stringtranslate.com

реакция Биджинелли

Реакция Биджинелли — это многокомпонентная химическая реакция , в ходе которой из ацетоацетата этила 1 , арилового альдегида (такого как бензальдегид 2 ) и мочевины 3 образуются 3,4-дигидропиримидин-2( 1H )-оны 4. [1] [2] [3] [4] Она названа в честь итальянского химика Пьетро Биджинелли . [5] [6]

Реакция Биджинелли
Реакция Биджинелли

Эта реакция была разработана Пьетро Биджинелли в 1891 году. Реакция может катализироваться кислотами Бренстеда и/или кислотами Льюиса, такими как гидрат трифторацетата меди(II) [7] и трифторид бора . [8] Было опубликовано несколько твердофазных протоколов, использующих различные комбинации линкеров. [9] [10]

Дигидропиримидиноны, продукты реакции Биджинелли, широко используются в фармацевтической промышленности в качестве блокаторов кальциевых каналов , [11] антигипертензивных средств и антагонистов альфа-1-а.

Совсем недавно продукты реакции Биджинелли были исследованы как потенциальные селективные антагонисты рецептора аденозина A2b . [12] Включая высокоселективные трициклические соединения. [13]

Механизм реакции

Механизм реакции Биджинелли представляет собой серию бимолекулярных реакций, приводящих к желаемому дигидропиримидинону. [14]

Согласно механизму, предложенному Свитом в 1973 году, альдольная конденсация этилацетоацетата 1 и арилальдегида является лимитирующей стадией, приводящей к карбениевому иону 2. Нуклеофильное присоединение мочевины дает промежуточное соединение 4 , которое быстро дегидратируется с образованием желаемого продукта 5. [15 ]

Механизм реакции Биджинелли
Механизм реакции Биджинелли

Этот механизм был заменен другим, предложенным Каппе в 1997 году:

Механизм реакции Биджинелли
Механизм реакции Биджинелли

Эта схема начинается с определяющего скорость нуклеофильного присоединения мочевины к альдегиду. [16] [17] Последующий этап конденсации катализируется добавлением кислоты, что приводит к иминному азоту. Затем β-кетоэфир присоединяется к иминной связи, и, следовательно, кольцо замыкается нуклеофильной атакой амина на карбонильную группу. Этот последний этап следует за второй конденсацией и приводит к соединению Биджинелли.

Прогресс в реакции Биджинелли

В 1987 году Атвал и др. [18] [19] сообщили о модификации реакции Биджинелли, которая постоянно давала более высокие выходы. Атул Кумар сообщил о первом ферментативном синтезе для реакции Биджинелли с использованием протокола, катализируемого дрожжами, с высокими выходами. [20] Реакция также была описана с помощью зеленых методологий. [21]

Ссылки

  1. ^ Биджинелли, П. (1891). «Уэбер-альдегидурамид ацетатов». Химише Берихте . 24 : 1317–1319. дои : 10.1002/cber.189102401228.
  2. ^ Биджинелли, П. (1891). «Уэбер-альдегидурамид ацетатов. II». Химише Берихте . 24 (2): 2962–2967. дои : 10.1002/cber.189102402126.
  3. ^ Zaugg, HE; ​​Martin, WB (1965). "Α-Амидоалкилирования на углероде". Org. React. 14 : 88. doi :10.1002/0471264180.or014.02. ISBN  0471264180.
  4. ^ Каппе, КО (1993). «100 лет синтезу дигидропиримидина Биджинелли». Тетраэдр . 49 (32): 6937–6963. doi :10.1016/S0040-4020(01)87971-0.
  5. ^ Каппе, К. Оливер (2005) «Реакция Биджинелли», в: J. Zhu и H. Bienaymé (ред.): Многокомпонентные реакции , Wiley-VCH, Weinheim, ISBN 978-3-527-30806-4 . 
  6. ^ Каппе, КО; Штадлер, А. (2004). "Синтез дигидропиримидина Биджинелли". Органические реакции . 63 : 1–116. doi :10.1002/0471264180.or063.01. ISBN 0471264180.
  7. ^ Song, Dailei; Wang, Runxia; Chen, Yongli; Zhang, Shaohua; Liu, Chunsheng; Luo, Genxiang (2008). "Copper(II) trifluoroacetate catalyzed synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones under solution-free conditions". Reaction Kinetics and Catalysis Letters . 95 (2): 385. doi :10.1007/s11144-008-5379-2. S2CID  93287161.
  8. ^ Ху, Э. Х.; Сидлер, Д. Р.; Доллинг, У.-Х. (1998). «Непревзойденная каталитическая трехкомпонентная реакция конденсации в одном сосуде: эффективный синтез 5-алкоксикарбонил-4-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1H)-онов». J. Org. Chem. 63 (10): 3454. doi :10.1021/jo970846u.
  9. ^ Wipf, P.; Cunningham, A. (1995). «Протокол твердой фазы синтеза дигидропиримидина Биджинелли, подходящий для комбинаторной химии». Tetrahedron Lett. 36 (43): 7819–7822. doi :10.1016/0040-4039(95)01660-A.
  10. ^ Каппе, КО (2000). «Высокоуниверсальный твердофазный синтез биофункциональных 4-арил-3,4-дигидропиримидинов с использованием связанных со смолой строительных блоков изотиомочевины и многонаправленного расщепления смолы». Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (1): 49–51. doi :10.1016/S0960-894X(99)00572-7. PMID  10636241.
  11. ^ Rovnyak, GC; Atwal, KS; Hedberg, A.; Kimball, SD; Moreland, S.; Gougoutas, JZ; O'Reilly, BC; Schwartz, J.; Malley, MF (1992). «Блокаторы кальциевых каналов дигидропиримидина. 4. Основные эфиры 3-замещенных-4-арил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Сильные антигипертензивные средства». J. Med. Chem. 35 (17): 3254–3263. doi :10.1021/jm00095a023. PMID  1387168.
  12. ^ Креспо, Абель; Эль Маатуги, Абдельазиз; Бьяджини, Пьерфранческо; Азуахе, Джонни; Коэльо, Альберто; Бреа, Хосе; Лоза, Мария Исабель; Кадавид, Мария Исабель; Гарсиа-Мера, Ксерардо; Гутьеррес-де-Теран, Уго; Сотело, Эдди (3 октября 2013 г.). «Открытие 3,4-дигидропиримидин-2(1H)-онов как нового класса мощных и селективных антагонистов аденозиновых рецепторов A2B». Письма ACS по медицинской химии . 4 (11): 1031–1036. дои : 10.1021/ml400185v. ISSN  1948-5875. PMC 4027370. PMID  24900602 . 
  13. ^ Эль Маатуги, Абдельазиз; Азуахе, Джонни; Гонсалес-Гомес, Мануэль; Мигес, Габриэль; Креспо, Абель; Карбахалес, Карлос; Эскаланте, Луз; Гарсиа-Мера, Ксерардо; Гутьеррес-де-Теран, Уго; Сотело, Эдди (10 марта 2016 г.). «Открытие мощных и высокоселективных хемотипов антагонистов аденозиновых рецепторов A2B». Журнал медицинской химии . 59 (5): 1967–1983. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01586. ISSN  0022-2623. ПМИД  26824742.
  14. ^ Фолкерс, К.; Джонсон, ТБ (1933). «Исследования пиримидинов. CXXXVI. Механизм образования тетрагидропиримидинов по реакции Биджинелли1». J. Am. Chem. Soc. 55 (9): 3784–3791. doi :10.1021/ja01336a054.
  15. ^ Sweet, F.; Fissekis, JD (1973). «Синтез 3,4-дигидро-2(1H)-пиримидинонов и механизм реакции Биджинелли». J. Am. Chem. Soc. 95 (26): 8741–8749. doi :10.1021/ja00807a040.
  16. ^ Фолкерс, К.; Харвуд, Х.Дж.; Джонсон, Т.Б. (1932). «Исследования пиримидинов. Cxxx. Синтез 2-кето-1,2,3,4-тетрагидропиримидинов». J. Am. Chem. Soc. 54 (9): 3751–3758. doi :10.1021/ja01348a040.
  17. ^ Каппе, КО (1997). «Пересмотр механизма синтеза дигидропиримидина Биджинелли. Поддержка промежуточного иона N-ацилиминия1». J. Org. Chem. 62 (21): 7201–7204. doi :10.1021/jo971010u. PMID  11671828.
  18. ^ O'Reilly, BC; Atwal, KS (1987). "Синтез замещенных эфиров 1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты: пересмотр конденсации Биджинелли". Гетероциклы . 26 (5): 1185–1188. doi : 10.3987/R-1987-05-1185 .
  19. ^ O'Reilly, BC; Atwal, KS (1987). "Синтез замещенных эфиров 1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты". Гетероциклы . 26 (5): 1189–1192. doi : 10.3987/R-1987-05-1189 .
  20. ^ Кумар, Атул; Маурья, Рам Аватар (2007). «Эффективный катализируемый пекарскими дрожжами синтез 3,4-дигидропиримидин-2-(1H)-онов». Tetrahedron Letters . 48 (26): 4569. doi :10.1016/j.tetlet.2007.04.130.
  21. ^ Панда, СС; Кханна, П.; Кханна, Л. (2012). «Реакция Биджинелли: зеленая перспектива». Curr. Org. Chem. 16 (4): 507–520. doi :10.2174/138527212799499859.