stringtranslate.com

5-HT7 рецептор

Рецептор 5-HT 7 является членом суперсемейства GPCR рецепторов клеточной поверхности и активируется нейротрансмиттером серотонином ( 5-гидрокситриптамином, 5-HT). [5] Рецептор 5-HT 7 связан с G s (стимулирует выработку внутриклеточной сигнальной молекулы цАМФ ) [6] [7] и экспрессируется в различных тканях человека, в частности в мозге, желудочно-кишечном тракте и в различных кровеносных сосудах. [7] Этот рецептор был целью разработки лекарственных препаратов для лечения нескольких клинических расстройств. [8] Рецептор 5-HT 7 кодируется геном HTR7 , который у людей транскрибируется в 3 различных варианта сплайсинга. [9]

Функция

Когда рецептор 5-HT7 активируется серотонином, он запускает каскад событий, начиная с высвобождения стимулирующего G-белка Gs из комплекса GPCR. Gs , в свою очередь, активирует аденилатциклазу , которая увеличивает внутриклеточные уровни вторичного мессенджера цАМФ .

Рецептор 5-HT 7 играет роль в расслаблении гладких мышц в сосудистой системе и желудочно-кишечном тракте . [5] Самая высокая плотность рецепторов 5-HT 7 находится в таламусе и гипоталамусе , и он присутствует в более высоких плотностях также в гиппокампе и коре головного мозга . Рецептор 5-HT 7 участвует в терморегуляции , циркадном ритме , обучении и памяти , а также во сне . Периферические рецепторы 5-HT 7 локализуются в энтеральных нервах; высокие уровни слизистых нервных волокон, экспрессирующих рецепторы 5-HT 7, наблюдались в толстой кишке пациентов с синдромом раздраженного кишечника . Существенная роль рецептора 5-HT 7 в кишечной гипералгезии была продемонстрирована на мышиных моделях с висцеральной гиперчувствительностью , из которых новый антагонист рецептора 5-HT 7 , вводимый перорально, снижал уровень кишечной боли. [10] Также предполагается, что этот рецептор может участвовать в регуляции настроения , что позволяет предположить, что он может быть полезной целью при лечении депрессии . [11] [12]

Варианты

У людей были идентифицированы три варианта сплайсинга (обозначенные h5-HT 7(a) , h5-HT 7(b) и h5-HT 7(d) ), которые кодируют рецепторы, отличающиеся по своим карбоксильным концам . [9] H5-HT 7(a) является полноразмерным рецептором (445 аминокислот), [7] в то время как h5-HT 7(b) укорочен на аминокислоте 432 из-за альтернативного донорного сайта сплайсинга. H5-HT 7(d) является отдельной изоформой рецептора: сохранение экзонной кассеты в области, кодирующей карбоксильный конец, приводит к рецептору из 479 аминокислот с С-концом, заметно отличающимся от h5-HT 7(a) . Вариант сплайсинга 5-HT 7(c) обнаруживается в тканях крысы, но не экспрессируется у людей. Напротив, крысы не экспрессируют вариант сплайсинга, гомологичный h5-HT 7(d) , поскольку ген 5-HT 7 крысы не имеет экзона, необходимого для кодирования этой изоформы. [9] Сродство связывания лекарственных средств одинаково для трех вариантов сплайсинга человека; [13] однако эффективность обратного агониста, по-видимому, различается между вариантами сплайсинга. [14]

Открытие

В 1983 году впервые были обнаружены доказательства существования рецептора, подобного 5-HT 1 . [15] Десять лет спустя был клонирован и охарактеризован рецептор 5-HT 7 . [7] С тех пор стало ясно, что рецептор, описанный в 1983 году, — это 5-HT 7 . [16]

Лиганды

Известно множество ортостерических лигандов с умеренной и высокой степенью сродства. Лиганды с предвзятым сигналом были обнаружены и разработаны в 2018 году. [17]

Агонисты

Агонисты имитируют действие эндогенного лиганда — серотонина на рецептор 5-HT7 ( ↑cAMP).

Антагонисты

Нейтральные антагонисты (также известные как молчаливые антагонисты) связываются с рецептором и не имеют внутренней активности , но будут блокировать активность агонистов или обратных агонистов. Обратные агонисты подавляют конститутивную активность рецептора, производя функциональные эффекты, противоположные эффектам агонистов (на рецепторе 5-HT 7 : ↓cAMP). [29] [30] Нейтральные антагонисты и обратные агонисты обычно называются вместе «антагонистами», и в случае рецептора 5-HT 7 дифференциация между нейтральными антагонистами и обратными агонистами проблематична из-за различных уровней эффективности обратных агонистов между вариантами сплайсинга рецептора. Например, сообщается, что мезулергин и метерголин являются нейтральными антагонистами изоформ рецепторов h5-HT 7(a) и h5-HT 7(d), но эти препараты демонстрируют выраженные обратные агонистические эффекты на варианте сплайсинга h5-HT 7(b) . [14]

Инактивирующие антагонисты

Инактивирующие антагонисты являются неконкурентными антагонистами, которые делают рецептор постоянно нечувствительным к агонисту, что напоминает десенсибилизацию рецептора. Однако инактивация рецептора 5-HT 7 не возникает из классически описанных механизмов десенсибилизации рецептора через фосфорилирование рецептора, рекрутирование бета-аррестина и интернализацию рецептора. [40] Все инактивирующие антагонисты, вероятно, взаимодействуют с рецептором 5-HT 7 необратимым/псевдонеобратимым образом, как в случае с [ 3 H]рисперидоном. [41] [42]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000148680 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024798 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Vanhoenacker P, Haegeman G, Leysen JE (февраль 2000 г.). «5-HT7 рецепторы: текущие знания и будущие перспективы». Тенденции в фармакологических науках . 21 (2): 70–7. doi :10.1016/S0165-6147(99)01432-7. PMID  10664612.
  6. ^ Ruat M, Traiffort E, Leurs R, Tardivel-Lacombe J, Diaz J, Arrang JM, Schwartz JC (сентябрь 1993 г.). «Молекулярное клонирование, характеристика и локализация высокоаффинного серотонинового рецептора (5-HT7), активирующего образование цАМФ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (18): 8547–51. Bibcode : 1993PNAS...90.8547R. doi : 10.1073 /pnas.90.18.8547 . PMC 47394. PMID  8397408. 
  7. ^ abcd Bard JA, Zgombick J, Adham N, Vaysse P, Branchek TA, Weinshank RL (ноябрь 1993 г.). «Клонирование нового человеческого рецептора серотонина (5-HT7), положительно связанного с аденилатциклазой». Журнал биологической химии . 268 (31): 23422–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)49479-9 . PMID  8226867.
  8. ^ Mnie-Filali O, Lambás-Señas L, Zimmer L, Haddjeri N (декабрь 2007 г.). «Антагонисты рецепторов 5-HT7 как новый класс антидепрессантов». Drug News & Perspectives . 20 (10): 613–8. doi :10.1358/dnp.2007.20.10.1181354. PMID  18301795.
  9. ^ abc Heidmann DE, Metcalf MA, Kohen R, Hamblin MW (апрель 1997 г.). «Четыре изоформы рецептора 5-гидрокситриптамина7 (5-HT7) у человека и крысы, полученные путем альтернативного сплайсинга: видовые различия из-за измененной интронно-экзонной организации». Journal of Neurochemistry . 68 (4): 1372–81. doi :10.1046/j.1471-4159.1997.68041372.x. PMID  9084407. S2CID  25951920.
  10. ^ ab Chang WY, Yang YT, She MP, Tu CH, Lee TC, Wu MS, Sun CH, Hsin LW, Yu LC (2022). «5-HT 7 рецептор-зависимый рост кишечных нейритов способствует висцеральной гиперчувствительности при синдроме раздраженного кишечника». Лабораторные исследования . 102 (9): 1023–1037. doi :10.1038/s41374-022-00800-z. PMC 9420680. PMID  35585132 . 
  11. ^ Hedlund PB, Sutcliffe JG (сентябрь 2004 г.). «Функциональные, молекулярные и фармакологические достижения в исследовании рецепторов 5-HT7». Тенденции в фармакологических науках . 25 (9): 481–6. doi :10.1016/j.tips.2004.07.002. PMID  15559250.
  12. ^ Науменко ВС, Попова НК, Лацивита Э, Леопольдо М, Понимаскин ЭГ (июль 2014). «Взаимодействие между рецепторами серотонина 5-HT1A и 5-HT7 при депрессивных расстройствах». CNS Neuroscience & Therapeutics . 20 (7): 582–90. doi :10.1111/cns.12247. PMC 6493079 . PMID  24935787. 
  13. ^ Krobert KA, Bach T, Syversveen T, Kvingedal AM, Levy FO (июнь 2001 г.). «Клонированные варианты сплайсинга человеческого рецептора 5-HT7: сравнительная характеристика их фармакологии, функции и распределения». Архивы фармакологии Наунин-Шмидеберга . 363 (6): 620–32. doi :10.1007/s002100000369. PMID  11414657. S2CID  21899516.
  14. ^ ab Krobert KA, Levy FO (март 2002 г.). «Варианты сплайсинга рецептора серотонина человека 5-HT7: конститутивная активность и эффекты обратных агонистов». British Journal of Pharmacology . 135 (6): 1563–71. doi :10.1038/sj.bjp.0704588. PMC 1573253 . PMID  11906971. 
  15. ^ Feniuk W, Humphrey PP, Watts AD (декабрь 1983 г.). «5-гидрокситриптамин-индуцированная релаксация изолированных гладких мышц млекопитающих». European Journal of Pharmacology . 96 (1–2): 71–8. doi :10.1016/0014-2999(83)90530-7. PMID  6662198.
  16. ^ Хойер Д., Хэннон Дж. П., Мартин ГР. (апрель 2002 г.). «Молекулярное, фармакологическое и функциональное разнообразие рецепторов 5-HT». Фармакология, биохимия и поведение . 71 (4): 533–54. doi :10.1016/S0091-3057(01)00746-8. PMID  11888546. S2CID  25543069.
  17. ^ Kim Y, Kim H, Lee J, Lee JK, Min SJ, Seong J, Rhim H, Tae J, Lee HJ, Choo H (август 2018 г.). «Открытие лигандов 5-HT7R с β-аррестином». J. Med. Chem . 61 (16): 7218–7233. doi :10.1021/acs.jmedchem.8b00642. PMID  30028132. S2CID  51700960.
  18. ^ Sprouse J, Reynolds L, Li X, Braselton J, Schmidt A (январь 2004 г.). «8-OH-DPAT как агонист 5-HT7: фазовые сдвиги циркадных биологических часов посредством увеличения продукции цАМФ». Neuropharmacology . 46 (1): 52–62. doi :10.1016/j.neuropharm.2003.08.007. PMID  14654097. S2CID  41623573.
  19. ^ Davies MA, Sheffler DJ, Roth BL . Арипипразол: новый атипичный антипсихотический препарат с уникальной надежной фармакологией. Обзоры лекарств CNS [Интернет]. 2004 [цитировано 4 августа 2013 г.];10(4):317–36. Доступно по адресу: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2004.tb00030.x/pdf
  20. ^ Бренчат А, Эхарке М, Заманильо Д, Вела Дж. М., Ромеро Л. (август 2011 г.). «Усиление морфиновой анальгезии за счет адъювантной активации рецепторов 5-HT7». Журнал фармакологических наук . 116 (4): 388–91. дои : 10.1254/jphs.11039sc . ПМИД  21778664.
  21. ^ Бренчат А, Надаль X, Ромеро Л, Овалье С, Муро А, Санчес-Арройос Р, Портильо-Салидо Е, Пухоль М, Монтеро А, Кодони X, Бургеньо Дж, Заманильо Д, Хамон М, Мальдонадо Р, Вела ХМ ( июнь 2010 г.). «Фармакологическая активация 5-HT7-рецепторов снижает механическую и термическую гиперчувствительность, вызванную повреждением нервов». Боль . 149 (3): 483–94. дои : 10.1016/j.pain.2010.03.007. PMID  20399562. S2CID  16613426.
  22. ^ Бренчат А, Ромеро Л, Гарсиа М, Пухоль М, Бургеньо Дж, Торренс А, Хамон М, Байенс Дж. М., Бушманн Х., Заманильо Д., Вела Дж. М. (февраль 2009 г.). «Активация рецептора 5-HT7 ингибирует механическую гиперчувствительность, вторичную по отношению к сенсибилизации к капсаицину у мышей». Боль . 141 (3): 239–47. дои : 10.1016/j.pain.2008.11.009. PMID  19118950. S2CID  27144262.
  23. ^ Powell SL, Gödecke T, Nikolic D, Chen SN, Ahn S, Dietz B, Farnsworth NR, van Breemen RB, Lankin DC, Pauli GF, Bolton JL (декабрь 2008 г.). «Серотонинергическая активность черного кохоша in vitro и идентификация N(омега)-метилсеротонина как потенциального активного компонента». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 56 (24): 11718–26. doi : 10.1021/jf803298z. PMC 3684073. PMID  19049296. 
  24. ^ Leopoldo M, Lacivita E, Contino M, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R (август 2007 г.). «Исследование связи структура-активность N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-4-арил-1-пиперазингексанамидов, класса агентов рецептора 5-HT7. 2». Журнал медицинской химии . 50 (17): 4214–21. doi :10.1021/jm070487n. PMID  17649988.
  25. ^ Leopoldo M, Berardi F, Colabufo NA, Contino M, Lacivita E, Niso M, Perrone R, Tortorella V (декабрь 2004 г.). «Исследование связи структура-сродство N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-4-арил-1-пиперазиналкиламидов, нового класса агентов рецептора 5-гидрокситриптамина7». Журнал медицинской химии . 47 (26): 6616–24. doi :10.1021/jm049702f. PMID  15588097.
  26. ↑ Хогендорф А.С., Хогендорф А., Курчаб Р., Сатала Г., Ленда Т., Валчак М., Латач Г., Хандзлик Дж., Кич-Кононович К., Веронска Ю.М., Возняк М., Чеслик П., Бугно Р., Старонь Дж., Боярский А.Ю. (май 2017 г.) ). «Низкоосновные агонисты рецептора 5-HT7, синтезированные с использованием многокомпонентного протокола Ван Лейзена». Научные отчеты . 7 (1444): 1444. Бибкод : 2017NatSR...7.1444H. дои : 10.1038/s41598-017-00822-4. ПМЦ 5431432 . ПМИД  28473721. 
  27. ^ Латач Г, Хогендорф А.С., Хогендорф А, Любельска А, Веронска Ю.М., Возняк М., Чеслик П., Кич-Кононович К., Хандзлик Дж., Боярски А.Ю. (сентябрь 2018 г.). «Поиск альтернативы 5-CT. Оценка новых фармакологических средств in vitro и in vivo: 3-(1-алкил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индол-5-карбоксамиды, низкоосновность 5-HT7 агонисты рецепторов». МедХимКомм . 9 (11): 1882–1890. дои : 10.1039/c8md00313k. ПМК 6256855 . ПМИД  30568756. 
  28. ^ Хогендорф А.С., Хогендорф А., Попиолек-Барчик К., Цехановска А., Мика Дж., Сатала Г., Валчак М., Латач Г., Хандзлик Ю., Кич-Кононович К., Понимаскин Е., Шаде С., Зеуг А., Бията М., Кубицки М., Курчаб Р, Ленда Т, Старонь Ю, Курчаб Р, Сатала Г, Ленда Т, Валчак М, Латач Г, Хандзлик Ю, Кец-Кононович К, Веронска Ю.М, Возняк М, Чеслик П, Бугно Р, Старонь Дж, Бугно Р, Душиньска Б, Пиларски Б, Боярски АЯ (2019). «Фторированные конъюгаты индола-имидазола: селективные перорально биодоступные агонисты рецептора 5-HT7 с низкой щелочностью, потенциальные нейропатические обезболивающие». Европейский журнал медицинской химии . 170 : 261–275. doi : 10.1016/j.ejmech.2019.03.017. PMID  30904783 . S2CID  85498356.
  29. ^ Pittalà V, Salerno L, Modica M, Siracusa MA, Romeo G (сентябрь 2007 г.). «Лиганды рецепторов 5-HT7: последние разработки и потенциальные терапевтические применения». Mini Reviews in Medicinal Chemistry . 7 (9): 945–60. doi :10.2174/138955707781662663. PMID  17897083.
  30. ^ Leopoldo M (март 2004). «Рецепторы серотонина (7) (5-HT (7) Rs) и их лиганды». Current Medicinal Chemistry . 11 (5): 629–61. doi :10.2174/0929867043455828. PMID  15032609.
  31. ^ Волк Б, Баркочи Дж, Хегедус Э, Удвари С, Гачалайи И, Мезей Т, Паллаги К, Компань Х, Левай Г, Эдьед А, Харсинг Л.Г., Спеддинг М, Симиг Г (апрель 2008 г.). «(Фенилпиперазинилбутил)оксиндолы как селективные антагонисты рецептора 5-HT7». Журнал медицинской химии . 51 (8): 2522–32. дои : 10.1021/jm070279v. ПМИД  18361484.
  32. ^ Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP, Tran TB, Meltzer HY, Roth BL (июль 2009 г.). «Амисульприд — мощный антагонист 5-HT7: значение для антидепрессивного действия in vivo». Психофармакология . 205 (1): 119–28. doi :10.1007/s00213-009-1521-8. PMC 2821721. PMID  19337725 . 
  33. ^ Иващенко АВ, Лавровский Ю, Окунь И (2016). «AVN-101: многоцелевой препарат-кандидат для лечения расстройств ЦНС». J. Alzheimer's Dis . 53 (2): 583–620. doi :10.3233/JAD-151146. PMC 4969713. PMID  27232215 . 
  34. ^ Lacivita E, Patarnello D, Stroth N, Caroli A, Niso M, Contino M, De Giorgio P, Di Pilato P, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R, Svenningsson P, Hedlund PB, Leopoldo M (2012). «Исследования мотива 1-(2-бифенил)пиперазина: идентификация новых мощных и селективных лигандов для рецептора серотонина7 (5-HT7) с агонистическим или антагонистическим действием in vitro или ex vivo». Журнал медицинской химии . 55 (14): 6375–6380. doi :10.1021/jm3003679. PMID  22738316.
  35. ^ ab Romero G, Pujol M, Pauwels PJ (октябрь 2006 г.). «Повторный анализ конститутивно активных рецепторов 5-HT7(a) крысы и человека в клетках HEK-293F демонстрирует отсутствие молчащих свойств для известных нейтральных антагонистов». Архивы фармакологии Наунин-Шмидеберга . 374 (1): 31–9. doi :10.1007/s00210-006-0093-y. PMID  16967291. S2CID  25203956.
  36. ^ Forbes IT, Dabbs S, Duckworth DM, Jennings AJ, King FD, Lovell PJ, Brown AM, Collin L, Hagan JJ, Middlemiss DN, Riley GJ, Thomas DR, Upton N (февраль 1998 г.). "(R)-3,N-диметил-N-[1-метил-3-(4-метил-пиперидин-1-ил) пропил]бензолсульфонамид: первый селективный антагонист рецептора 5-HT7". Журнал медицинской химии . 41 (5): 655–7. doi :10.1021/jm970519e. PMID  9513592.
  37. ^ ab Mahé C, Loetscher E, Feuerbach D, Müller W, Seiler MP, Schoeffter P (июль 2004 г.). "Дифференциальная эффективность обратных агонистов SB-258719, SB-258741 и SB-269970 в отношении человеческих рекомбинантных серотониновых 5-HT7 рецепторов". European Journal of Pharmacology . 495 (2–3): 97–102. doi :10.1016/j.ejphar.2004.05.033. PMID  15249157.
  38. ^ Lovell PJ, Bromidge SM, Dabbs S, Duckworth DM, Forbes IT, Jennings AJ, King FD, Middlemiss DN, Rahman SK, Saunders DV, Collin LL, Hagan JJ, Riley GJ, Thomas DR (февраль 2000 г.). «Новый, мощный и селективный антагонист 5-HT(7): (R)-3-(2-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)пирролидин-1-сульфонил)фенол (SB-269970)». Журнал медицинской химии . 43 (3): 342–5. doi :10.1021/jm991151j. PMID  10669560.
  39. ^ Forbes IT, Douglas S, Gribble AD, Ife RJ, Lightfoot AP, Garner AE, Riley GJ, Jeffrey P, Stevens AJ, Stean TO, Thomas DR (ноябрь 2002 г.). «SB-656104-A: новый антагонист рецептора 5-HT(7) с улучшенными свойствами in vivo». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 12 (22): 3341–4. doi :10.1016/S0960-894X(02)00690-X. PMID  12392747.
  40. ^ Zhang J, Ferguson SS, Barak LS, Aber MJ, Giros B, Lefkowitz RJ, Caron MG (1997). «Молекулярные механизмы сигнализации рецепторов, связанных с G-белком: роль киназ и аррестинов рецепторов, связанных с G-белком, в десенсибилизации и ресенсибилизации рецепторов». Рецепторы и каналы . 5 (3–4): 193–9. PMID  9606723.
  41. ^ abcd Smith C, Rahman T, Toohey N, Mazurkiewicz J, Herrick-Davis K, Teitler M (октябрь 2006 г.). «Рисперидон необратимо связывается с рецептором серотонина h5-HT7 и инактивирует его». Молекулярная фармакология . 70 (4): 1264–70. doi :10.1124/mol.106.024612. PMID  16870886. S2CID  1678887.
  42. ^ abcd Knight JA, Smith C, Toohey N, Klein MT, Teitler M (февраль 2009 г.). «Фармакологический анализ новой, быстрой и мощной инактивации человеческого рецептора 5-гидрокситриптамина7 рисперидоном, 9-ОН-рисперидоном и другими инактивирующими антагонистами». Молекулярная фармакология . 75 (2): 374–80. doi :10.1124/mol.108.052084. PMC 2671286. PMID  18996971 . 

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .