Рецептор ацетилхолина ( сокращенно АХР ) представляет собой интегральный мембранный белок , который реагирует на связывание ацетилхолина , нейромедиатора .
Как и другие трансмембранные рецепторы , рецепторы ацетилхолина классифицируются в соответствии с их «фармакологией» или в соответствии с их относительным сродством и чувствительностью к различным молекулам. Хотя все рецепторы ацетилхолина по определению реагируют на ацетилхолин, они реагируют также и на другие молекулы.
Никотиновые и мускариновые — два основных типа «холинергических» рецепторов.
Молекулярная биология показала, что никотиновые и мускариновые рецепторы принадлежат к разным суперсемействам белков . Никотиновые рецепторы бывают двух типов: Nm и Nn. Nm [1] расположен в нервно-мышечном соединении, которое вызывает сокращение скелетных мышц посредством потенциала концевой пластинки (EPP). Nn вызывает деполяризацию вегетативных ганглиев, приводящую к постганглионарному импульсу. Никотиновые рецепторы вызывают выброс катехоламинов из мозгового вещества надпочечников, а также сайт-специфическое возбуждение или торможение в головном мозге. И Nm, и Nn связаны с каналами Na + и Ca2 + , но Nn также связан с дополнительным каналом K + .
nAChR представляют собой лиганд -управляемые ионные каналы и, как и другие члены суперсемейства лиганд-управляемых ионных каналов « цис-петля » , состоят из пяти белковых субъединиц, симметрично расположенных, как посохи вокруг бочки. Состав субъединиц сильно варьирует в разных тканях. Каждая субъединица содержит четыре участка, охватывающие мембрану и состоящие примерно из 20 аминокислот. Область II, расположенная ближе всего к просвету поры, образует выстилку пор.
Связывание ацетилхолина с N-концами каждой из двух альфа-субъединиц приводит к повороту всех спиралей M2 на 15°. [2] Цитоплазменная сторона рецептора nAChR имеет кольца с высоким отрицательным зарядом, которые определяют специфическую катионную специфичность рецептора и удаляют гидратную оболочку, часто образуемую ионами в водном растворе. В промежуточной области рецептора, внутри просвета поры, остатки валина и лейцина (Val 255 и Leu 251) определяют гидрофобную область, через которую должен пройти обезвоженный ион. [3]
нАХР обнаруживается по краям соединительных складок нервно-мышечного соединения на постсинаптической стороне; он активируется выбросом ацетилхолина через синапс. Диффузия Na + и K + через рецептор вызывает деполяризацию, потенциал концевой пластинки, который открывает потенциалзависимые натриевые каналы , что позволяет активировать потенциал действия и потенциально мышечное сокращение.
Напротив, mAChR не являются ионными каналами, а принадлежат к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком, которые активируют другие ионные каналы через каскад вторичных мессенджеров . Мускариновый холинергический рецептор активирует G-белок при связывании с внеклеточным АХ. Альфа-субъединица G-белка активирует гуанилатциклазу (ингибируя действие внутриклеточного цАМФ), тогда как бета-гамма-субъединица активирует K-каналы и, следовательно, гиперполяризует клетку. Это вызывает снижение сердечной деятельности.
Рецепторы АХ родственны рецепторам ГАМК , глицина и 5-НТ3 , а их сходная белковая последовательность и структура генов убедительно свидетельствуют о том, что они произошли от общего предкового рецептора. [4] Фактически, относительно незначительные мутации, такие как изменение трех аминокислот во многих из этих рецепторов, могут превратить катион-селективный канал в анион-селективный канал, управляемый ацетилхолином, показывая, что даже фундаментальные свойства могут относительно легко измениться в организме. эволюция. [5]
Модуляторы рецепторов ацетилхолина можно классифицировать по подтипам рецепторов, на которые они действуют:
Никотиновые рецепторы ацетилхолина могут блокироваться кураре , гексаметонием и токсинами, присутствующими в ядах змей и моллюсков , такими как α-бунгаротоксин . Такие препараты, как нервно-мышечные блокаторы, обратимо связываются с никотиновыми рецепторами нервно-мышечных соединений и обычно используются при анестезии. Никотиновые рецепторы являются основным медиатором воздействия никотина . При миастении рецептор в нервно-мышечном соединении подвергается воздействию антител , что приводит к мышечной слабости.
Мускариновые рецепторы ацетилхолина могут блокироваться препаратами атропин и скополамин .
Врожденный миастенический синдром (ВМС) — наследственное нервно-мышечное заболевание, обусловленное дефектами нескольких типов нервно-мышечных соединений . Постсинаптические дефекты являются наиболее частой причиной CMS и часто приводят к нарушениям никотиновых рецепторов ацетилхолина. Большинство мутаций, вызывающих CMS, обнаруживаются в генах субъединиц AChR. [6]
Из всех мутаций, связанных с CMS, более половины являются мутациями в одном из четырех генов, кодирующих субъединицы рецептора ацетилхолина взрослого человека. Мутации AChR часто приводят к дефициту концевой пластинки. Большинство мутаций AChR представляют собой мутации гена CHRNE , а мутации, кодирующие никотиновый ацетилхолиновый рецептор Alpha5, вызывают повышенную восприимчивость к зависимости. Ген CHRNE кодирует эпсилон-субъединицу AChR. Большинство мутаций являются аутосомно-рецессивными мутациями с потерей функции, в результате чего возникает дефицит AChR концевой пластинки. CHRNE связан с изменением кинетических свойств AChR. [7] Один тип мутации эпсилон-субъединицы AChR приводит к введению Arg в сайт связывания на границе раздела субъединиц α/ε рецептора. Добавление катионного Arg в анионное окружение сайта связывания AChR значительно снижает кинетические свойства рецептора. Результатом нового ARG является 30-кратное снижение сродства к агонисту, 75-кратное снижение эффективности гейтирования и чрезвычайно ослабленная вероятность открытия канала. Этот тип мутации приводит к чрезвычайно фатальной форме CMS. [8]
