stringtranslate.com

Резинифератоксин

Резинифератоксин ( RTX ) — это химическое вещество природного происхождения, обнаруженное в смолянистом молочайе ( Euphorbiaresinifera ), кактусоподобном растении, обычно встречающемся в Марокко , и в молочае poissonii , встречающемся в северной Нигерии . [1] Это мощный функциональный аналог капсаицина , активного ингредиента перца чили . [2]

Биологическая активность

Ресинифератоксин имеет теплоту 16 миллиардов единиц Сковилла , что делает чистый резинифератоксин примерно в 500-1000 раз более горячим, чем чистый капсаицин . [3] [4] Резинифератоксин активирует временный ваниллоидный рецептор 1 (TRPV1) в субпопуляции первичных афферентных сенсорных нейронов, участвующих в ноцицепции , передаче физиологической боли. [5] [6] TRPV1 представляет собой ионный канал в плазматической мембране сенсорных нейронов, и стимуляция резинифератоксином приводит к тому, что этот ионный канал становится проницаемым для катионов , особенно кальция . Приток катионов вызывает деполяризацию нейрона, передавая сигналы, аналогичные тем, которые передавались бы, если бы иннервируемая ткань была сожжена или повреждена. За этой стимуляцией следует десенсибилизация и анальгезия , отчасти потому, что нервные окончания погибают из-за перегрузки кальцием. [7] [8]

Полный синтез

Рисунок 1. Частичный синтез производного резинифератоксина на основе метода, предложенного группой Вендера из Стэнфордского университета. Этот частичный синтез показывает, как создать трехкольцевую основу RTX.

Полный синтез ( +)-резинифератоксина был завершен группой Пола Вендера в Стэнфордском университете в 1997 году. [9] Процесс начинается с исходного материала 1,4-пентадиен-3-ола и состоит из более чем 25 важных этапов. . По состоянию на 2007 год это был единственный полный полный синтез любого члена молекул семейства дафнана. [10]

Одной из основных проблем при синтезе такой молекулы, как резинифератоксин, является формирование трехкольцевой основы структуры. Группа Вендера смогла сформировать первое кольцо структуры, сначала синтезировав Структуру 1 на рисунке 1. Путем восстановления кетона Структуры 1 с последующим окислением фуранового ядра с помощью m-CPBA и превращением полученной гидроксигруппы в оксиацетат, Структура 2 можно получить. Структура 2 содержит первое кольцо трехкольцевой структуры RTX. Он реагирует посредством циклоприсоединения оксидопирилия при нагревании с DBU в ацетонитриле с образованием Структуры 4 через промежуточное соединение 3. Для образования Структуры 5 из Структуры 4 требуется несколько стадий синтеза, основная цель которого - позиционирование аллильной ветви семичленного соединения. кольцо в транс- конформации. Как только эта конформация будет достигнута, может произойти опосредованная цирконоценом циклизация Структуры 5, и окисление полученной гидроксигруппы с помощью TPAP приведет к образованию Структуры 6. Структура 6 содержит все три кольца основной цепи RTX и затем может быть преобразована в резинифератоксин посредством дополнительных стадий синтеза. присоединение необходимых функциональных групп. [9]

Альтернативный подход к синтезу трехкольцевой основной цепи использует радикальные реакции для создания первого и третьего колец за одну стадию с последующим созданием оставшегося кольца. Его предложила группа Масаюки Иноуэ из Токийского университета . [11] [12]

Токсичность

Резинифератоксин, содержащий 16 миллиардов единиц Сковилла, весьма токсичен и в ничтожных количествах может вызвать химические ожоги . Основное действие резинифератоксина заключается в активации сенсорных нейронов, отвечающих за восприятие боли. В настоящее время это самый мощный из известных агонистов TRPV1 [13] с аффинностью связывания TRPV1 примерно в 500 раз выше, чем у капсаицина , активного ингредиента острого перца чили, например, производимого Capsicum annuum . Для крыс LD50 при пероральном приеме составляет 148,1 мг/кг. [14] Он вызывает сильную жгучую боль в количествах субмикрограмма (менее 1/1 000 000 грамма) при пероральном приеме.

Исследовать

Sorrento Therapeutics разрабатывает RTX как средство для облегчения боли при поздних стадиях рака . [15] [16]

Когда-то считалось, что десенсибилизирующие нервы свойства RTX полезны для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП), предотвращая передачу мочевого пузыря «ощущений срочности» в мозг, подобно тому, как они могут препятствовать передаче нервами сигналов боли; RTX никогда не получал одобрения FDA на такое использование. [4] RTX также ранее исследовался в качестве средства лечения интерстициального цистита , ринита и преждевременной эякуляции (ПЭ) на протяжении всей жизни. [16] [17]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Euphorbia poissonii в BoDD - База данных ботанической дерматологии.
  2. ^ Уолпол К.С., Беван С., Блумфилд Г., Брекенридж Р., Джеймс И.Ф., Ричи Т. и др. (июль 1996 г.). «Сходства и различия во взаимоотношениях структура-активность аналогов капсаицина и резинифератоксина». Журнал медицинской химии . 39 (15): 2939–2952. дои : 10.1021/jm960139d. ПМИД  8709128.
  3. ^ Национальные институты здравоохранения, Отделение периоперационной медицины Клинического центра. Химическое вещество из кактусоподобного растения обещает контролировать хирургическую боль, сохраняя при этом прикосновение и координацию, как показывают исследования на крысах. Пресс-релиз от 21 декабря 2017 г., получено 28 февраля 2018 г.
  4. ^ аб Эллсворт П., Вейн А.Дж. (2009). Вопросы и ответы о гиперактивном мочевом пузыре. Джонс и Бартлетт Обучение. стр. 97–100. ISBN 978-1449631130.
  5. ^ Салласи А, Блумберг PM (1989). «Резинифератоксин, дитерпен, родственный форболу, действует как сверхмощный аналог капсаицина, раздражающего компонента красного перца». Нейронаука . 30 (2): 515–520. дои : 10.1016/0306-4522(89)90269-8. PMID  2747924. S2CID  24829016.
  6. ^ Салласи А, Блумберг PM (1990). «Резинифератоксин и его аналоги открывают новое понимание фармакологии ваниллоидного (капсаицина) рецептора». Естественные науки . 47 (16): 1399–1408. дои : 10.1016/0024-3205(90)90518-В. ПМИД  2174484.
  7. ^ Салласи А., Blumberg PM (июнь 1992 г.). «Потеря ваниллоидных рецепторов в сенсорных ганглиях крыс, связанная с долгосрочной десенсибилизацией к резинифератоксину». Письма по неврологии . 140 (1): 51–54. дои : 10.1016/0304-3940(92)90679-2. PMID  1407700. S2CID  9429182.
  8. ^ Ола З., Сабо Т., Караи Л., Хаф С., Филдс Р.Д., Кодл Р.М. и др. (апрель 2001 г.). «Динамические изменения мембраны, индуцированные лигандом, и делеция клеток, вызываемая ваниллоидным рецептором 1». Журнал биологической химии . 276 (14): 11021–11030. дои : 10.1074/jbc.M008392200 . hdl : 2437/104771 . ПМИД  11124944.
  9. ^ аб Вендер П.А., Джесудасон К.Д., Накахира Х., Тамура Н., Теббе А.Л., Уэно Ю. (1997). «Первый синтез дафнандитерпена: энантиоконтролируемый полный синтез (+)-резинифератоксина». Варенье. хим. Соц. 119 (52): 12976–12977. дои : 10.1021/ja972279y.
  10. ^ Seiple IB (17 марта 2007 г.). «Дифнан, Тиглиан, Ингенан и Латиран Дитерпены» (PDF) . scripps.edu .
  11. ^ «Резинифератоксин - радикальный подход». Блог химической науки . Королевское химическое общество.
  12. ^ Мурай К., Като С.И., Урабе Д., Иноуэ М. (2013). «Радикальный подход к построению тетрациклической структуры резинифератоксина». Химическая наука . 4 (6): 2364. дои : 10.1039/C3SC50329A.
  13. ^ Райсингхани М., Паббиди Р.М., Премкумар Л.С. (сентябрь 2005 г.). «Активация временного рецепторного потенциала ваниллоида 1 (TRPV1) резинифератоксином». Журнал физиологии . 567 (Часть 3): 771–786. doi : 10.1113/jphysicalol.2005.087874. ПМЦ 1474234 . ПМИД  16037081. 
  14. ^ «Паспорт безопасности материала для резинифератоксина, 2009 г.» (PDF) .
  15. ^ Браун, округ Колумбия (август 2016 г.). «Резинифератоксин: эволюция «молекулярного скальпеля» для облегчения хронической боли». Фармацевтика . 9 (3): 47. дои : 10.3390/ph9030047 . ПМК 5039500 . ПМИД  27529257. 
  16. ^ ab «Резинифератоксин - Sorrento Therapeutics». АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG. 24 января 2019 г.
  17. ^ Ши Б, Ли X, Чен Дж, Су Б, Ли X, Ян С и др. (сентябрь 2014 г.). «Резинифератоксин для лечения преждевременной эякуляции на протяжении всей жизни: предварительное исследование». Международный журнал урологии . 21 (9): 923–926. дои : 10.1111/iju.12471. PMID  24912663. S2CID  23297142.

Внешние ссылки