Резинифератоксин ( RTX ) — это химическое вещество природного происхождения, обнаруженное в смолянистом молочайе ( Euphorbiaresinifera ), кактусоподобном растении, обычно встречающемся в Марокко , и в молочае poissonii , встречающемся в северной Нигерии . [1] Это мощный функциональный аналог капсаицина , активного ингредиента перца чили . [2]
Ресинифератоксин имеет теплоту 16 миллиардов единиц Сковилла , что делает чистый резинифератоксин примерно в 500-1000 раз более горячим, чем чистый капсаицин . [3] [4] Резинифератоксин активирует временный ваниллоидный рецептор 1 (TRPV1) в субпопуляции первичных афферентных сенсорных нейронов, участвующих в ноцицепции , передаче физиологической боли. [5] [6] TRPV1 представляет собой ионный канал в плазматической мембране сенсорных нейронов, и стимуляция резинифератоксином приводит к тому, что этот ионный канал становится проницаемым для катионов , особенно кальция . Приток катионов вызывает деполяризацию нейрона, передавая сигналы, аналогичные тем, которые передавались бы, если бы иннервируемая ткань была сожжена или повреждена. За этой стимуляцией следует десенсибилизация и анальгезия , отчасти потому, что нервные окончания погибают из-за перегрузки кальцием. [7] [8]
Полный синтез ( +)-резинифератоксина был завершен группой Пола Вендера в Стэнфордском университете в 1997 году. [9] Процесс начинается с исходного материала 1,4-пентадиен-3-ола и состоит из более чем 25 важных этапов. . По состоянию на 2007 год это был единственный полный полный синтез любого члена молекул семейства дафнана. [10]
Одной из основных проблем при синтезе такой молекулы, как резинифератоксин, является формирование трехкольцевой основы структуры. Группа Вендера смогла сформировать первое кольцо структуры, сначала синтезировав Структуру 1 на рисунке 1. Путем восстановления кетона Структуры 1 с последующим окислением фуранового ядра с помощью m-CPBA и превращением полученной гидроксигруппы в оксиацетат, Структура 2 можно получить. Структура 2 содержит первое кольцо трехкольцевой структуры RTX. Он реагирует посредством циклоприсоединения оксидопирилия при нагревании с DBU в ацетонитриле с образованием Структуры 4 через промежуточное соединение 3. Для образования Структуры 5 из Структуры 4 требуется несколько стадий синтеза, основная цель которого - позиционирование аллильной ветви семичленного соединения. кольцо в транс- конформации. Как только эта конформация будет достигнута, может произойти опосредованная цирконоценом циклизация Структуры 5, и окисление полученной гидроксигруппы с помощью TPAP приведет к образованию Структуры 6. Структура 6 содержит все три кольца основной цепи RTX и затем может быть преобразована в резинифератоксин посредством дополнительных стадий синтеза. присоединение необходимых функциональных групп. [9]
Альтернативный подход к синтезу трехкольцевой основной цепи использует радикальные реакции для создания первого и третьего колец за одну стадию с последующим созданием оставшегося кольца. Его предложила группа Масаюки Иноуэ из Токийского университета . [11] [12]
Резинифератоксин, содержащий 16 миллиардов единиц Сковилла, весьма токсичен и в ничтожных количествах может вызвать химические ожоги . Основное действие резинифератоксина заключается в активации сенсорных нейронов, отвечающих за восприятие боли. В настоящее время это самый мощный из известных агонистов TRPV1 [13] с аффинностью связывания TRPV1 примерно в 500 раз выше, чем у капсаицина , активного ингредиента острого перца чили, например, производимого Capsicum annuum . Для крыс LD50 при пероральном приеме составляет 148,1 мг/кг. [14] Он вызывает сильную жгучую боль в количествах субмикрограмма (менее 1/1 000 000 грамма) при пероральном приеме.
Sorrento Therapeutics разрабатывает RTX как средство для облегчения боли при поздних стадиях рака . [15] [16]
Когда-то считалось, что десенсибилизирующие нервы свойства RTX полезны для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП), предотвращая передачу мочевого пузыря «ощущений срочности» в мозг, подобно тому, как они могут препятствовать передаче нервами сигналов боли; RTX никогда не получал одобрения FDA на такое использование. [4] RTX также ранее исследовался в качестве средства лечения интерстициального цистита , ринита и преждевременной эякуляции (ПЭ) на протяжении всей жизни. [16] [17]