Мускариновый ацетилхолиновый рецептор М5

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Мускариновый ацетилхолиновый рецептор человека M ₅ , кодируемый геном CHRM5 , является членом суперсемейства рецепторов, сопряженных с G-белком, интегральных мембранных белков . Он сопряжен с белком G _{q .} ^[5] Связывание эндогенного лиганда ацетилхолина с рецептором M ₅ запускает ряд клеточных реакций, таких как ингибирование аденилатциклазы , деградация фосфоинозитида и модуляция калиевых каналов . Мускариновые рецепторы опосредуют многие эффекты ацетилхолина в центральной и периферической нервной системе. Клинические последствия этого рецептора полностью не изучены; однако известно, что стимуляция этого рецептора эффективно снижает уровни циклического АМФ и подавляет активность протеинкиназы А (PKA).

Лиганды

По состоянию на 2018 год высокоселективных агонистов или антагонистов рецептора М5 не _{обнаружено} , но несколько неселективных мускариновых агонистов и антагонистов обладают значительным сродством к _М5 .

Отсутствие селективных лигандов рецептора M5 является одной из основных причин того, что медицинское сообщество имеет столь ограниченное понимание эффектов рецепторов M5, поскольку нельзя исключать возможность того, что любые и/или все эффекты неселективных лигандов могут быть вызваны взаимодействием с другими рецепторами. Некоторые данные могут быть получены путем наблюдения за тем, какие эффекты являются общими для полуселективных лигандов (например, лиганд M1 и M5, лиганд M2 и M5 и лиганд M3 и M5), но пока не будут разработаны как селективный агонист, так и селективный антагонист рецептора M5, эти данные следует считать чисто теоретическими.

Агонисты

• Ацетилхолин
• Бетанехол
• Метахолин
• Миламелин ((E)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метил-3-пиридинкарбоксальдегид-O-метилоксим, CAS# 139886-32-1)
• Пилокарпин

Положительные аллостерические модуляторы

• МЛ-380 ^[6]
• МЛ-326 ^[7]
• VU-0238429 : EC ₅₀ = 1,16 мкМ; >30-кратная селективность по сравнению с M1 и M3, неактивен при M2 и M4. ^[8]

Отрицательные аллостерические модуляторы

• МЛ375 ^[9]
• VU6008667 ^[10]

Антагонисты

• ВУ-0488130 (МЛ381) ^[11]
• Ксаномелин ^[12]
• Дифенгидрамин
• Доксиламин

Смотрите также

• Мускариновый ацетилхолиновый рецептор

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000184984 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000074939 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G(q), и гетеротримеров G(q)». Nature Chemical Biology . 7 (10): 740–7. doi :10.1038/nchembio.642. PMC 3177959 . PMID  21873996. 
6. Gentry PR, Kokubo M, Bridges TM, Noetzel MJ, Cho HP, Lamsal A и др. (сентябрь 2014 г.). «Разработка высокоэффективного нового положительного аллостерического модулятора M5 (PAM), демонстрирующего воздействие на ЦНС: 1-((1H-индазол-5-ил)сульфонил)-N-этил-N-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксамид (ML380)». Журнал медицинской химии . 57 (18): 7804–10. doi :10.1021/jm500995y. PMC 4175000. PMID  25147929 . 
7. Gentry PR, Bridges TM, Lamsal A, Vinson PN, Smith E, Chase P и др. (Май 2013 г.). «Открытие ML326: первый субмикромолярный селективный M5 PAM». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 23 (10): 2996–3000. doi :10.1016/j.bmcl.2013.03.032. PMC 3634896. PMID 23562060  . 
8. Bridges TM, Marlo JE, Niswender CM, Jones CK, Jadhav SB, Gentry PR и др. (июнь 2009 г.). «Открытие первого высокопредпочитающего M5 мускаринового ацетилхолинового рецепторного лиганда, положительного аллостерического модулятора M5, полученного из серии 5-трифторметокси N-бензил изатинов». Journal of Medicinal Chemistry . 52 (11): 3445–8. doi :10.1021/jm900286j. PMC 3875304 . PMID  19438238. 
9. Gentry PR, Kokubo M, Bridges TM, Kett NR, Harp JM, Cho HP и др. (ноябрь 2013 г.). «Открытие первого селективного для М5 и проникающего в ЦНС отрицательного аллостерического модулятора (NAM) мускаринового ацетилхолинового рецептора: (S)-9b-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дифторбензоил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[2,1-a]изоиндол-5(9bH)-он (ML375)». Журнал медицинской химии . 56 (22): 9351–5. doi :10.1021/jm4013246. PMC 3876027. PMID  24164599 . 
10. McGowan KM, Nance KD, Cho HP, Bridges TM, Conn PJ, Jones CK, Lindsley CW (март 2017 г.). «5 NAM с высоким проникновением в ЦНС и желаемым коротким периодом полураспада у крыс для исследований зависимости». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 27 (6): 1356–1359. doi :10.1016/j.bmcl.2017.02.020. PMC 5508536. PMID 28237763  . 
11. Gentry PR, Kokubo M, Bridges TM, Cho HP, Smith E, Chase P и др. (август 2014 г.). «Открытие, синтез и характеристика высокомускаринового ацетилхолинового рецептора (mAChR)-селективного M5-ортостерического антагониста, VU0488130 (ML381): новый молекулярный зонд». ChemMedChem . 9 (8): 1677–82. doi :10.1002/cmdc.201402051. PMC 4116439 . PMID  24692176. 
12. Грант МК, Эль-Факахани ЭЭ (октябрь 2005 г.). «Постоянное связывание и функциональный антагонизм ксаномелина с мускариновым рецептором М5». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 315 (1): 313–9. doi :10.1124/jpet.105.090134. PMID  16002459. S2CID  11016091.

Дальнейшее чтение

• Brann MR, Ellis J, Jørgensen H, Hill-Eubanks D, Jones SV (1993). "Глава 12: Подтипы мускариновых ацетилхолиновых рецепторов: локализация и структура/функция". Холинергическая функция и дисфункция . Прогресс в исследованиях мозга. Том 98. стр. 121–7. doi :10.1016/S0079-6123(08)62388-2. ISBN 9780444897176. PMID  8248499.
• Gutkind JS, Novotny EA, Brann MR, Robbins KC (июнь 1991 г.). «Подтипы мускариновых ацетилхолиновых рецепторов как агонист-зависимые онкогены». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (11): 4703–7. Bibcode : 1991PNAS...88.4703G. doi : 10.1073/pnas.88.11.4703 . PMC  51734. PMID  1905013.
• Liao CF, Themmen AP, Joho R, Barberis C, Birnbaumer M, Birnbaumer L (май 1989). «Молекулярное клонирование и экспрессия пятого мускаринового ацетилхолинового рецептора». Журнал биологической химии . 264 (13): 7328–37. doi : 10.1016/S0021-9258(18)83237-9 . PMID  2540186.
• Bonner TI, Young AC, Brann MR, Buckley NJ (июль 1988). «Клонирование и экспрессия генов мускаринового ацетилхолинового рецептора m5 человека и крысы». Neuron . 1 (5): 403–10. doi :10.1016/0896-6273(88)90190-0. PMID  3272174. S2CID  833230.
• Crespo P, Xu N, Daniotti JL, Troppmair J, Rapp UR, Gutkind JS (август 1994 г.). «Сигнализация через трансформирующие рецепторы, связанные с G-белком, в клетках NIH 3T3 включает активацию c-Raf. Доказательства независимого от протеинкиназы C пути». Журнал биологической химии . 269 (33): 21103–9. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31935-X . PMID  8063729.
• Хага К., Камеяма К., Хага Т., Киккава У., Сиодзаки К., Утияма Х. (февраль 1996 г.). «Фосфорилирование мускариновых ацетилхолиновых рецепторов m1 человека с помощью киназы 2, связанного с G-белком, и протеинкиназы C». Журнал биологической химии . 271 (5): 2776–82. дои : 10.1074/jbc.271.5.2776 . ПМИД  8576254.
• Kohn EC, Alessandro R, Probst J, Jacobs W, Brilley E, Felder CC (июль 1996 г.). «Идентификация и молекулярная характеристика мускаринового рецептора m5 в клетках меланомы человека A2058. Связь с ингибированием аденилатциклазы и стимуляцией фосфолипазы A2». Журнал биологической химии . 271 (29): 17476–84. doi : 10.1074/jbc.271.29.17476 . PMID  8663391.
• Burstein ES, Spalding TA, Brann MR (сентябрь 1998 г.). «Вторая внутриклеточная петля мускаринового рецептора m5 — это переключатель, который обеспечивает сопряжение G-белка». Журнал биологической химии . 273 (38): 24322–7. doi : 10.1074/jbc.273.38.24322 . PMID  9733718.
• Sato KZ, Fujii T, Watanabe Y, Yamada S, Ando T, Kazuko F, ​​Kawashima K (апрель 1999 г.). «Разнообразие экспрессии мРНК для подтипов мускариновых ацетилхолиновых рецепторов и нейрональных субъединиц никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в человеческих мононуклеарных лейкоцитах и ​​лейкозных клеточных линиях». Neuroscience Letters . 266 (1): 17–20. doi :10.1016/S0304-3940(99)00259-1. PMID  10336173. S2CID  43548155.
• Wang H, Han H, Zhang L, Shi H, Schram G, Nattel S, Wang Z (май 2001). «Экспрессия множественных подтипов мускариновых рецепторов и клеточное распределение в человеческом сердце». Молекулярная фармакология . 59 (5): 1029–36. doi :10.1124/mol.59.5.1029. PMID  11306684.
• Buchli R, Ndoye A, Arredondo J, Webber RJ, Grando SA (декабрь 2001 г.). «Идентификация и характеристика подтипов мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, экспрессируемых в меланоцитах кожи человека». Молекулярная и клеточная биохимия . 228 (1–2): 57–72. doi :10.1023/A:1013368509855. PMID  11855742. S2CID  10788646.
• Fujii T, Watanabe Y, Inoue T, Kawashima K (апрель 2003 г.). «Повышение регуляции мРНК, кодирующей мускариновый ацетилхолиновый рецептор M5 в человеческих T- и B-лимфоцитах во время иммунологических реакций». Neurochemical Research . 28 (3–4): 423–9. doi :10.1023/A:1022840416292. PMID  12675126. S2CID  38866084.
• De Luca V, Wang H, Squassina A, Wong GW, Yeomans J, Kennedy JL (2004). «Связь генов мускариновых рецепторов M5 и альфа7-никотиновых рецепторов на 15q13 с шизофренией». Neuropsychobiology . 50 (2): 124–7. doi :10.1159/000079102. PMID  15292665. S2CID  29032926.
• Qu J, Zhou X, Xie R, Zhang L, Hu D, Li H, Lu F (2006). «Наличие рецепторов m1–m5 в склере человека: доказательства того, что склера является потенциальным местом действия антагонистов мускариновых рецепторов». Current Eye Research . 31 (7–8): 587–97. doi :10.1080/02713680600770609. PMID  16877267. S2CID  3218557.
• Anney RJ, Lotfi-Miri M, Olsson CA, Reid SC, Hemphill SA, Patton GC (июль 2007 г.). «Изменение в гене, кодирующем мускариновый рецептор M5 (CHRM5), влияет на дозу сигарет, но не связано с зависимостью от наркотиков: данные проспективного популяционного когортного исследования молодых людей». BMC Genetics . 8 : 46. doi : 10.1186/1471-2156-8-46 . PMC  1978498 . PMID  17608938.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .