stringtranslate.com

Рецептор фактора роста фибробластов 2

Рецептор фактора роста фибробластов 2 ( FGFR-2 ), также известный как CD332 ( кластер дифференцировки 332), представляет собой белок , который у человека кодируется геном FGFR2, расположенным на хромосоме 10. [ 5] [6] FGFR2 представляет собой рецептор фактора роста фибробластов .

FGFR-2 является членом семейства рецепторов фактора роста фибробластов , где аминокислотная последовательность высоко консервативна между членами и на протяжении всей эволюции. [7] Члены семейства FGFR отличаются друг от друга по своему сродству к лигандам и распределению в тканях. Полноразмерный представительный белок состоит из внеклеточной области, состоящей из трех доменов иммуноглобулина , одного гидрофобного сегмента, охватывающего мембрану, и цитоплазматического домена тирозинкиназы . Внеклеточная часть белка взаимодействует с факторами роста фибробластов, приводя в движение каскад нисходящих сигналов, в конечном итоге влияя на митогенез и дифференцировку . Этот конкретный член семейства является высокоаффинным рецептором для кислотного, основного и/или кератиноцитарного фактора роста, в зависимости от изоформы .

Функция

FGFR2 играет важную роль в эмбриональном развитии и восстановлении тканей, особенно костей и кровеносных сосудов. Как и другие члены семейства рецепторов фактора роста фибробластов , эти рецепторы передают сигналы путем связывания со своим лигандом и димеризации (спаривания рецепторов), что заставляет домены тирозинкиназы инициировать каскад внутриклеточных сигналов. На молекулярном уровне эти сигналы опосредуют деление клеток, рост и дифференциацию.

Изоформы

FGFR2 имеет две встречающиеся в природе изоформы, FGFR2IIIb и FGFR2IIIc, созданные путем сплайсинга третьего иммуноглобулин-подобного домена. FGFR2IIIb преимущественно обнаруживается в тканях, полученных из эктодермы , и в эндотелиальной выстилке органов, то есть в коже и внутренних органах. [8] FGFR2IIIc обнаруживается в мезенхиме , которая включает черепно-лицевую кость, и по этой причине мутации этого гена и изоформы связаны с краниосиностозом .

Взаимодействия

Было показано, что рецептор фактора роста фибробластов 2 взаимодействует с FGF1 . [9] [10] [11]

Однако сплайсированные изоформы различаются по связыванию: [12]

Эти различия в связывании неудивительны, поскольку известно, что лиганд FGF связывается со вторым и третьим иммуноглобулиновым доменом рецептора.

Клиническое значение

Мутации (изменения) связаны с многочисленными заболеваниями, включая аномальное развитие костей (например, синдромы краниосиностоза) и рак.

Синдромы краниосиностоза

Мутации FGFR2 являются причиной нескольких синдромов краниосиностоза : [13]

Рак

Миссенс-мутации FGFR2 были обнаружены при раке эндометрия и меланоме . [15]

Как мишень для наркотиков

AZD4547 — это ингибитор тирозинкиназы, нацеленный на FGFR1-3. Он продемонстрировал ранние доказательства эффективности у пациентов с раком желудка с высоким уровнем амплификации FGFR2 (Cancer Discovery 2016). FPA144 — это моноклональное антитело , которое связывается с FGFR2b (форма FGFR2) и предотвращает связывание определенных FGF. В 2014 году началось клиническое исследование по лечению опухолей желудка, которые сверхэкспрессируют FGFR2b. [16] Другим подходом к таргетированию FGFR2 является использование аллостерических ингибиторов . Алофаниб — это новый первый в своем классе аллостерический низкомолекулярный ингибитор FGFR2. Он связывается с внеклеточным доменом FGFR2 и оказывает ингибирующее действие на фосфорилирование, вызванное FGF2 . Основными преимуществами аллостерических ингибиторов являются высокая селективность и низкая токсичность [Tsimafeyeu et al. ESMO Asia 2016]. Для семинара ECCO-AACR-EORTC-ESMO по методам клинических исследований рака, более известного как семинар «Flims», был выбран протокол клинического исследования фазы Ib, а клиническое исследование безопасности и предварительной эффективности алофаниба будет начато в начале 2017 года.

Мутации

Мутации FGFR2 связаны с синдромами краниосиностоза , которые представляют собой пороки развития черепа, вызванные преждевременным сращением черепных швов и другими признаками заболевания в зависимости от самой мутации. Анализ хромосомных аномалий у пациентов привел к идентификации и подтверждению FGFR2 как локуса расщелины губы и/или неба. [17] На молекулярном уровне мутации, которые влияют на FGFR2IIIc, связаны с выраженными изменениями в пролиферации и дифференцировке остеобластов . [18] Считается, что изменение в сигнальной функции FGFR2 лежит в основе синдромов краниосиностоза. На сегодняшний день существует два механизма измененной сигнальной функции FGFR2. Первый связан с конститутивной активацией FGFR, при которой рецептор FGFR2 всегда подает сигнал, независимо от количества лиганда FGF. [19] Этот механизм обнаружен у пациентов с синдромом Крузона и Пфайффера. Вторая причина, связанная с синдромом Аперта, заключается в потере специфичности изоформы FGFR2, что приводит к связыванию рецептора с FGF, с которыми он обычно не связывается. [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000066468 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030849 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Houssaint E, Blanquet PR, Champion-Arnaud P, Gesnel MC, Torriglia A, Courtois Y, Breathnach R (октябрь 1990 г.). «Связанные гены рецепторов фактора роста фибробластов существуют в геноме человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (20): 8180–4. Bibcode : 1990PNAS...87.8180H. doi : 10.1073/pnas.87.20.8180 . PMC 54916. PMID  2172978 . 
  6. ^ Dionne CA, Crumley G, Bellot F, Kaplow JM, Searfoss G, Ruta M, Burgess WH, Jaye M, Schlessinger J (сентябрь 1990 г.). «Клонирование и экспрессия двух различных высокоаффинных рецепторов, перекрестно реагирующих с кислотными и основными факторами роста фибробластов». The EMBO Journal . 9 (9): 2685–92. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb07454.x. PMC 551973. PMID  1697263 . 
  7. ^ «Ген Энтреза: рецептор фактора роста фибробластов FGFR2 2 (бактериально-экспрессируемая киназа, рецептор фактора роста кератиноцитов, краниофациальный дизостоз 1, синдром Крузона, синдром Пфайффера, синдром Джексона–Вейсса)».
  8. ^ Orr-Urtreger A, Bedford MT, Burakova T, Arman E, Zimmer Y, Yayon A, Givol D, Lonai P (август 1993 г.). «Локализация альтернатив сплайсинга рецептора фактора роста фибробластов-2 (FGFR2) в процессе развития». Developmental Biology . 158 (2): 475–86. doi :10.1006/dbio.1993.1205. PMID  8393815.
  9. ^ Stauber DJ, DiGabriele AD, Hendrickson WA (январь 2000 г.). «Структурные взаимодействия рецептора фактора роста фибробластов с его лигандами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (1): 49–54. Bibcode : 2000PNAS ...97...49S. doi : 10.1073/pnas.97.1.49 . PMC 26614. PMID  10618369. 
  10. ^ Pellegrini L, Burke DF, von Delft F, Mulloy B, Blundell TL (октябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура эктодомена рецептора фактора роста фибробластов, связанного с лигандом и гепарином». Nature . 407 (6807): 1029–34. Bibcode :2000Natur.407.1029P. doi :10.1038/35039551. PMID  11069186. S2CID  4418272.
  11. ^ Santos-Ocampo S, Colvin JS, Chellaiah A, Ornitz DM (январь 1996 г.). «Экспрессия и биологическая активность фактора роста фибробластов мыши-9». Журнал биологической химии . 271 (3): 1726–31. doi : 10.1074/jbc.271.3.1726 . PMID  8576175. S2CID  27191391.
  12. ^ Ornitz DM, Xu J, Colvin JS, McEwen DG, MacArthur CA, Coulier F, Gao G, Goldfarb M (июнь 1996 г.). «Специфичность рецепторов семейства факторов роста фибробластов». Журнал биологической химии . 271 (25): 15292–7. doi : 10.1074/jbc.271.25.15292 . PMID  8663044. S2CID  31736768.
  13. ^ "FGFR2-связанный краниосиностоз (Идентификатор концепции: CN231480)". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2023-07-17 .
  14. ^ Hunter DJ, Kraft P, Jacobs KB, Cox DG, Yeager M, Hankinson SE, Wacholder S, Wang Z, Welch R, Hutchinson A, Wang J, Yu K, Chatterjee N, Orr N, Willett WC, Colditz GA, Ziegler RG, Berg CD, Buys SS, McCarty CA, Feigelson HS, Calle EE, Thun MJ, Hayes RB, Tucker M, Gerhard DS, Fraumeni JF, Hoover RN, Thomas G, Chanock SJ (июль 2007 г.). «Исследование ассоциаций по всему геному выявляет аллели в FGFR2, связанные с риском спорадического рака груди в постменопаузе». Nature Genetics . 39 (7): 870–4. doi :10.1038/ng2075. PMC 3493132 . PMID  17529973. 
  15. ^ Katoh M, Nakagama H (март 2014). «FGF рецепторы: биология рака и терапия». Обзоры медицинских исследований . 34 (2): 280–300. doi :10.1002/med.21288. PMID  23696246. S2CID  27412585.
  16. ^ Открытое исследование по подбору дозы, оценивающее безопасность и фармакокинетические свойства FPA144 у пациентов с запущенными солидными опухолями
  17. ^ Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (2011). «Расщелина губы и неба: понимание генетических и экологических влияний». Nature Review Genetics (12): 167-178.
  18. ^ Ли К.М., Сантос-Руис Л., Ферретти П. (март 2010 г.). «Одноточечная мутация FGFR2 влияет на клеточный цикл и передачу сигналов Tgfbeta в остеобластах» (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1802 (3): 347–55. дои : 10.1016/j.bbadis.2009.11.006. ПМИД  20004243.
  19. ^ Webster MK, Donoghue DJ (октябрь 1997 г.). «Усиленная сигнализация и морфологическая трансформация с помощью локализованного на мембране производного домена киназы рецептора фактора роста фибробластов 3». Молекулярная и клеточная биология . 17 (10): 5739–47. doi :10.1128/mcb.17.10.5739. PMC 232422. PMID  9315632 . 
  20. ^ Hajihosseini MK, Duarte R, Pegrum J, Donjacour A, Lana-Elola E, Rice DP, Sharpe J, Dickson C (февраль 2009 г.). «Доказательства того, что Fgf10 способствует дефектам скелета и внутренних органов у мыши с синдромом Аперта». Developmental Dynamics . 238 (2): 376–85. doi : 10.1002/dvdy.21648 . PMID  18773495. S2CID  39997577.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки