stringtranslate.com

Реакция Биджинелли

Реакция Биджинелли представляет собой многокомпонентную химическую реакцию , в которой из этилацетоацетата 1 , арилальдегида (например, бензальдегида 2 ) и мочевины 3 образуются 3,4-дигидропиримидин-2(1 H )-оны 4 . [1] [2] [3] [4] Назван в честь итальянского химика Пьетро Биджинелли . [5] [6]

Реакция Биджинелли
Реакция Биджинелли

Эту реакцию разработал Пьетро Биджинелли в 1891 году. Реакцию можно катализировать кислотами Бренстеда и/или кислотами Льюиса, такими как гидрат трифторацетата меди (II) [7] и трифторид бора . [8] Опубликовано несколько твердофазных протоколов с использованием различных комбинаций линкеров. [9] [10]

Дигидропиримидиноны — продукты реакции Биджинелли — широко используются в фармацевтической промышленности в качестве блокаторов кальциевых каналов , [11] антигипертензивных средств и альфа-1-а-антагонистов.

Совсем недавно продукты реакции Биджинелли были исследованы как потенциальные селективные антагонисты аденозиновых рецепторов A2b . [12] Включая высокоселективные трициклические соединения. [13]

Механизм реакции

Механизм реакции Биджинелли представляет собой серию бимолекулярных реакций, приводящих к искомому дигидропиримидинону. [14]

Согласно механизму, предложенному Свитом в 1973 году, альдольная конденсация этилацетоацетата 1 и арилальдегида является лимитирующей стадией, ведущей к иону карбения 2 . Нуклеофильное присоединение мочевины дает интермедиат 4 , который быстро дегидратируется с образованием желаемого продукта 5 . [15]

Механизм реакции Биджинелли
Механизм реакции Биджинелли

Этот механизм заменен механизмом Каппе в 1997 году:

Механизм реакции Биджинелли
Механизм реакции Биджинелли

Эта схема начинается с определения скорости нуклеофильного присоединения мочевины к альдегиду. [16] [17] Последующая стадия конденсации катализируется добавлением кислоты, в результате чего образуется иминный азот. Затем β-кетоэфир присоединяется к иминной связи, и, следовательно, кольцо замыкается в результате нуклеофильной атаки амина на карбонильную группу. На этом последнем этапе происходит вторая конденсация, в результате которой образуется соединение Биджинелли.

Достижения в реакции Биджинелли

В 1987 году Атвал и др. [18] [19] сообщили об модификации реакции Биджинелли, которая постоянно приводила к более высоким выходам. Атул Кумар сообщил о первом ферментативном синтезе реакции Биджинелли по протоколу, катализируемому дрожжами, с высокими выходами. [20] О реакции также сообщалось с помощью зеленых методологий. [21]

Рекомендации

  1. ^ Биджинелли, П. (1891). «Уэбер-альдегидурамид ацетатов». Химише Берихте . 24 : 1317–1319. дои : 10.1002/cber.189102401228.
  2. ^ Биджинелли, П. (1891). «Уэбер-альдегидурамид ацетатов. II». Химише Берихте . 24 (2): 2962–2967. дои : 10.1002/cber.189102402126.
  3. ^ Заугг, HE; Мартин, ВБ (1965). «Α-Амидоалкилирование по углероду». Орг. Реагировать. 14:88 . дои :10.1002/0471264180.или014.02. ISBN  0471264180.
  4. ^ Каппе, Колорадо (1993). «100 лет синтеза дигидропиримидина Биджинелли». Тетраэдр . 49 (32): 6937–6963. дои : 10.1016/S0040-4020(01)87971-0.
  5. ^ Каппе, К. Оливер (2005) «Реакция Биджинелли», в: Дж. Чжу и Х. Бьенеме (ред.): Многокомпонентные реакции , Wiley-VCH, Weinheim, ISBN 978-3-527-30806-4 . 
  6. ^ Каппе, Колорадо; Стадлер, А. (2004). «Синтез дигидропиримидина Биджинелли». Органические реакции . 63 : 1–116. дои : 10.1002/0471264180.или063.01. ISBN 0471264180.
  7. ^ Песня, Дайлей; Ван, Рунься; Чен, Юнли; Чжан, Шаохуа; Лю, Чуньшэн; Ло, Гэнсян (2008). «Синтез 3,4-дигидропиримидин-2 (1H)-онов, катализируемый трифторацетатом меди (II), в условиях без растворителя». Письма о кинетике реакций и катализе . 95 (2): 385. doi : 10.1007/s11144-008-5379-2. S2CID  93287161.
  8. ^ Ху, ЭХ; Сидлер, доктор медицинских наук; Доллинг, У.-Х. (1998). «Беспрецедентная каталитическая трехкомпонентная реакция конденсации в одном реакторе: эффективный синтез 5-алкоксикарбонил-4-арил-3,4-дигидропиримидин-2 (1H)-онов». Дж. Орг. хим. 63 (10): 3454. doi : 10.1021/jo970846u.
  9. ^ Випф, П.; Каннингем, А. (1995). «Твердофазный протокол синтеза дигидропиримидина Биджинелли, подходящий для комбинаторной химии». Тетраэдр Летт. 36 (43): 7819–7822. дои : 10.1016/0040-4039(95)01660-А.
  10. ^ Каппе, Колорадо (2000). «Высокоуниверсальный твердофазный синтез биофункциональных 4-арил-3,4-дигидропиримидинов с использованием строительных блоков изотиомочевины, связанных со смолой, и многонаправленного расщепления смолы». Биоорг. Мед. хим. Летт. 10 (1): 49–51. дои : 10.1016/S0960-894X(99)00572-7. ПМИД  10636241.
  11. ^ Ровняк, ГК; Атвал, Канзас; Хедберг, А.; Кимбалл, SD; Морленд, С.; Гугутас, JZ; О'Рейли, Британская Колумбия; Шварц, Дж.; Мэлли, МФ (1992). «Дигидропиримидиновые блокаторы кальциевых каналов. 4. Основные эфиры 3-замещенных-4-арил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновых кислот. Сильнодействующие антигипертензивные средства». Дж. Мед. хим. 35 (17): 3254–3263. дои : 10.1021/jm00095a023. ПМИД  1387168.
  12. ^ Креспо, Абель; Эль Маатуги, Абдельазиз; Бьяджини, Пьерфранческо; Азуахе, Джонни; Коэльо, Альберто; Бреа, Хосе; Лоза, Мария Исабель; Кадавид, Мария Исабель; Гарсиа-Мера, Ксерардо; Гутьеррес-де-Теран, Уго; Сотело, Эдди (3 октября 2013 г.). «Открытие 3,4-дигидропиримидин-2(1H)-онов как нового класса мощных и селективных антагонистов аденозиновых рецепторов A2B». Письма ACS по медицинской химии . 4 (11): 1031–1036. дои : 10.1021/ml400185v. ISSN  1948-5875. ПМК 4027370 . ПМИД  24900602. 
  13. ^ Эль Маатуги, Абдельазиз; Азуахе, Джонни; Гонсалес-Гомес, Мануэль; Мигес, Габриэль; Креспо, Абель; Карбахалес, Карлос; Эскаланте, Луз; Гарсиа-Мера, Ксерардо; Гутьеррес-де-Теран, Уго; Сотело, Эдди (10 марта 2016 г.). «Открытие мощных и высокоселективных хемотипов антагонистов аденозиновых рецепторов A2B». Журнал медицинской химии . 59 (5): 1967–1983. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01586. ISSN  0022-2623. ПМИД  26824742.
  14. ^ Фолкерс, К.; Джонсон, ТБ (1933). «Исследования пиримидинов. CXXXVI. Механизм образования тетрагидропиримидинов по реакции Биджинелли1». Варенье. хим. Соц. 55 (9): 3784–3791. дои : 10.1021/ja01336a054.
  15. ^ Сладкий, Ф.; Фисекис, JD (1973). «Синтез 3,4-дигидро-2(1H)-пиримидинонов и механизм реакции Биджинелли». Варенье. хим. Соц. 95 (26): 8741–8749. дои : 10.1021/ja00807a040.
  16. ^ Фолкерс, К.; Харвуд, HJ; Джонсон, ТБ (1932). «Исследования пиримидинов. Cxxx. Синтез 2-кето-1,2,3,4-тетрагидропиримидинов». Варенье. хим. Соц. 54 (9): 3751–3758. дои : 10.1021/ja01348a040.
  17. ^ Каппе, Колорадо (1997). «Повторное исследование механизма синтеза дигидропиримидина Биджинелли. Поддержка промежуточного иона ан-ацилиминия1». Дж. Орг. хим. 62 (21): 7201–7204. дои : 10.1021/jo971010u. ПМИД  11671828.
  18. ^ О'Рейли, Британская Колумбия; Атвал, Канзас (1987). «Синтез замещенных эфиров 1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты: новый взгляд на конденсацию Биджинелли». Гетероциклы . 26 (5): 1185–1188. doi : 10.3987/R-1987-05-1185 (неактивен 7 марта 2024 г.).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на март 2024 г. ( ссылка )
  19. ^ О'Рейли, Британская Колумбия; Атвал, Канзас (1987). «Синтез замещенных эфиров 1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты». Гетероциклы . 26 (5): 1189–1192. doi : 10.3987/R-1987-05-1189 (неактивен 7 марта 2024 г.).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of March 2024 (link)
  20. ^ Кумар, Атул; Маурья, Рам Аватар (2007). «Эффективные пекарские дрожжи катализируют синтез 3,4-дигидропиримидин-2-(1H)-онов». Буквы тетраэдра . 48 (26): 4569. doi :10.1016/j.tetlet.2007.04.130.
  21. ^ Панда, СС; Ханна, П.; Ханна, Л. (2012). «Реакция Биджинелли: зеленая перспектива». Курс. Орг. хим. 16 (4): 507–520. дои : 10.2174/138527212799499859.