В химии рацемическая смесь или рацемат ( / r eɪ ˈ s iː m eɪ t , r ə - , ˈ r æ s ɪ m eɪ t / [1] ) — это смесь, которая имеет равные количества лево- и правосторонних энантиомеров хиральной молекулы или соли. Рацемические смеси редки в природе, но многие соединения производятся в промышленности в виде рацематов.
Первой известной рацемической смесью была рацемическая кислота , которую Луи Пастер обнаружил как смесь двух энантиомерных изомеров винной кислоты . Он вручную разделил кристаллы смеси, начиная с водного раствора натрий-аммониевой соли рацемата винной кислоты. Пастер извлек выгоду из того факта, что соль тартрата аммония дает энантиомерные кристаллы с различными кристаллическими формами (при 77 °F). Рассуждая от макроскопического масштаба до молекулярного, он считал, что молекулы должны иметь ненакладываемые зеркальные изображения. [2] Образец только с одним энантиомером является энантиомерно чистым или энантиочистым соединением. [3]
От рацемической кислоты, содержащейся в винограде; от латинского racemus , что означает гроздь винограда . Эта кислота, когда она естественным образом вырабатывается в винограде, является только правосторонней версией молекулы, более известной как винная кислота . Во многих германских языках рацемическая кислота называется «виноградной кислотой», например, в немецком traubensäure и в шведском druvsyra . Карл фон Линней дал красной бузине научное название Sambucus racemosa , поскольку шведское название, druvfläder , означает «виноградная бузина», названная так потому, что ее ягоды растут в грозди, похожие на виноград.
Рацемическая смесь обозначается префиксом (±)- или dl- (для сахаров может использоваться префикс dl - ), указывающий на равную (1:1) смесь право- и левоизомеров. Также используются префикс rac- (или рацем- ) или символы RS и SR (все курсивом ).
Если соотношение не равно 1:1 (или неизвестно), вместо него используется префикс (+)/(−) , d/l - или d/l- (с косой чертой).
Использование d и l не рекомендуется ИЮПАК . [4] [5]
Рацемат оптически неактивен ( ахирален ), что означает, что такие материалы не вращают поляризацию плоскополяризованного света . Хотя два энантиомера вращают плоскополяризованный свет в противоположных направлениях, вращения компенсируют друг друга, поскольку они присутствуют в равных количествах отрицательных (-) против часовой стрелки ( левовращающих ) и положительных (+) по часовой стрелке ( правовращающих ) энантиомеров. [6]
В отличие от двух чистых энантиомеров, которые имеют идентичные физические свойства, за исключением направления вращения плоскополяризованного света, рацемат иногда имеет свойства, отличные от свойств любого из чистых энантиомеров. Чаще всего встречаются разные температуры плавления, но возможны также разные растворимости и температуры кипения .
Фармацевтические препараты могут быть доступны в виде рацемата или чистого энантиомера, которые могут иметь различную эффективность. Поскольку биологические системы имеют много хиральных асимметрий, чистые энантиомеры часто имеют очень разные биологические эффекты; примерами являются глюкоза и метамфетамин .
Существует четыре способа кристаллизации рацемата; три из них были выделены Г. В. Б. Рузебомом еще в 1899 году:
Разделение рацемата на его компоненты, индивидуальные энантиомеры, называется хиральным разделением . Существуют различные методы такого разделения, включая кристаллизацию, хроматографию и использование различных реагентов.
Без хирального влияния (например, хирального катализатора , растворителя или исходного материала) химическая реакция, которая создает хиральный продукт, всегда будет давать рацемат. Это может сделать синтез рацемата дешевле и проще, чем создание чистого энантиомера, поскольку не требует особых условий. Этот факт также приводит к вопросу о том, как биологическая гомохиральность развилась на том, что предположительно является рацемической изначальной землей.
Реагенты и реакции, которые производят рацемические смеси, называются «нестереоспецифичными » или «нестереоселективными » из-за их неопределенности в конкретной стереоизомерии . Частым сценарием является сценарий, когда планарный вид (такой как атом углерода sp2 или промежуточный карбокатион ) действует как электрофил. Нуклеофил будет иметь 50% вероятность «удара» по любой из двух сторон плоской группировки, таким образом производя рацемическую смесь:
Некоторые молекулы лекарств хиральны, и энантиомеры оказывают различное воздействие на биологические объекты. Они могут продаваться как один энантиомер или как рацемическая смесь. Примерами являются талидомид , ибупрофен , цетиризин и сальбутамол . Хорошо известным препаратом, который оказывает различное воздействие в зависимости от соотношения энантиомеров, является амфетамин . Аддералл представляет собой неравную смесь обоих энантиомеров амфетамина . Одна доза Аддералла объединяет нейтральные сульфатные соли декстроамфетамина и амфетамина с декстроизомером сахарата амфетамина и моногидратом аспартата D/L-амфетамина. Оригинальный Бензедрин представлял собой рацемическую смесь, а изолированный декстроамфетамин был позже представлен на рынке как Декседрин. Рецептурный анальгетик трамадол также является рацематом.
В некоторых случаях (например, ибупрофен и талидомид ) энантиомеры взаимопревращаются или рацемизируются in vivo . Это означает, что приготовление чистого энантиомера для лечения в значительной степени бессмысленно. Однако иногда образцы, содержащие чистые энантиомеры, могут быть изготовлены и проданы по более высокой цене в случаях, когда для использования требуется конкретно один изомер (например, для стереоспецифического реагента); сравните омепразол и эзомепразол . Переход от рацемического препарата к хиральному специфическому препарату может быть сделан для лучшего профиля безопасности или улучшенного терапевтического индекса. Этот процесс называется хиральным переключением , а полученный энантиочистый препарат называется хиральным переключением . [10] В качестве примеров, эзомепразол является хиральным переключением (±)-омепразола, а левоцетиризин является хиральным переключением (±)-цетиризина.
Хотя часто активным может быть только один энантиомер препарата, существуют случаи, когда другой энантиомер вреден, как в случае с сальбутамолом [11] и талидомидом . (R)-энантиомер талидомида эффективен против утренней тошноты, тогда как (S)-энантиомер является тератогенным, вызывая врожденные дефекты. Поскольку препарат рацемизируется, его нельзя считать безопасным для использования женщинами детородного возраста [12] , и его использование строго контролируется при лечении других заболеваний [13] .
Метамфетамин доступен по рецепту под торговой маркой Desoxyn . Активным компонентом Desoxyn является гидрохлорид декстрометамфетамина . Это правосторонний изомер метамфетамина. Левосторонний изомер метамфетамина, левометамфетамин , является безрецептурным препаратом, который действует в меньшей степени на центр и в большей степени на периферически. Метедрин в 20 веке представлял собой рацемическую смесь 50:50 обоих изомеров метамфетамина (лево и декстро).
Правило Уоллаха (впервые предложенное Отто Уоллахом ) гласит, что рацемические кристаллы, как правило, плотнее своих хиральных аналогов. [14] Это правило было подтверждено анализом кристаллографической базы данных. [15]