П. (2012). "Глава 2.2: Фармакокинетическая фаза: ADME". Ретрометаболическая разработка лекарств и нацеливание . (вторично). John Wiley & Sons, Inc. ISBN 978-1-118-40776-9.
  26. ^ Leeson PD, Springthorpe B (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Nature Reviews. Drug Discovery . 6 (11): 881–90. doi :10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  27. ^ Эдвардс М. П., Прайс Д. А. (2010). Роль физико-химических свойств и эффективности лигандной липофильности в решении рисков безопасности лекарств . Ежегодные отчеты по медицинской химии. Том 45. С. 381–391. doi :10.1016/S0065-7743(10)45023-X. ISBN 978-0-12-380902-5.
  28. ^ Бодор Н., Бухвальд П. (апрель 1999 г.). «Последние достижения в области воздействия нейрофармацевтических препаратов на мозг с помощью химических систем доставки». Advanced Drug Delivery Reviews . 36 (2–3): 229–254. doi :10.1016/S0169-409X(98)00090-8. PMID  10837718.
  29. ^ Kubinyi H (март 1979). «Нелинейная зависимость биологической активности от гидрофобного характера: билинейная модель». Il Farmaco; Edizione Scientifica . 34 (3): 248–76. PMID  43264.
  30. ^ Кубиньи Х (1979). «Липофильность и биологическая активность. Транспорт лекарств и распределение лекарств в модельных системах и в биологических системах». Arzneimittel-Forschung . 29 (8): 1067–80. PMID  40579.
  31. ^ Eisenberg D, McLachlan AD (1986). «Энергия сольватации при сворачивании и связывании белков». Nature . 319 (6050): 199–203. Bibcode :1986Natur.319..199E. doi :10.1038/319199a0. PMID  3945310. S2CID  21867582.
  32. ^ Миямото С., Коллман ПА. (сентябрь 1993 г.). «Что определяет прочность нековалентной ассоциации лигандов с белками в водном растворе?». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (18): 8402–6. Bibcode : 1993PNAS ...90.8402M. doi : 10.1073/pnas.90.18.8402 . PMC 47364. PMID  8378312. 
  33. ^ Плиска В., Теста Б., Ван Де Уотербед Х. (1996). Липофильность в действии лекарств и токсикологии . Нью-Йорк: John Wiley & Sons Ltd. стр. 439 страниц. ISBN 978-3-527-29383-4.
  34. ^ Кронин Д., Марк Т. (2006). «Роль гидрофобности в прогнозировании токсичности». Current Computer-Aided Drug Design . 2 (4): 405–413. doi :10.2174/157340906778992346.
  35. ^ Heuel-Fabianek B (2006). "Коэффициенты распределения (Kd) для моделирования процессов переноса радионуклидов в грунтовых водах" (PDF) . Current Computer-Aided Drug Design . 2 (4): 405–413. doi :10.2174/157340906778992346.
  36. ^ Нобл А (июль 1993). «Коэффициенты распределения ( н -октанол—вода) для пестицидов». Журнал хроматографии A. 642 ( 1–2): 3–14. doi :10.1016/0021-9673(93)80072-G.
  37. ^ van Leeuwin CJ, Hermens JL, ред. (2012). "Процессы транспортировки, накопления и трансформации (гл. 3), свойства химических веществ и методы оценки (гл. 7) и процедуры оценки опасности и риска (гл. 8)". Оценка риска химических веществ: введение . Дордрехт: Kluwer Acad. Publ. стр. 37–102 и 239–338, особенно 39 и далее, 240 и далее, 306 и везде . ISBN 978-0-7923-3740-9.
  38. ^ ab Dearden JC, Bresnan GM (1988). «Измерение коэффициентов распределения». Количественные соотношения структуры и активности . 7 (3): 133–144. doi :10.1002/qsar.19880070304.
  39. ^ Андрес А., Розес М., Рафолс С., Бош Э., Эспиноза С., Сегарра В., Уэрта Дж. М. (август 2015 г.). «Настройка и проверка процедур встряхивания колб для определения коэффициентов распределения (log D ) из малых количеств лекарственного средства». Европейский журнал фармацевтических наук . 76 : 181–91. дои : 10.1016/j.ejps.2015.05.008. hdl : 2445/143737 . ПМИД  25968358.
  40. ^ Valkó K (май 2004). «Применение измерений липофильности на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии для моделирования биологического распределения». Журнал хроматографии A. 1037 ( 1–2): 299–310. doi :10.1016/j.chroma.2003.10.084. PMID  15214672.
  41. ^ Ulmeanu SM, Jensen H, Bouchard G, Carrupt PA, Girault HH (август 2003 г.). «Профилирование распределения вода-масло ионизированных молекул лекарств с использованием циклической вольтамперометрии и системы микрофильтрационных пластин с 96 лунками» (PDF) . Pharmaceutical Research . 20 (8): 1317–22. doi :10.1023/A:1025025804196. PMID  12948031. S2CID  9917932.
  42. ^ Шольц Ф., Коморски-Ловрич Ш., Ловрич М. (февраль 2000 г.). «Новый доступ к энергиям Гиббса переноса ионов через жидкие интерфейсы и новый метод изучения электрохимических процессов в четко определенных трехфазных соединениях». Electrochemistry Communications . 2 (2): 112–118. doi :10.1016/S1388-2481(99)00156-3.
  43. ^ Бонд AM, Маркен Ф (1994). «Механистические аспекты процессов переноса электронов и ионов через электрод». Журнал электроаналитической химии . 372 (1–2): 125–135. doi :10.1016/0022-0728(93)03257-P.
  44. ^ Карпиньска, Анета; Пильц, Марта; Бучковска, Джоанна; Жук, Павел Ю.; Кучарска, Каролина; Магьера, Гавел; Квапишевская, Карина; Холист, Роберт (2021). «Количественный анализ биохимических процессов в живых клетках на уровне одиночных молекул: случай взаимодействия олапариба и PARP1 (белка репарации ДНК)» (PDF) . Аналитик . 146 (23): 7131–7143. дои : 10.1039/D1AN01769A. PMID  34726203. S2CID  240110114.
  45. ^ ab Карпинска, Анета; Магиера, Гавел; Квапишевска, Карина; Холыст, Роберт (2023). «Клеточное поглощение бевацизумаба клетками рака шейки матки и молочной железы, выявленное с помощью спектроскопии одиночных молекул». J. Phys. Chem. Lett . 14 (5): 1272–1278. doi :10.1021/acs.jpclett.2c03590. PMC 9923738. PMID 36719904.  S2CID 256415374  . 
  46. ^ ab Nieto-Draghi C, Fayet G, Creton B, Rozanska X, Rotureau P, de Hemptinne JC, Ungerer P, Rousseau B, Adamo C (декабрь 2015 г.). «Общее руководство по теоретическому прогнозированию физико-химических свойств химических веществ для целей регулирования». Chemical Reviews . 115 (24): 13093–164. doi :10.1021/acs.chemrev.5b00215. PMID  26624238.
  47. ^ Джадсон Р., Ричард А., Дикс Д.Дж., Хоук К., Мартин М., Кавлок Р., Делларко В., Генри Т., Холдерман Т., Сэйр П., Тан С., Карпентер Т., Смит Э. (май 2009 г.). «Ландшафт данных о токсичности для экологических химикатов». Перспективы охраны окружающей среды . 117 (5): 685–95. doi :10.1289/ehp.0800168. PMC 2685828. PMID  19479008 . 
  48. ^ Matter H, Baringhaus KH, Naumann T, Klabunde T, Pirard B (сентябрь 2001 г.). «Вычислительные подходы к рациональному проектированию библиотек соединений, подобных лекарствам». Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг . 4 (6): 453–75. doi :10.2174/1386207013330896. PMID  11562252.
  49. ^ Schuffenhauer A, Ruedisser S, Marzinzik AL, Jahnke W, Blommers M, Selzer P, Jacoby E (2005). «Проект библиотеки для скрининга на основе фрагментов». Current Topics in Medicinal Chemistry . 5 (8): 751–62. doi :10.2174/1568026054637700. PMID  16101415.
  50. ^ Rutkowska E, Pajak K, Jóźwiak K (2013). «Липофильность — методы определения и ее роль в медицинской химии» (PDF) . Acta Poloniae Pharmaceutica . 70 (1): 3–18. PMID  23610954.
  51. ^ ab Ghose AK, Crippen GM (1986). "Атомные физико-химические параметры для трехмерных структурно-направленных количественных соотношений структура–активность I. Коэффициенты распределения как мера гидрофобности" (PDF) . Журнал вычислительной химии . 7 (4): 565–577. doi :10.1002/jcc.540070419. hdl : 2027.42/38274 . S2CID  4272062.
  52. ^ Cheng T, Zhao Y, Li X, Lin F, Xu Y, Zhang X, Li Y, Wang R, Lai L (2007). «Вычисление коэффициентов распределения октанол-вода с помощью аддитивной модели со знаниями». Журнал химической информации и моделирования . 47 (6): 2140–8. doi :10.1021/ci700257y. PMID  17985865.
  53. ^ abc Moriguchi I, Hirono S, Liu Q, Nakagome I, Matsushita Y (1992). "Простой метод расчета коэффициента распределения октанол/вода". Chem. Pharm. Bull . 40 (1): 127–130. doi : 10.1248/cpb.40.127 .
  54. ^ Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (1998). «Прогнозирование гидрофобных (липофильных) свойств малых органических молекул с использованием фрагментарных методов: анализ методов AlogP и ClogP». Журнал физической химии A. 102 ( 21): 3762–3772. Bibcode : 1998JPCA..102.3762G. doi : 10.1021/jp980230o.
  55. ^ Ляо Q, Яо J, Юань S (август 2006 г.). «Подход SVM для прогнозирования LogP». Молекулярное разнообразие . 10 (3): 301–9. doi :10.1007/s11030-006-9036-2. PMID  17031534. S2CID  1196330.
  56. ^ Molnár L, Keseru GM, Papp A, Gulyás Z, Darvas F (февраль 2004 г.). "Прогнозирование коэффициентов распределения октанол-вода на основе нейронной сети с использованием фрагментарных дескрипторов atomic5". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 14 (4): 851–3. doi :10.1016/j.bmcl.2003.12.024. PMID  15012980.
  57. ^ Perrin DD, Dempsey B, Serjeant EP (1981). "Глава 3: Методы прогнозирования pK a ". Прогнозирование pK a для органических кислот и оснований . Лондон: Chapman & Hall. стр. 21–26. doi :10.1007/978-94-009-5883-8. ISBN 978-0-412-22190-3.
  58. ^ Fraczkiewicz R (2013). "In Silico Prediction of Ionization". В Reedijk J (ред.). Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering . Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering [Онлайн] . Том 5. Амстердам, Нидерланды: Elsevier. doi : 10.1016/B978-0-12-409547-2.02610-X. ISBN 9780124095472.
  59. ^ Pinsuwan S, Li A, Yalkowsky SH (май 1995). «Корреляция соотношений растворимости октанол/вода и коэффициентов распределения». Journal of Chemical & Engineering Data . 40 (3): 623–626. doi :10.1021/je00019a019.
  60. ^ Wang J, Hou T (июнь 2011 г.). «Последние достижения в прогнозировании растворимости в воде». Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг . 14 (5): 328–38. doi :10.2174/138620711795508331. PMID  21470182.
  61. ^ Skyner RE, McDonagh JL, Groom CR, van Mourik T, Mitchell JB (март 2015 г.). «Обзор методов расчета свободных энергий растворов и моделирования систем в растворах» (PDF) . Physical Chemistry Chemical Physics . 17 (9): 6174–91. Bibcode :2015PCCP...17.6174S. doi : 10.1039/c5cp00288e . PMID  25660403.
  62. ^ Sangster J (1997). Коэффициенты распределения октанол-вода: основы и физическая химия . Чичестер: Wiley. ISBN 0-471-97397-1. OCLC  36430034.
  63. ^ Mackay, D ; Parnis, J. Mark (2021). Мультимедийные модели окружающей среды: подход летучести (третье изд.). Boca Raton, FL: CRC Press. ISBN 978-1-000-09499-2. OCLC  1182869019.
  64. ^ Hodges G, Eadsforth C, Bossuyt B, Bouvy A, Enrici MH, Geurts M и др. (2019). "Сравнение значений log Kow (коэффициент распределения н-октанол–вода) для неионных, анионных, катионных и амфотерных поверхностно-активных веществ, определенных с использованием прогнозов и экспериментальных методов". Environmental Sciences Europe . 31 (1). doi : 10.1186/s12302-018-0176-7 .
  65. ^ Hendriks AJ, van der Linde A, Cornelissen G, Sijm DT (июль 2001 г.). «Сила размера. 1. Константы скорости и равновесные отношения для накопления органических веществ, связанные с соотношением распределения октанол-вода и весом видов». Environmental Toxicology and Chemistry . 20 (7): 1399–420. doi :10.1002/etc.5620200703. PMID  11434281. S2CID  25971836.
  66. ^ Cumming H, Rücker C (сентябрь 2017 г.). «Измерение коэффициента распределения октанол-вода простым методом 1H ЯМР». ACS Omega . 2 (9): 6244–6249. doi :10.1021/acsomega.7b01102. PMC 6644330 . PMID  31457869. 
  67. ^ "Dortmund Data Bank (DDB)". Dortmund Data Bank Software & Separation Technology (DDBST) GmbH . Получено 20.05.2020 .

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки