Реакция Чичибабина (произносится как '(chē')-chē-bā-bēn) — это метод получения производных 2-аминопиридина посредством реакции пиридина с амидом натрия . О ней сообщил Алексей Чичибабин в 1914 году. [1] Ниже приведена общая форма общей реакции:
Прямое аминирование пиридина амидом натрия может происходить в жидком аммиаке или обычно используется апротонный растворитель, такой как ксилол. После механизма присоединения-отщепления сначала присоединяется нуклеофильный NH 2 − , в то время как гидрид (H − ) уходит. Реакция формально представляет собой нуклеофильное замещение водорода S N H.
Циганек описывает пример внутримолекулярной реакции Чичибабина, в которой нитрильная группа в конденсированном кольце является источником азота при аминировании. [2]
Широко признано, что механизм реакции Чичибабина представляет собой реакцию присоединения-элиминирования , которая протекает через промежуточный σ-аддукт ( аддукт Мейзенгеймера ) (вторая структура, показанная в последовательности реакций). [3] Сначала нуклеофильная группа NH 2 − присоединяется к атому углерода кольца δ+, выталкивая электроны на атом азота кольца и образуя анионный σ-аддукт, который стабилизируется натрием. Затем электроны от атома N выталкиваются к кольцу, чтобы восстановить ароматичность , образуя связь C=N и выбрасывая в процессе ион гидрида . При образовании газообразного водорода гидрид депротонирует либо аммиак, повторно образуя амид натрия , либо продукт, 2-аминопиридин. Включен этап обработки кислотой, чтобы обеспечить образование 2-аминопиридина.
Ход реакции можно оценить по образованию газообразного водорода и красного цвета из-за образования σ-аддукта. [3] Амид натрия является удобным реагентом для реакции Чичибабина, но обращение с ним может быть опасным, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. [4]
Данные свидетельствуют о том, что перед присоединением аминогруппы атом азота кольца сорбируется на поверхности амида натрия, а катион натрия образует координационный комплекс. [3] Это увеличивает δ+ на α-углеродном атоме, таким образом, 1,2-присоединение амида натрия предпочтительнее 1,4-присоединения. Близость аминогруппы к α-углеродному атому после образования координационного комплекса также делает 1,2-присоединение более вероятным.
Существуют некоторые данные, подтверждающие перенос одного электрона как предполагаемый путь образования σ-аддукта. [3]
В большинстве случаев анионный σ-аддукт нестабилен, что делает его образование определяющим скорость этапом. [3]
В дополнение к механизму, показанному выше, были предложены и другие пути для этапа элиминирования. [3] Механизм, описанный выше, потеря иона гидрида с последующим отщеплением протона, подтверждается тем фактом, что нуклеофилу необходим по крайней мере один атом водорода для протекания реакции. Другим конкурирующим путем может быть элиминирование гидрида натрием с образованием гидрида натрия.
Различные ароматические азотные гетероциклические соединения проходят через реакцию Чичибабина в течение нескольких минут, а другие могут занять часы. Факторы, влияющие на скорость реакции, включают:
Субстраты с σ-диметокси группами не аминируются, поскольку они образуют стабильный комплекс с амидом натрия. [3]
Электронодонорные группы также ингибируют реакцию Чичибабина из-за их дезактивирующего эффекта. [3]
Димеризация — это побочная реакция, которая может произойти. При нагревании в ксилоле и амиде натрия при атмосферном давлении субстрат 4 -трет -бутилпиридин производит 89% димерного продукта (4,4'-ди- трет -бутил-2,2'-бипиридин) и только 11% аминированного продукта Чичибабина (2-амино-4- трет -бутилпиридин). [3] При воздействии давления азота 350 фунтов на кв. дюйм и тех же условиях выход составляет 74% аминированного продукта Чичибабина и 26% димерного продукта. [3]