stringtranslate.com

БМПР2

Рецептор костного морфогенетического белка типа II или BMPR2 — это серин/треониновая рецепторная киназа, кодируемая геном BMPR2 . Он связывает костные морфогенетические белки , члены суперсемейства лигандов TGF бета , которые участвуют в паракринной сигнализации . BMP участвуют во множестве клеточных функций, включая остеогенез , рост клеток и дифференцировку клеток . Сигнализация в пути BMP начинается со связывания BMP с рецептором типа II. Это вызывает привлечение рецептора BMP типа I , который фосфорилируется рецептором типа II. Рецептор типа I фосфорилирует R-SMAD , регулятор транскрипции.

Функция

В отличие от рецептора TGFβ типа II, который имеет высокое сродство к TGF-β1, BMPR2 не имеет высокого сродства к BMP-2, BMP-7 и BMP-4, если только он не коэкспрессируется с рецептором BMP типа I. При связывании лиганда образуется рецепторный комплекс, состоящий из двух трансмембранных сериновых/треониновых киназ типа II и двух трансмембранных сериновых/треониновых киназ типа I. Рецепторы типа II фосфорилируют и активируют рецепторы типа I, которые автофосфорилируют, затем связывают и активируют транскрипционные регуляторы SMAD. Они связываются с BMP-7, BMP-2 и, менее эффективно, с BMP-4. Связывание слабое, но усиливается наличием рецепторов типа I для BMP. [5] В сигнальной системе TGF бета все рецепторы существуют в гомодимерах до связывания лиганда. В случае рецепторов BMP только небольшая часть рецепторов существует в гомомерных формах до связывания лиганда . После того, как лиганд связался с рецептором, количество гомомерных олигомеров рецептора увеличивается, что позволяет предположить, что равновесие смещается в сторону гомодимерной формы. [5] Низкое сродство к лигандам позволяет предположить, что BMPR2 может отличаться от других рецепторов TGF бета типа II тем, что лиганд может сначала связываться с рецептором типа I. [6]

Развитие ооцитов

BMPR2 экспрессируется как на человеческих, так и на животных гранулезных клетках и является важнейшим рецептором для костного морфогенетического белка 15 (BMP15) и фактора дифференцировки роста 9 (GDF 9). Эти две сигнальные молекулы белка и их опосредованные BMPR2 эффекты играют важную роль в развитии фолликула при подготовке к овуляции . [7] Однако BMPR2 не может связывать BMP15 и GDF9 без помощи рецептора костного морфогенетического белка 1B (BMPR1B) и рецептора трансформирующего фактора роста β 1 (TGFβR1) соответственно. Имеются данные о том, что сигнальный путь BMPR2 нарушается в случае синдрома поликистозных яичников , возможно, из-за гиперальдостеризма. [8]

Похоже, что гормоны эстроген и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) играют роль в регуляции экспрессии BMPR2 в гранулезных клетках. Экспериментальное лечение животных моделей эстрадиолом с ФСГ или без него увеличило экспрессию мРНК BMPR2, тогда как лечение только ФСГ снизило экспрессию BMPR2. Однако в клеточной линии гранулезоподобных опухолей человека (KGN) лечение ФСГ увеличило экспрессию BMPR2. [9]

Клиническое значение

Было обнаружено не менее 70 мутаций, вызывающих заболевания в этом гене. [10] Инактивирующая мутация в гене BMPR2 связана с легочной артериальной гипертензией . [11]

Функция BMPR2 заключается в ингибировании пролиферации гладкомышечной ткани сосудов. Он функционирует, способствуя выживанию эндотелиальных клеток легочных артерий, тем самым предотвращая повреждение артерий и неблагоприятные воспалительные реакции. Он также ингибирует пролиферацию легочных артерий в ответ на факторы роста, что предотвращает закрытие артерий пролиферирующими эндотелиальными клетками. [12] Когда этот ген ингибируется, гладкие мышцы сосудов пролиферируют и могут вызывать легочную гипертензию, которая, среди прочего, может привести к легочному сердцу, состоянию, которое вызывает отказ правой стороны сердца. Дисфункция BMPR2 также может привести к повышению давления в легочной артерии из-за неблагоприятной реакции легочного контура на травму. [12]

Особенно важно проводить скрининг на наличие мутаций BMPR2 у родственников пациентов с идиопатической легочной гипертензией, поскольку эти мутации присутствуют в >70% семейных случаев. [12]

Были проведены исследования, в которых была установлена ​​корреляция между BMPR2 и повышением давления в легочной артерии, вызванным физической нагрузкой, путем измерения скорости регургитации трехстворчатого клапана с помощью эхокардиографии. [13]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000204217 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000067336 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Gilboa L, Nohe A, Geissendörfer T, Sebald W, Henis YI, Knaus P (март 2000 г.). «Комплексы рецепторов костных морфогенетических белков на поверхности живых клеток: новый режим олигомеризации для рецепторов серин/треонин киназы». Mol. Biol. Cell . 11 (3): 1023–35. doi :10.1091/mbc.11.3.1023. PMC 14828 . PMID  10712517. 
  6. ^ Kirsch T, Nickel J, Sebald W (июль 2000 г.). «Антагонисты BMP-2 возникают из-за изменений в эпитопе связывания с низким сродством для рецептора BMPR-II». EMBO J . 19 (13): 3314–24. doi :10.1093/emboj/19.13.3314. PMC 313944 . PMID  10880444. 
  7. ^ Edwards SJ, Reader KL, Lun S, Western A, Lawrence S, McNatty KP, Juengel JL (2008). «Совместное действие фактора роста и дифференцировки-9 и костного морфогенетического белка (BMP)-15 ​​на функцию гранулезных клеток модулируется в первую очередь через рецептор BMP II». Эндокринология . 149 (3): 1026–30. doi : 10.1210/en.2007-1328 . PMID  18063682.
  8. ^ de Resende LO, Vireque AA, Santana LF, Moreno DA, de Sá Rosa e Silva AC, Ferriani RA, Scrideli CA, Reis RM (2012). «Анализ экспрессии BMP15 и GDF9 в зрелых ооцитах и ​​BMPR2 в клетках кумулюса женщин с синдромом поликистозных яичников, подвергающихся контролируемой гиперстимуляции яичников». J. Assist. Reprod. Genet . 29 (10): 1057–65. doi :10.1007/s10815-012-9825-8. PMC 3492567. PMID  22825968 . 
  9. ^ Paradis F, Novak S, Murdoch GK, Dyck MK, Dixon WT, Foxcroft GR (2009). «Временная регуляция экспрессии мРНК BMP2, BMP6, BMP15, GDF9, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2 и TGFBR1 в ооцитах, гранулезных и тека-клетках развивающихся преовуляторных фолликулов у свиньи». Reproduction . 138 (1): 115–29. doi : 10.1530/REP-08-0538 . PMID  19359354.
  10. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  11. ^ Рабинович М (декабрь 2012 г.). «Молекулярный патогенез легочной артериальной гипертензии». J. Clin. Invest . 122 (12): 4306–13. doi :10.1172/JCI60658. PMC 3533531. PMID  23202738 . 
  12. ^ abc Рабинович, Марлен. «Спасение пути BMPR2: как и где мы можем вмешаться?». Ассоциация легочной гипертензии . Получено 29 января 2015 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  13. ^ Grünig E, Weissmann S, Ehlken N, Fijalkowska A, Fischer C, Fourme T, Galié N, Ghofrani A, Harrison RE, Huez S, Humbert M, Janssen B, Kober J, Koehler R, Machado RD, Mereles D, Naeije R, Olschewski H, Provencher S, Reichenberger F, Retailleau K, Rocchi G, Simonneau G, Torbicki A, Trembath R, Seeger W (2009). «Стрессовая допплеровская эхокардиография у родственников пациентов с идиопатической и семейной легочной артериальной гипертензией: результаты многоцентрового европейского анализа реакции давления в легочной артерии на физическую нагрузку и гипоксию». Circulation . 119 (13): 1747–57. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.800938 . PMID  19307479.

Внешние ссылки