stringtranslate.com

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор

Ацетилхолин
никотин

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы , или nAChR , являются рецепторными полипептидами , которые реагируют на нейротрансмиттер ацетилхолин . Никотиновые рецепторы также реагируют на такие препараты, как агонист никотин . Они обнаружены в центральной и периферической нервной системе, мышцах и многих других тканях многих организмов. В нервно-мышечном соединении они являются основным рецептором в мышцах для двигательной нервно-мышечной связи, которая контролирует сокращение мышц. В периферической нервной системе : (1) они передают исходящие сигналы от пресинаптических к постсинаптическим клеткам в симпатической и парасимпатической нервной системе , и (2) они являются рецепторами, обнаруженными на скелетных мышцах, которые получают ацетилхолин, высвобождаемый для сигнала о сокращении мышц. В иммунной системе nAChR регулируют воспалительные процессы и сигнализируют через различные внутриклеточные пути. [1] У насекомых холинергическая система ограничена центральной нервной системой . [2]

Никотиновые рецепторы считаются холинергическими рецепторами , поскольку они реагируют на ацетилхолин. Никотиновые рецепторы получили свое название от никотина , который не стимулирует мускариновые ацетилхолиновые рецепторы , а вместо этого избирательно связывается с никотиновыми рецепторами. [3] [4] [5] Мускариновый ацетилхолиновый рецептор также получил свое название от химического вещества, которое избирательно присоединяется к этому рецептору — мускарина . [6] Сам ацетилхолин связывается как с мускариновыми, так и с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами. [7]

Как ионотропные рецепторы, nAChR напрямую связаны с ионными каналами. Некоторые данные свидетельствуют о том, что эти рецепторы также могут использовать вторичные мессенджеры (как это делают метаботропные рецепторы ) в некоторых случаях. [8] Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы являются наиболее изученными из ионотропных рецепторов. [3]

Поскольку никотиновые рецепторы помогают передавать исходящие сигналы для симпатической и парасимпатической систем, антагонисты никотиновых рецепторов, такие как гексаметоний, мешают передаче этих сигналов. Так, например, антагонисты никотиновых рецепторов мешают барорефлексу [ 9] , который обычно корректирует изменения артериального давления посредством симпатической и парасимпатической стимуляции сердца.

Структура

Структура никотинового рецептора

Никотиновые рецепторы с молекулярной массой 290 кДа [10] состоят из пяти субъединиц, расположенных симметрично вокруг центральной поры [3] . Каждая субъединица состоит из четырех трансмембранных доменов с N- и C-концом, расположенным внеклеточно. Они обладают сходством с рецепторами ГАМК А , глициновыми рецепторами и серотониновыми рецепторами типа 3 (которые все являются ионотропными рецепторами) или сигнатурными белками Cys-loop [11] .

У позвоночных никотиновые рецепторы в целом подразделяются на два подтипа в зависимости от их основных участков экспрессии: никотиновые рецепторы мышечного типа и никотиновые рецепторы нейронального типа . В рецепторах мышечного типа, обнаруженных в нервно-мышечном соединении, рецепторы представляют собой либо эмбриональную форму, состоящую из субъединиц α 1 , β 1 , γ и δ в соотношении 2:1:1:1 ((α 1 ) 2 β 1 γδ), либо взрослую форму, состоящую из субъединиц α 1 , β 1 , δ и ε в соотношении 2:1:1:1 ((α 1 ) 2 β 1 δε). [3] [4] [5] [12] Нейрональные подтипы представляют собой различные гомомерные (все одного типа субъединиц) или гетеромерные (по крайней мере одна α и одна β) комбинации двенадцати различных субъединиц никотиновых рецепторов: α 2 −α 10 и β 2 −β 4 . Примеры нейрональных подтипов включают: (α 4 ) 3 (β 2 ) 2 , (α 4 ) 2 (β 2 ) 3 , (α 3 ) 2 (β 4 ) 3 , α 4 α 6 β 3 (β 2 ) 2 , (α 7 ) 5 и многие другие. В рецепторах как мышечного, так и нейронального типа субъединицы очень похожи друг на друга, особенно в гидрофобных областях. [13]

Ряд исследований с использованием электронной микроскопии и рентгеновской кристаллографии предоставили структурную информацию с очень высоким разрешением для мышечных и нейрональных нАХР и их связывающих доменов. [10] [14] [15] [16]

Связывание

Как и для всех лиганд-управляемых ионных каналов, открытие поры канала nAChR требует связывания химического мессенджера. Для обозначения молекул, связывающих рецепторы, используются несколько различных терминов, таких как лиганд , агонист или трансмиттер. Помимо эндогенного агониста ацетилхолина , агонисты nAChR включают никотин , эпибатидин и холин . Никотиновые антагонисты, которые блокируют рецептор, включают мекамиламин, дигидро-β-эритроидин и гексаметоний . [13]

В мышечных nAChRs сайты связывания ацетилхолина расположены на интерфейсе α и либо ε, либо δ субъединиц. В нейрональных nAChR сайт связывания расположен на интерфейсе α и β субъединицы или между двумя α субъединицами в случае α 7 рецепторов. Сайт связывания расположен во внеклеточном домене около N-конца . [4] [17] Когда агонист связывается с сайтом, все присутствующие субъединицы претерпевают конформационные изменения, и канал открывается [18] , и открывается пора диаметром около 0,65 нм. [4]

Открытие канала

Никотиновые AChR могут существовать в различных взаимопревращаемых конформационных состояниях. Связывание агониста стабилизирует открытые и десенсибилизированные состояния. В нормальных физиологических условиях рецептору нужно ровно две молекулы ACh, чтобы открыться. [19] Открытие канала позволяет положительно заряженным ионам перемещаться через него; в частности, натрий входит в клетку, а калий выходит. Чистый поток положительно заряженных ионов направлен внутрь.

nAChR является неселективным катионным каналом, что означает, что через него могут проходить несколько различных положительно заряженных ионов. [3] Он проницаем для Na + и K + , а некоторые комбинации субъединиц также проницаемы для Ca2 + . [4] [20] [21] Количество натрия и калия, которое каналы пропускают через свои поры (их проводимость ), варьируется от 50 до 110  пСм , причем проводимость зависит от конкретного состава субъединиц, а также от проникающего иона. [22]

Многие нейронные nAChR могут влиять на высвобождение других нейротрансмиттеров. [5] Канал обычно открывается быстро и имеет тенденцию оставаться открытым до тех пор , пока агонист не диффундирует , что обычно занимает около 1 миллисекунды . [4] AChR могут спонтанно открываться без связанных лигандов или спонтанно закрываться со связанными лигандами, и мутации в канале могут сместить вероятность любого из этих событий. [23] [18] Таким образом, связывание ACh изменяет вероятность открытия пор, которая увеличивается по мере связывания большего количества ACh.

nAChR неспособен связывать ACh при связывании с любым из α-нейротоксинов змеиного яда . Эти α- нейротоксины антагонистически связываются прочно и нековалентно с nAChR скелетных мышц и нейронов, тем самым блокируя действие ACh на постсинаптической мембране, ингибируя поток ионов и приводя к параличу и смерти. nAChR содержит два участка связывания для нейротоксинов змеиного яда. Прогресс в обнаружении динамики связывающего действия этих участков оказался сложным, хотя недавние исследования с использованием динамики нормального режима [24] помогли предсказать природу как механизмов связывания змеиных токсинов, так и ACh с nAChR. Эти исследования показали, что скручивающее движение, вызванное связыванием ACh, вероятно, отвечает за открытие пор, и что одной или двух молекул α-бунгаротоксина (или другого длинноцепочечного α-нейротоксина) достаточно, чтобы остановить это движение. Токсины, по-видимому, связывают вместе соседние субъединицы рецептора, препятствуя скручиванию и, следовательно, открывающему движению. [25]

Эффекты

Активация рецепторов никотином изменяет состояние нейронов посредством двух основных механизмов. С одной стороны, движение катионов вызывает деполяризацию плазматической мембраны (что приводит к возбуждающему постсинаптическому потенциалу в нейронах ), что приводит к активации потенциалзависимых ионных каналов . С другой стороны, поступление кальция действует, либо напрямую, либо косвенно, на различные внутриклеточные каскады . Это приводит, например, к регуляции активности некоторых генов или высвобождению нейротрансмиттеров . [ необходима цитата ]

Регулирование

Десенсибилизация

Десенсибилизация рецепторов, связанная с лигандом, была впервые охарактеризована Кацем и Теслеффом в никотиновом ацетилхолиновом рецепторе. [26]

Длительное или повторное воздействие стимула часто приводит к снижению чувствительности этого рецептора к стимулу, что называется десенсибилизацией. Функция nAChR может быть модулирована фосфорилированием [27] путем активации вторичных мессенджер-зависимых протеинкиназ. Было показано, что PKA [26] и PKC , [28] , а также тирозинкиназы, [29] фосфорилируют nAChR, что приводит к его десенсибилизации. Сообщалось, что после длительного воздействия агониста на рецептор, сам агонист вызывает конформационное изменение рецептора, вызванное агонистом, что приводит к десенсибилизации рецептора. [30]

Десенсибилизированные рецепторы могут вернуться в длительное открытое состояние, когда агонист связан в присутствии положительного аллостерического модулятора, например, PNU-120,596 . [31] Кроме того, есть данные, указывающие на то, что определенные молекулы шаперона оказывают регуляторное воздействие на эти рецепторы. [32]

Роли

Субъединицы никотиновых рецепторов принадлежат к мультигенному семейству (16 членов у людей), и сборка комбинаций субъединиц приводит к большому количеству различных рецепторов (для получения дополнительной информации см. базу данных Ligand-Gated Ion Channel). Эти рецепторы с весьма изменчивыми кинетическими , электрофизиологическими и фармакологическими свойствами реагируют на никотин по-разному, при очень разных эффективных концентрациях. Это функциональное разнообразие позволяет им принимать участие в двух основных типах нейротрансмиссии. Классическая синаптическая передача (проводная передача) включает в себя высвобождение высоких концентраций нейротрансмиттера, действующего на непосредственно соседние рецепторы. Напротив, паракринная передача (объемная передача) включает в себя нейротрансмиттеры, высвобождаемые аксональными терминалами , которые затем диффундируют через внеклеточную среду, пока не достигнут своих рецепторов, которые могут быть отдаленными. [33] Никотиновые рецепторы также могут быть обнаружены в различных синаптических местах; например, мышечный никотиновый рецептор всегда функционирует постсинаптически. Нейрональные формы рецептора могут быть обнаружены как постсинаптически (участвуют в классической нейротрансмиссии), так и пресинаптически [34] , где они могут влиять на высвобождение множества нейротрансмиттеров.

Субъединицы

Было идентифицировано 17 субъединиц nAChR позвоночных, которые делятся на субъединицы мышечного и нейронального типа. Хотя субъединица/ген α 8 присутствует у видов птиц, таких как курица, она отсутствует у видов человека или млекопитающих. [35]

Субъединицы nAChR были разделены на четыре подсемейства (I–IV) на основе сходства в белковой последовательности. [36] Кроме того, подсемейство III было дополнительно разделено на три типа.

Нейрональные nAChR представляют собой трансмембранные белки , которые образуют пентамерные структуры, собранные из семейства субъединиц, состоящих из α 2 –α 10 и β 2 –β 4 . [37] Эти субъединицы были обнаружены в период с середины 1980-х до начала 1990-х годов, когда кДНК для нескольких субъединиц nAChR были клонированы из мозга крыс и кур, что привело к идентификации одиннадцати различных генов (двенадцати у кур), которые кодируют нейрональные субъединицы nAChR; идентифицированные гены субъединиц были названы α 2 –α 10 (α 8 обнаружен только у кур) и β 2 –β 4 . [38] Также было обнаружено, что различные комбинации субъединиц могут образовывать функциональные nAChR, которые могут активироваться ацетилхолином и никотином , а различные комбинации субъединиц генерируют подтипы nAChR с разнообразными функциональными и фармакологическими свойствами. [39] При экспрессии по отдельности α 7 , α 8 , α 9 и α 10 способны образовывать функциональные рецепторы, но другим субъединицам α требуется присутствие субъединиц β для формирования функциональных рецепторов. [37] Было обнаружено, что у млекопитающих субъединицы nAchR кодируются 17 генами, и из них девять генов, кодирующих α-субъединицы, и три гена, кодирующих β-субъединицы, экспрессируются в мозге. nAChR, содержащие субъединицу β 2 (nAChR β 2 ) и nAChR α 7 , широко экспрессируются в мозге, тогда как другие субъединицы nAChR имеют более ограниченную экспрессию. [40] Пентамерная сборка nAChR подвергается воздействию субъединиц, которые производятся в различных типах клеток, например, в легких человека, где эпителиальные и мышечные пентамеры в значительной степени различаются. [41]

CHRNA5/A3/B4

Важный кластер генов nAchR (CHRNA5/A3/B4) содержит гены, кодирующие субъединицы α5 , α3 и β4 . Генетические исследования выявили однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в хромосомном локусе, кодирующем эти три гена nAChR, как факторы риска никотиновой зависимости , рака легких , хронической обструктивной болезни легких , алкоголизма и заболевания периферических артерий . [37] [42] Гены субъединиц nAChR CHRNA5/A3/B4 обнаружены в плотном кластере в хромосомном регионе 15q24–25. Субъединицы nAChR, кодируемые этим локусом, образуют преобладающие подтипы никотиновых рецепторов, экспрессируемых в периферической нервной системе (ПНС) и других ключевых участках центральной нервной системы (ЦНС) , таких как медиальная хабэнула , структура между лимбическим передним мозгом и средним мозгом, участвующая в основных холинергических цепях. [37] Дальнейшие исследования генов CHRNA5/A3/B4 показали, что «нейрональные» гены nAChR также экспрессируются в не-нейрональных клетках, где они участвуют в различных фундаментальных процессах, таких как воспаление. [43] Гены CHRNA5/A3/B4 коэкспрессируются во многих типах клеток, а транскрипционная активность промоторных областей трех генов регулируется многими из тех же самых факторов транскрипции, что демонстрирует, что их кластеризация может отражать контроль экспрессии генов. [37]

CHRNA6/CHRNB3

CHRNB3 и CHRNA6 также сгруппированы в кластер генов, расположенный на 8p11. [42] Многочисленные исследования показали, что SNPS в CHRNB3–CHRNA6 связаны с никотиновой зависимостью и курением, например, два SNP в CHRNB3, rs6474413 и rs10958726. [ 42] Генетическая изменчивость в этой области также влияет на восприимчивость к употреблению наркотиков, включая употребление кокаина и алкоголя. [44] Никотиновые рецепторы, содержащие субъединицы α 6 или β 3, экспрессируемые в областях мозга, особенно в вентральной тегментальной области и черной субстанции , важны для поведения, связанного с наркотиками, из-за их роли в высвобождении дофамина . [45] Генетическая изменчивость в этих генах может изменять чувствительность к наркотикам, связанным с наркотиками, многочисленными способами, включая изменение аминокислотной структуры белка или изменение транскрипционной и трансляционной регуляции. [44]

CHRNA4/CHRNB2

Другие хорошо изученные гены nAChR включают CHRNA4 и CHRNB2, которые были связаны с генами аутосомно-доминантной ночной эпилепсии лобной доли (ADNFLE) . [42] [46] Обе эти субъединицы nAChR присутствуют в мозге, и возникновение мутаций в этих двух субъединицах вызывает генерализованный тип эпилепсии. Примерами служат мутация вставки CHRNA4 776ins3, которая связана с ночными припадками и психиатрическими расстройствами, и мутация CHRNB2 I312M, которая, по-видимому, вызывает не только эпилепсию, но и весьма специфические когнитивные дефициты, такие как дефицит обучения и памяти. [46] [47] Между этими двумя генами существует естественная генетическая изменчивость, а анализ полиморфизмов отдельных нуклеотидов (SNP) и других модификаций генов показывает более высокую изменчивость в гене CHRNA4, чем в гене CHRNB2, что подразумевает, что nAChR β 2 , белок, кодируемый CHRNB2, ассоциируется с большим количеством субъединиц, чем α 4. CHRNA2 также был описан как третий кандидат на ночные приступы лобной доли. [42] [46]

CHRNA7

В нескольких исследованиях сообщалось о связи между CHRNA7 и эндофенотипами психических расстройств и никотиновой зависимостью, что способствовало значительной клинической значимости α 7 и проводимым в этой области исследованиям. [46] CHRNA7 был одним из первых генов, которые считались связанными с шизофренией . Исследования выявили несколько полиморфизмов промотора CHRNA7, которые снижают транскрипционную активность генов, связанных с шизофренией, что согласуется с обнаружением сниженных уровней a7 nAChR в мозге пациентов с шизофренией. [46] Оба подтипа nAChR, α 4 β 2 и α 7 , были обнаружены значительно сниженными в посмертных исследованиях людей с шизофренией. [48] Кроме того, уровень курения значительно выше у людей с шизофренией, что подразумевает, что курение никотина может быть формой самолечения. [49]

Известные вариации

Никотиновые рецепторы являются пентамерами этих субъединиц; т. е. каждый рецептор содержит пять субъединиц. Таким образом, существует огромный потенциал вариаций этих субъединиц, некоторые из которых встречаются чаще, чем другие. Наиболее широко выраженные подтипы включают (α 1 ) 2 β 1 δε (взрослый мышечный тип), (α 3 ) 2 (β 4 ) 3 (ганглиозный тип), (α 4 ) 2 (β 2 ) 3 (тип ЦНС) и (α 7 ) 5 (другой тип ЦНС). [50] Ниже приведено сравнение:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Lu B, Kwan K, Levine YA, Olofsson PS, Yang H, Li J и др. (август 2014 г.). «Сигнализация никотинового ацетилхолинового рецептора α7 ингибирует активацию инфламмасомы, предотвращая высвобождение митохондриальной ДНК». Молекулярная медицина . 20 (1): 350–8. doi :10.2119/molmed.2013.00117. PMC  4153835. PMID  24849809 .
  2. ^ Ямамото I (1999). «Никотин к никотиноидам: 1962 по 1997». Никотиноидные инсектициды и никотиновый ацетилхолиновый рецептор . стр. 3–27. doi :10.1007/978-4-431-67933-2_1. ISBN 978-4-431-68011-6.
  3. ^ abcdefghijk Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia AS, McNamara JO, White LE (2008). Neuroscience (4-е изд.). Sinauer Associates. стр. 122–6. ISBN 978-0-87893-697-7.
  4. ^ abcdef Siegel GJ, Agranoff BW, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD (1999). "GABA Receptor Physiology and Pharmacology". Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (6-е изд.). American Society for Neurochemistry . Получено 01.10.2008 . {{cite book}}: |website=проигнорировано ( помощь )
  5. ^ abc Itier V, Bertrand D (август 2001 г.). «Нейрональные никотиновые рецепторы: от структуры белка к функции». FEBS Letters . 504 (3): 118–25. Bibcode : 2001FEBSL.504..118I. doi : 10.1016/s0014-5793(01)02702-8 . PMID  11532443.
  6. ^ Ishii M, Kurachi Y (1 октября 2006 г.). «Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы». Current Pharmaceutical Design . 12 (28): 3573–81. doi :10.2174/138161206778522056. PMID  17073660.
  7. ^ Лотт EL, Джонс EB (2020). «Холинергическая токсичность». StatPearls. StatPearls Publishing. PMID  30969605.
  8. ^ Каббани Н., Нордман Дж. К., Коргиат БА., Велтри Д. П., Шеху А., Сеймур ВА., Адамс Д. Д. (декабрь 2013 г.). «Связаны ли никотиновые ацетилхолиновые рецепторы с G-белками?». BioEssays . 35 (12): 1025–34. doi :10.1002/bies.201300082. PMID  24185813. S2CID  9441100.
  9. ^ Хендерсон К. Г., Унгар А. (апрель 1978 г.). «Влияние холинергических антагонистов на симпатическую ганглиозную передачу вазомоторных рефлексов от каротидных барорецепторов и хеморецепторов собаки». Журнал физиологии . 277 (1): 379–385. doi : 10.1113/jphysiol.1978.sp012278 . PMC 1282395. PMID  206690 . 
  10. ^ ab Unwin N (март 2005). «Уточненная структура никотинового ацетилхолинового рецептора с разрешением 4A». Журнал молекулярной биологии . 346 (4): 967–89. doi :10.1016/j.jmb.2004.12.031. PMID  15701510.
  11. ^ Cascio M (май 2004). «Структура и функция рецептора глицина и родственных никотиноидных рецепторов». Журнал биологической химии . 279 (19): 19383–6. doi : 10.1074/jbc.R300035200 . PMID  15023997.
  12. ^ Giniatullin R, Nistri A, Yakel JL (июль 2005). «Десенсибилизация никотиновых рецепторов ACh: формирование холинергической сигнализации». Trends in Neurosciences . 28 (7): 371–8. doi :10.1016/j.tins.2005.04.009. PMID  15979501. S2CID  19114228.
  13. ^ ab Matera, Carlo; Papotto, Claudio; Dallanoce, Clelia; De Amici, Marco (август 2023 г.). «Достижения в области селективных лигандов малых молекул для гетеромерных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Pharmacological Research . 194 : 106813. doi : 10.1016/j.phrs.2023.106813. hdl : 2434/978688 . PMID  37302724.
  14. ^ Брейк К., ван Дейк В.Дж., Клаассен Р.В., Шуурманс М., ван дер Ост Дж., Смит AB, Sixma TK (май 2001 г.). «Кристаллическая структура ACh-связывающего белка обнаруживает лиганд-связывающий домен никотиновых рецепторов». Природа . 411 (6835): 269–76. Бибкод : 2001Natur.411..269B. дои : 10.1038/35077011. PMID  11357122. S2CID  4415937.
  15. ^ Zouridakis M, Giastas P, Zarkadas E, Chroni-Tzartou D, Bregestovski P, Tzartos SJ (ноябрь 2014 г.). «Кристаллические структуры свободных и антагонистически-связанных состояний внеклеточного домена никотинового рецептора α9 человека». Nature Structural & Molecular Biology . 21 (11): 976–80. doi :10.1038/nsmb.2900. PMID  25282151. S2CID  30096256.
  16. ^ Morales-Perez CL, Noviello CM, Hibbs RE (октябрь 2016 г.). «Рентгеновская структура никотинового рецептора α4β2 человека». Nature . 538 (7625): 411–415. Bibcode :2016Natur.538..411M. doi :10.1038/nature19785. PMC 5161573 . PMID  27698419. 
  17. ^ Сквайр Л. (2003). Фундаментальная нейронаука (2-е изд.). Амстердам: Acad. Press. стр. 1426. ISBN 978-0-12-660303-3.
  18. ^ ab Colquhoun D, ​​Sivilotti LG (июнь 2004 г.). «Функция и структура глициновых рецепторов и некоторых их родственников». Trends in Neurosciences . 27 (6): 337–44. CiteSeerX 10.1.1.385.3809 . doi :10.1016/j.tins.2004.04.010. PMID  15165738. S2CID  19008547. 
  19. ^ Aidley DJ (1998). Физиология возбудимых клеток (4-е изд.). Кембридж, Великобритания: Cambridge University Press. ISBN 978-0521574150. OCLC  38067558.[ нужна страница ]
  20. ^ Beker F, Weber M, Fink RH, Adams DJ (сентябрь 2003 г.). «Активация мускариновых и никотиновых рецепторов ACh дифференциально мобилизует Ca2+ в нейронах внутрисердечных ганглиев крыс». Журнал нейрофизиологии . 90 (3): 1956–64. doi :10.1152/jn.01079.2002. PMID  12761283. S2CID  8684707.
  21. ^ Вебер М., Мотин Л., Гаул С., Бекер Ф., Финк Р.Х., Адамс Д.Дж. (январь 2005 г.). «Внутривенные анестетики ингибируют токи, опосредованные никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, и транзитные ионы Ca2+ в нейронах внутрисердечных ганглиев крыс». British Journal of Pharmacology . 144 (1): 98–107. doi :10.1038/sj.bjp.0705942. PMC 1575970 . PMID  15644873. 
  22. ^ Mishina M, Takai T, Imoto K, Noda M, Takahashi T, Numa S и др. (май 1986 г.). «Молекулярное различие между фетальными и взрослыми формами мышечных ацетилхолиновых рецепторов». Nature . 321 (6068): 406–11. Bibcode :1986Natur.321..406M. doi :10.1038/321406a0. PMID  2423878. S2CID  4356336.
  23. ^ Einav T, Phillips R (апрель 2017 г.). «Анализ моно-Ваймана-Чжо мутантов лиганд-управляемых ионных каналов». Журнал физической химии B. 121 ( 15): 3813–3824. arXiv : 1701.06122 . Bibcode : 2017arXiv170106122E. doi : 10.1021/acs.jpcb.6b12672. PMC 5551692. PMID  28134524 . 
  24. ^ Levitt M, Sander C, Stern PS (февраль 1985). "Динамика нормального режима белка: ингибитор трипсина, крамбин, рибонуклеаза и лизоцим". Журнал молекулярной биологии . 181 (3): 423–47. doi :10.1016/0022-2836(85)90230-x. PMID  2580101.
  25. ^ Samson AO, Levitt M (апрель 2008 г.). «Механизм ингибирования ацетилхолинового рецептора альфа-нейротоксинами, выявленный с помощью динамики нормального режима». Биохимия . 47 (13): 4065–70. doi :10.1021/bi702272j. PMC 2750825. PMID  18327915 . 
  26. ^ ab Pitchford S, Day JW, Gordon A, Mochly-Rosen D (ноябрь 1992 г.). «Десенсибилизация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов регулируется активацией, вызванной внеклеточным накоплением аденозина». The Journal of Neuroscience . 12 (11): 4540–4. doi :10.1523/JNEUROSCI.12-11-04540.1992. PMC 6576003 . PMID  1331363. 
  27. ^ Huganir RL, Greengard P (февраль 1983 г.). "цАМФ-зависимая протеинкиназа фосфорилирует никотиновый ацетилхолиновый рецептор". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 80 (4): 1130–4. Bibcode : 1983PNAS...80.1130H. doi : 10.1073/pnas.80.4.1130 . PMC 393542. PMID  6302672 . 
  28. ^ Safran A, Sagi-Eisenberg R, Neumann D, Fuchs S (август 1987). «Фосфорилирование ацетилхолинового рецептора протеинкиназой C и идентификация участка фосфорилирования в дельта-субъединице рецептора». Журнал биологической химии . 262 (22): 10506–10. doi : 10.1016/S0021-9258(18)60990-1 . PMID  3038884.
  29. ^ Hopfield JF, Tank DW, Greengard P, Huganir RL (декабрь 1988 г.). «Функциональная модуляция никотинового ацетилхолинового рецептора фосфорилированием тирозина». Nature . 336 (6200): 677–80. Bibcode :1988Natur.336..677H. doi :10.1038/336677a0. PMID  3200319. S2CID  4239105.
  30. ^ Barrantes FJ (сентябрь 1978). «Изменения ацетилхолинового рецептора в его мембранной среде, опосредованные агонистами». Журнал молекулярной биологии . 124 (1): 1–26. doi :10.1016/0022-2836(78)90144-4. PMID  712829.
  31. ^ Hurst RS, Hajós M, Raggenbass M, Wall TM, Higdon NR, Lawson JA и др. (апрель 2005 г.). «Новый положительный аллостерический модулятор нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7: характеристика in vitro и in vivo». The Journal of Neuroscience . 25 (17): 4396–405. doi :10.1523/JNEUROSCI.5269-04.2005. PMC 6725110 . PMID  15858066. 
  32. ^ Садиг-Этегад С., Маджди А., Талеби М., Махмуди Дж., Бабри С. (май 2015 г.). «Регуляция никотиновых ацетилхолиновых рецепторов при болезни Альцгеймера: возможная роль шаперонов». Европейский журнал фармакологии . 755 : 34–41. doi : 10.1016/j.ejphar.2015.02.047. PMID  25771456. S2CID  31929001.
  33. ^ Picciotto MR, Higley MJ, Mineur YS (октябрь 2012 г.). «Ацетилхолин как нейромодулятор: холинергическая сигнализация формирует функцию и поведение нервной системы». Neuron . 76 (1): 116–29. doi :10.1016/j.neuron.2012.08.036. PMC 3466476 . PMID  23040810. 
  34. ^ Wonnacott S (февраль 1997). «Пресинаптические никотиновые рецепторы ACh». Trends in Neurosciences . 20 (2): 92–8. doi :10.1016/S0166-2236(96)10073-4. PMID  9023878. S2CID  42215860.
  35. ^ Graham A, Court JA, Martin-Ruiz CM, Jaros E, Perry R, ​​Volsen SG и др. (2002). «Иммуногистохимическая локализация субъединиц никотинового ацетилхолинового рецептора в человеческом мозжечке». Neuroscience . 113 (3): 493–507. doi :10.1016/S0306-4522(02)00223-3. PMID  12150770. S2CID  39839166.
  36. ^ Le Novère N, Changeux JP (февраль 1995). «Молекулярная эволюция никотинового ацетилхолинового рецептора: пример мультигенного семейства в возбудимых клетках». Журнал молекулярной эволюции . 40 (2): 155–72. Bibcode : 1995JMolE..40..155L. doi : 10.1007/BF00167110. PMID  7699721. S2CID  2040912.
  37. ^ abcde Improgo MR, Scofield MD, Tapper AR, Gardner PD (октябрь 2010 г.). «Кластер генов никотинового ацетилхолинового рецептора CHRNA5/A3/B4: двойная роль в никотиновой зависимости и раке легких». Progress in Neurobiology . 92 (2): 212–26. doi :10.1016/j.pneurobio.2010.05.003. PMC 2939268 . PMID  20685379. 
  38. ^ Tammimäki A, Horton WJ, Stitzel JA (октябрь 2011 г.). «Последние достижения в области генной манипуляции и биологии никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Биохимическая фармакология . 82 (8): 808–19. doi :10.1016/j.bcp.2011.06.014. PMC 3162071. PMID 21704022  . 
  39. ^ Graham A, Court JA, Martin-Ruiz CM, Jaros E, Perry R, ​​Volsen SG и др. (сентябрь 2002 г.). «Иммуногистохимическая локализация субъединиц никотинового ацетилхолинового рецептора в человеческом мозжечке». Neuroscience . 113 (3): 493–507. doi :10.1016/S0306-4522(02)00223-3. PMID  12150770. S2CID  39839166.
  40. ^ Changeux JP (июнь 2010 г.). «Никотиновая зависимость и никотиновые рецепторы: уроки генетически модифицированных мышей». Nature Reviews. Neuroscience . 11 (6): 389–401. doi :10.1038/nrn2849. PMID  20485364. S2CID  661315.
  41. ^ Diabasana, Z; Perotin, JM; Belgacemi, R; Ancel, J; Mulette, P; Delepine, G; Gosset, P; Maskos, U; Polette, M; Deslée, G; Dormoy, V (2020). «Атлас субъединиц никотиновых рецепторов в легких взрослого человека». Int. J. Mol. Sci . 21 (20): 7446. doi : 10.3390/ijms21207446 . PMC 7588933. PMID  33050277 . 
  42. ^ abcde Гринбаум Л., Лерер Б. (октябрь 2009 г.). «Дифференциальный вклад генетической изменчивости в множественных никотиновых холинергических рецепторах мозга в зависимость от никотина: недавний прогресс и возникающие открытые вопросы». Молекулярная психиатрия . 14 (10): 912–45. doi : 10.1038/mp.2009.59 . PMID  19564872.
  43. ^ Gahring LC, Rogers SW (январь 2006 г.). "Экспрессия и функция нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на ненейрональных клетках". Журнал AAPS . 7 (4): E885-94. doi :10.1208/aapsj070486. PMC 2750958. PMID  16594641 . 
  44. ^ ab Kamens HM, Corley RP, Richmond PA, Darlington TM, Dowell R, Hopfer CJ и др. (сентябрь 2016 г.). «Доказательства ассоциации между низкочастотными вариантами в CHRNA6/CHRNB3 и антисоциальной наркотической зависимостью». Behavior Genetics . 46 (5): 693–704. doi :10.1007/s10519-016-9792-4. PMC 4975622 . PMID  27085880. 
  45. ^ Grady SR, Salminen O, Laverty DC, Whiteaker P, McIntosh JM, Collins AC, Marks MJ (октябрь 2007 г.). «Подтипы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дофаминергических окончаниях полосатого тела мыши». Биохимическая фармакология . 74 (8): 1235–46. doi :10.1016/j.bcp.2007.07.032. PMC 2735219. PMID  17825262 . 
  46. ^ abcde Steinlein OK, Bertrand D (ноябрь 2008 г.). «Нейрональные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы: от генетического анализа до неврологических заболеваний». Биохимическая фармакология . 76 (10): 1175–83. doi :10.1016/j.bcp.2008.07.012. PMID  18691557.
  47. ^ Bertrand D, Elmslie F, Hughes E, Trounce J, Sander T, Bertrand S, Steinlein OK (декабрь 2005 г.). «Мутация CHRNB2 I312M связана с эпилепсией и отчетливыми нарушениями памяти». Neurobiology of Disease . 20 (3): 799–804. doi :10.1016/j.nbd.2005.05.013. PMID  15964197. S2CID  29811931.
  48. ^ Breese CR, Lee MJ, Adams CE, Sullivan B, Logel J, Gillen KM и др. (октябрь 2000 г.). «Аномальная регуляция высокоаффинных никотиновых рецепторов у больных шизофренией». Neuropsychopharmacology . 23 (4): 351–64. doi : 10.1016/S0893-133X(00)00121-4 . PMID  10989262.
  49. ^ McLean SL, Grayson B, Idris NF, Lesage AS, Pemberton DJ, Mackie C, Neill JC (апрель 2011 г.). «Активация никотиновых рецепторов α7 улучшает вызванные фенциклидином дефициты в когнитивных задачах у крыс: последствия для терапии когнитивной дисфункции при шизофрении». Европейская нейропсихофармакология . 21 (4): 333–43. doi : 10.1016/j.euroneuro.2010.06.003. hdl : 10454/8464 . PMID  20630711. S2CID  41306366.
  50. ^ abcd Rang HP (2003). Фармакология (5-е изд.). Эдинбург: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4.[ нужна страница ]
  51. ^ ab Neurosci.pharm - MBC 3320 Ацетилхолин Архивировано 27.12.2007 на Wayback Machine
  52. ^ Sarter M (август 2015). «Поведенческо-когнитивные цели для холинергического усиления». Current Opinion in Behavioral Sciences . 4 : 22–26. doi : 10.1016/j.cobeha.2015.01.004. PMC 5466806. PMID  28607947 . 
  53. ^ Wu J, Gao M, Shen JX, Shi WX, Oster AM, Gutkin BS (октябрь 2013 г.). «Кортикальный контроль функции VTA и влияние на вознаграждение за никотин». Биохимическая фармакология . 86 (8): 1173–80. doi :10.1016/j.bcp.2013.07.013. PMID  23933294.
  54. ^ "Никотин: биологическая активность". Руководство по фармакологии IUPHAR/BPS . Международный союз базовой и клинической фармакологии . Получено 7 февраля 2016 г. K имеет следующие значения: α 2 β 4 =9900 нМ [5], α 3 β 2 =14 нМ [1], α 3 β 4 =187 нМ [1], α 4 β 2 =1 нМ [4,6]. Из-за гетерогенности каналов nACh мы не обозначили первичную лекарственную мишень для никотина, хотя сообщается, что α 4 β 2 является преобладающим подтипом с высоким сродством в мозге, который опосредует никотиновую зависимость [2-3].
  55. ^ Левин Э.Д. (май 2012 г.). «α7-никотиновые рецепторы и познание». Current Drug Targets . 13 (5): 602–6. doi :10.2174/138945012800398937. PMID  22300026.
  56. ^ Садиг-Этегад С., Махмуди Дж., Бабри С., Талеби М. (ноябрь 2015 г.). «Влияние активации никотинового ацетилхолинового рецептора альфа-7 на ухудшение памяти распознавания, вызванное бета-амилоидом. Возможная роль нейроваскулярной функции». Acta Cirurgica Brasileira . 30 (11): 736–42. doi : 10.1590/S0102-865020150110000003 . PMID  26647792.
  57. ^ Wang J, Lu Z, Fu X, Zhang D, Yu L, Li N и др. (май 2017 г.). «Путь сигнализации никотинового рецептора альфа-7 участвует в нейрогенезе, вызванном ChAT-положительными нейронами в субвентрикулярной зоне». Translational Stroke Research . 8 (5): 484–493. doi :10.1007/s12975-017-0541-7. PMC 5704989 . PMID  28551702. 
  58. ^ Lee J, Cooke JP (ноябрь 2012 г.). «Никотин и патологический ангиогенез». Life Sciences . 91 (21–22): 1058–64. doi :10.1016/j.lfs.2012.06.032. PMC 3695741 . PMID  22796717. 
  59. ^ Jain G, Jaimes EA (октябрь 2013 г.). «Сигнализация никотина и прогрессирование хронической болезни почек у курильщиков». Биохимическая фармакология . 86 (8): 1215–23. doi :10.1016/j.bcp.2013.07.014. PMC 3838879. PMID 23892062  . 
  60. ^ Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW (сентябрь 2006 г.). «Варениклин является частичным агонистом альфа4бета2 и полным агонистом альфа7 нейрональных никотиновых рецепторов». Молекулярная фармакология . 70 (3): 801–5. doi :10.1124/mol.106.025130. PMID  16766716. S2CID  14562170.

Внешние ссылки

Викиверситет содержит обучающие ресурсы о профиле Пуассона-Больцмана для ионного канала.