Референтная доза — это максимально допустимая пероральная доза Агентства по охране окружающей среды США токсичного вещества , «ниже которой не должно быть никаких неблагоприятных нераковых последствий для здоровья при пожизненном воздействии». Референтные дозы чаще всего определяются для пестицидов . Агентство по охране окружающей среды определяет пероральную референтную дозу (сокращенно RfD ) как:
[Оценка, с неопределенностью, охватывающей, возможно, порядок величины , ежедневного перорального воздействия на человеческую популяцию (включая чувствительные подгруппы), которая, вероятно, не будет иметь заметного риска пагубных последствий в течение жизни. [1]
Агентство по охране окружающей среды США определяет референтную дозу (сокращенно RfD) как максимально допустимую пероральную дозу токсичного вещества, ниже которой не должно быть никаких неблагоприятных нераковых последствий для здоровья в результате пожизненного воздействия. Это оценка, с неопределенностью, охватывающей, возможно, порядок величины , ежедневного перорального воздействия на человеческую популяцию (включая чувствительные подгруппы), которая, вероятно, не будет иметь заметного риска пагубных последствий в течение жизни. [1]
RfD не являются обязательными стандартами, в отличие от Национальных стандартов качества окружающего воздуха . RfD являются контрольными показателями оценки риска , и EPA пытается установить другие правила, чтобы люди не подвергались воздействию химических веществ в количествах, превышающих RfD. Согласно EPA от 2008 года, «совокупное ежедневное воздействие [химического вещества] на уровне или ниже RfD (выраженное как 100 процентов или менее от RfD) обычно считается приемлемым EPA». [2] Штаты могут устанавливать свои собственные RfD.
Например, EPA установило острую RfD для детей в размере 0,0015 мг/кг/день для хлорорганического инсектицида эндосульфана , основываясь на неврологических эффектах, наблюдаемых у подопытных животных. Затем EPA рассмотрело воздействие эндосульфана в рационе и обнаружило, что для наиболее подверженных воздействию 0,1% детей в возрасте от 1 до 6 лет их ежедневное потребление эндосульфана превышало этот RfD. Чтобы исправить это, EPA отменило использование эндосульфана на культурах, которые в наибольшей степени способствовали воздействию на детей: некоторые бобы, горох, шпинат и виноград. [3]
Референтные дозы являются химически специфичными, т. е. EPA определяет уникальную референтную дозу для каждого оцениваемого им вещества. Часто для одного и того же вещества определяются отдельные острые (0-1 месяц) и хронические RfD (более одного месяца). Референтные дозы являются специфичными для пищевого воздействия. При оценке ингаляционного воздействия EPA использует «референтные концентрации» ( RfC s) вместо RfD. Обратите внимание, что RfD применяются только к нераковым эффектам. При оценке канцерогенных эффектов EPA использует метод Q 1 *.
RfD обычно выводятся из исследований на животных. Животным (обычно крысам ) вводят различные количества рассматриваемого вещества, и определяется наибольшая доза, при которой не наблюдается никаких эффектов. Этот уровень дозы называется уровнем отсутствия наблюдаемых эффектов , или NOEL. Чтобы учесть тот факт, что люди могут быть более или менее восприимчивы, чем подопытное животное, к NOEL обычно применяется 10-кратный «фактор неопределенности». Этот фактор неопределенности называется « межвидовым фактором неопределенности» или UF inter . Дополнительный 10-кратный фактор неопределенности, «внутривидовой фактор неопределенности» или UF intra , обычно применяется для учета того факта, что некоторые люди могут быть существенно более чувствительны к воздействию веществ, чем другие. Могут также применяться дополнительные факторы неопределенности. В общем:
Часто вместо NOEL используется « уровень наименьшего наблюдаемого неблагоприятного эффекта » или LOAEL. Если неблагоприятные эффекты наблюдаются при всех испытанных уровнях доз, то для расчета RfD используется наименьшая испытанная доза, LOAEL. Дополнительный фактор неопределенности обычно применяется в этих случаях, поскольку NOAEL, по определению, был бы ниже LOAEL, если бы он наблюдался. Если для определения RfD используются исследования с участием людей , то межвидовой фактор неопределенности может быть уменьшен до 1, но обычно сохраняется 10-кратный внутривидовой фактор неопределенности. Такие исследования редки.
В качестве примера рассмотрим следующее определение RfD для инсектицида хлорпирифоса , адаптированное из Временного решения Агентства по охране окружающей среды о праве на повторную регистрацию хлорпирифоса. [4]
EPA определило острую RfD в 0,005 мг/кг/день на основе исследования, в котором самцам крыс вводили однократную дозу хлорпирифоса и контролировали активность холинэстеразы в крови . Ингибирование холинэстеразы наблюдалось при всех испытанных уровнях доз, самый низкий из которых составлял 1,5 мг/кг. Таким образом, этот уровень был определен как самый низкий наблюдаемый уровень неблагоприятного эффекта (LOAEL). NOAEL в 0,5 мг/кг был оценен путем деления LOAEL на трехкратный фактор неопределенности. Затем NOAEL был разделен на стандартные 10-кратные межвидовые и 10-кратные внутривидовые факторы неопределенности, чтобы получить RfD в 0,005 мг/кг/день. Другие исследования показали, что плоды и дети еще более чувствительны к хлорпирифосу, чем взрослые, поэтому EPA применяет дополнительный десятикратный фактор неопределенности для защиты этой субпопуляции. RfD, разделенная на дополнительный фактор неопределенности, который применяется только к определенным группам населения, называется «доза, скорректированная по популяции» или PAD. Для хлорпирифоса острая PAD (или «aPAD») составляет, таким образом, 5×10−4 мг /кг/день и применяется к младенцам, детям и женщинам, кормящим грудью.
EPA также определило хронический RfD для воздействия хлорпирифоса на основе исследований, в которых животным вводили низкие дозы пестицида в течение двух лет. Ингибирование холинэстеразы наблюдалось при всех испытанных уровнях доз, а NOAEL в размере 0,03 мг/кг/день оценивался путем деления LOAEL в размере 0,3 мг/кг/день на фактор неопределенности 10. Как и в случае с острым RfD, хронический RfD в размере 3×10−4 мг /кг/день определялся путем деления этого NOAEL на межвидовые и внутривидовые факторы неопределенности. Хронический PAD («cPAD») в размере 3×10−5 мг /кг/день определялся путем применения дополнительного 10-кратного фактора неопределенности для учета повышенной восприимчивости младенцев и детей. Как и aPAD, этот cPAD применяется к младенцам, детям и кормящим грудью женщинам.
Поскольку RfD предполагает «дозу, ниже которой не должно быть никаких неблагоприятных неканцерогенных последствий для здоровья в результате пожизненного воздействия», [5] критический шаг во всех расчетах химического риска и пороговых значений регулирования зависит от правильно выведенной дозы, при которой не наблюдалось никаких наблюдаемых неблагоприятных последствий (NOAEL), которая затем делится на фактор неопределенности, учитывающий несоответствия исследования, экстраполяцию с животных на человека, чувствительные субпопуляции и несоответствия базы данных. Выведенное RfD не всегда согласовано. Некоторые могут считать, что оно чрезмерно защищает, в то время как другие могут утверждать, что оно не обеспечивает адекватной защиты здоровья человека.
Например, в 2002 году EPA завершило свой проект токсикологического обзора перхлората и предложило RfD в размере 0,00003 миллиграмма на килограмм в день (мг/кг/день), основываясь в первую очередь на исследованиях, которые выявили дефициты нейроразвития у детенышей крыс. Эти дефициты были связаны с материнским воздействием перхлората. Впоследствии Национальная академия наук (NAS) рассмотрела последствия перхлората для здоровья и в 2005 году предложила гораздо более высокую альтернативную референтную дозу в размере 0,0007 мг/кг/день, основываясь в первую очередь на исследовании 2002 года Грира и др. [6] В ходе этого исследования 37 взрослых людей были разделены на четыре группы воздействия, которые подвергались воздействию 0,007 (7 субъектов), 0,02 (10 субъектов), 0,1 (10 субъектов) и 0,5 (10 субъектов) мг/кг/день. Значительное снижение поглощения йодида было обнаружено в трех группах с самым высоким воздействием. Поглощение йодида не было значительно снижено в группе с наименьшим уровнем воздействия, но у четырех из семи субъектов в этой группе наблюдалось ингибированное поглощение йодида. В 2005 году RfD, предложенный NAS, был принят EPA и добавлен в ее интегрированную систему информации о рисках (IRIS).
В статье 2005 года в журнале Environmental Health Perspectives (EHP) Гэри Гинзберг и Дебора Райс утверждали, что RfD NAS 2005 года не защищает здоровье человека, основываясь на следующем: [7]
Хотя в целом был достигнут консенсус с исследованием Грира и др. , нет консенсуса относительно разработки RfD перхлората . Одно из ключевых различий вытекает из того, как рассматривается точка отправления (т. е. NOEL или LOAEL), или следует ли использовать контрольную дозу для получения RfD. Определение точки отправления как NOEL или LOAEL имеет последствия, когда дело доходит до применения соответствующих факторов безопасности к точке отправления для получения RfD. [8]
В 2010 году Департамент охраны окружающей среды Массачусетса установил в 10 раз более низкую RfD (0,07 мкг/кг/день), используя гораздо более высокий фактор неопределенности 100. Они также рассчитали значение питьевой воды для младенцев, чего не делали ни Агентство по охране окружающей среды США, ни CalEPA . [9]
