Резолвины представляют собой специализированные медиаторы про-расщепления (СПМ), полученные из жирных кислот омега-3 , в первую очередь эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК), а также из двух изомеров докозапентаеновой кислоты (ДПК), одного омега-3 и одного жирные кислоты омега-6 . Будучи аутакоидами , подобными гормонам , действующим на местные ткани, резольвины находятся на стадии предварительных исследований на предмет их участия в восстановлении нормальной клеточной функции после воспаления , возникающего после повреждения ткани. [1] [2] Резолвины относятся к классу метаболитов полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) , называемых специализированными прорастворяющими медиаторами (СПМ). [3] [4]
Резолвины (Rvs) делятся на несколько подклассов в зависимости от ПНЖК с прямой цепью, из которой они образуются, и получают свою уникальную структуру. Резольвины Ds (RvDs) представляют собой метаболиты 22-углеродной ПНЖК, DHA (т.е. 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z- докозагексаеновой кислоты); резольвины Es (RvEs) представляют собой метаболиты 20-углеродной ПНЖК, ЭПК (т.е. 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z- эйкозапентаеновой кислоты); резольвины D n-6DPA (RvDs n-6DPA ) представляют собой метаболиты изомера DPA, осбондовой кислоты (т.е. 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z- докозапентаеновой кислоты); резольвины D n-3DPA (RvD n-3DPA ) представляют собой метаболиты изомера DPA, кластеродоновой кислоты (т.е. 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z- докозапентаеновой кислоты); и резольвины Ts (RvTs) представляют собой метаболиты clupanodonic кислоты, которые обладают гидроксильным остатком 17 R , тогда как все резольвины n-3DPA RvDs имеют гидроксильный остаток 17 S. Некоторые изомеры RvD называются резольвином D, запускаемым аспирином (AT-RvD), поскольку их синтез инициируется модифицированным лекарственным средством ферментом ЦОГ-2 с образованием 17( R ) гидроксила, а не 17( S ) гидроксила RvEs; однако неопознанный по состоянию на 2023 год фермент(ы) цитохрома P450 также может образовывать это 17( R )-гидрокси-промежуточное соединение и тем самым способствовать выработке AT-RvE. Все указанные резольвины, за исключением RvDs n-6DPA, являются метаболитами жирных кислот омега-3 . [3] [4]
Следующие ферменты оксигеназы могут быть ответственны за метаболизм ПНЖК до резольвинов: 15-липоксигеназа-1 (т.е. ALOX15 ), возможно, 15-липоксигеназа-2 (т.е. ALOX15B ), 5-липоксигеназа (т.е. ALOX5 ), циклооксигеназа-2 (т.е. COX-2). ) и некоторые монооксигеназы цитохрома P450 . [3] [5]
RvD представляют собой полигидроксильные метаболиты DHA. На сегодняшний день описаны шесть RvD, которые различаются по количеству, положению и хиральности гидроксильных остатков, а также по положению и цис-транс-изомерии шести двойных связей . Это: RvD1 (7S , 8R , 17S - тригидрокси -ДГК), RvD2 (7S , 16R , 17S - тригидрокси-ДГК), RvD3 (4S , 7R , 17S - тригидрокси -ДГК). , RvD4 (4S , 5,17S - тригидрокси-DHA; хиральность в положении 5 по состоянию на 2023 год еще не определена), RvD5 (7S , 17S - дигидрокси-DHA) и RvD6 (4S , 17S - дигидрокси- DHA) -ДГК). (Структуры этих RvD дополнительно определены в разделе «Специализированные медиаторы про-рассасывания» § Резольвины, производные DHA ). Эти метаболиты образуются в широком спектре клеток и тканей в результате первоначального метаболизма ДГК до 7 S- гидроперокси-ДГК и 4 S -гидроперокси-ДГК под действием 15-липоксигеназы (либо ALOX15, либо, возможно, ALOX15B) с последующим дальнейшим метаболизмом два промежуточных соединения ALOX5 до их 17-гидропероксипроизводных; эти дигидропероксипродукты далее изменяются в указанные RvD под действием этих оксигеназ или в результате неферментативных реакций и превращения их пероксиостатков повсеместно встречающимися клеточными пероксидазами. [3] [5]
RvE представляют собой ди- или тригидроксильные метаболиты ЭПК. На сегодняшний день описаны четыре RvE: RvE1 (5S , 12R , 18R - тригидрокси-ЭПК), 18S - Rv1 (5S , 12R , 18S - тригидрокси -ЭПК), RvE2 (5S , 18 R -дигидрокси-ЭПК) и RvE3 (17 R ,18 R/S -дигидрокси-ЭПК). (Структуры RvE дополнительно определены в разделе «Специализированные медиаторы про-разрешения» § Резолвины, полученные из EPA ). Резолвины Es образуются аналогично резольвинам AT Ts. ЦОГ-2, активность которого модифицирована аспирином или аторвастатином или, альтернативно, монооксигеназой цитохрома Р450 микроорганизмов или, возможно, млекопитающих , метаболизирует ЭПК до ее 18 R -гидропероксипроизводного; затем этот промежуточный продукт метаболизируется с помощью ALOX5 до 5,6-эпоксида, который ферментативно или неферментативно гидролизуется до RvE1 и 18 S -RvE1 или восстанавливается до RvE2; альтернативно 18 R -гидропероксид превращают в продукт вицинального диола 17 R , 18 S , RvE3. [3] [5]
Человеческие тромбоциты, предварительно обработанные аспирином или аторвастатином, метаболизируют омега-3 DPA, клубанодоновую кислоту (DPA n-3 ) под действием обработанного аспирином или аторвастатином ЦОГ-2 до 13 S -гидроперокси-промежуточного соединения (аспирин и аторвастатин изменяют активность ЦОГ-2). 2 от циклооксигеназы к ферменту, образующему гидроксипероксидазу. Затем промежуточное соединение передается близлежащим нейтрофилам человека , которые метаболизируют его, вероятно, за счет активности фермента ALOX5, до четырех полигидроксильных метаболитов : RvT1 (7S , 13R , 20S - тригидрокси- ). 8 E ,10 Z ,14 E ,16 Z ,18 E -DPA), RvT2 (7 S ,12 R ,13 S -тригидрокси-8 Z ,10 E , 14 E , 16 Z ,19 Z -DPA), RvT3 (7S , 8R , 13S - тригидрокси-9E , 11E , 14E , 16Z , 19Z - DPA) и RvT4 (7S , 13R - дигидрокси- 8E , 10Z , 14E , 16 Z ,19 Z -DPA). [6] Последующие исследования показали, что эти четыре RvT также образуются смесями нейтрофилов человека и клеток сосудистого эндотелия и, кроме того, обнаруживаются в инфицированных тканях грызунов и человека [7] [ 7]. 8]
После повреждения ткани воспалительная реакция представляет собой защитный процесс, способствующий восстановлению гомеостаза ткани . [2] В разрешении воспаления участвуют различные специализированные липидные медиаторы, включая резольвины. [1] [2] Резольвины находятся на стадии лабораторных исследований на предмет их способности действовать через рецепторы, связанные с G-белком (GPR): 1) RvD1 и AT-RvD1 действуют через рецептор формилпептида 2 , который также активируется некоторыми липоксинами и поэтому его часто называют рецептором ALX/FPR2; 2) RvD1, AT-RVD1, RvD3, AT-RvD3 и RvD5 действуют через рецептор GPR32 , который теперь также называют рецептором RVD1; 3) RvD2 действует через рецептор GPR18 , также называемый теперь рецептором RvD2; и 4) RvE1 и 18( S ) аналог RvE1 являются полными активаторами, тогда как RvE2 является частичным активатором рецептора CMKLR1 . Все эти рецепторы активируют свои родительские клетки посредством стандартных путей, мобилизуемых GPR. [4] [9] RvE1, 18( S )-RvE1 и RvE2 ингибируют лейкотриеновый B4-рецептор 1, который является рецептором способствующих воспалению метаболитов ПНЖК, таких как LTB4 и R- стереоизомер 12-HETE ; ингибируя действие этих провоспалительных медиаторов. [5] [9]