Рецептор ангиотензина II тип 1

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Рецептор ангиотензина II типа 1 (AT1) представляет собой рецептор, сопряженный с G - белком (GPCR) и наиболее изученный рецептор ангиотензина . У человека он кодируется геном AGTR1 . AT1 обладает вазопрессорным действием и регулирует секрецию альдостерона . Он является важным эффектором, контролирующим артериальное давление и объем в сердечно-сосудистой системе . Блокаторы рецепторов ангиотензина II — это препараты, показанные при гипертонии , диабетической нефропатии и застойной сердечной недостаточности .

Сигнальный каскад

Рецептор ангиотензина активируется вазоконстрикторным пептидом ангиотензином II . Активированный рецептор в свою очередь соединяется с G _q/11 и таким образом активирует фосфолипазу C и увеличивает концентрацию цитозольного Ca ²⁺ , что в свою очередь запускает клеточные реакции, такие как стимуляция протеинкиназы C. Активированный рецептор также ингибирует аденилатциклазу в гепатоцитах и ​​активирует различные тирозинкиназы . ^[5]

Функция

Рецептор AT1 опосредует основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина II. Эффекты включают вазоконстрикцию , синтез и секрецию альдостерона , повышенную секрецию вазопрессина , гипертрофию сердца , увеличение периферической норадренергической активности , пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов , снижение почечного кровотока, ингибирование почечного ренина , обратный захват натрия в почечных канальцах , модуляцию активности центральной симпатической нервной системы , сократимость сердца, центральный осмоконтроль и формирование внеклеточного матрикса . ^[6] Основная функция ангиотензина II в мозге — стимулировать питьевое поведение, эффект, который опосредован рецептором AT1. ^{[7] [8]}

Клиническое значение

Из-за гемодинамического давления и эффектов объема, опосредованных рецепторами AT1, антагонисты рецепторов AT1 широко назначаются при лечении гипертонии и стабильной сердечной недостаточности. ^[9]

Исследования на животных

Элементы ренин-ангиотензиновой системы были широко изучены у большого количества позвоночных животных, включая амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих. ^[10]

Было показано, что блокаторы рецепторов AT1 снижают способность к запоминанию страха у мышей, но надежность и значимость этого открытия еще предстоит определить. ^{[11] [12]}

Ген

Ранее считалось, что существует родственный ген, обозначенный как AGTR1B ; однако теперь считается, что у людей есть только один ген рецептора типа 1. Для этого гена было описано по крайней мере четыре варианта транскрипта . Были описаны дополнительные варианты, но их полноразмерная природа не была определена. Вся кодирующая последовательность содержится в терминальном экзоне и присутствует во всех вариантах транскрипта. ^[13]

Огромное количество полиморфизмов сообщается в базах данных для AT1R, которые предоставляют возможность исследовать эти полиморфизмы на предмет их влияния на структуру белка, функцию и эффективность лекарств. Методы В текущем исследовании были проанализированы все SNP (10234), сообщенные в NCBI, и были идентифицированы SNP, которые были важны для структуры белка и взаимодействия лекарств. Были смоделированы структуры этих полиморфных форм и проведены исследования взаимодействия лекарств in silico. Результаты Результат исследований взаимодействия с полиморфизмом коррелировал с сообщенным случаем. Две мутировавшие структуры SNP AT1R, то есть rs780860717 (G288T), rs868647200 (A182C), показывают значительно меньшую аффинность связывания в случае всех блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА). ^[14]

Взаимодействия

Было показано, что рецептор ангиотензина II типа 1 взаимодействует с белком, содержащим домен цинкового пальца и BTB 16 . ^[15] Сообщалось, что мРНК белка взаимодействует с микроРНК Mir-132 как часть механизма подавления РНК, который снижает экспрессию рецептора. ^[16]

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000144891 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000049115 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Higuchi S, Ohtsu H, Suzuki H, Shirai H, Frank GD, Eguchi S (апрель 2007 г.). «Передача сигнала ангиотензина II через рецептор AT1: новые взгляды на механизмы и патофизиологию». Clinical Science . 112 (8): 417–428. doi :10.1042/CS20060342. PMID  17346243. S2CID  27624282.
6. Catt KJ, Mendelsohn FA, Millan MA, Aguilera G (1984). «Роль рецепторов ангиотензина II в регуляции сосудов». Журнал кардиоваскулярной фармакологии . 6 (Suppl 4): S575–S586. doi : 10.1097/00005344-198406004-00004 . PMID  6083400.
7. Barbella Y, Cierco M, Israel A (апрель 1993 г.). «Влияние лозартана, непептидного антагониста рецепторов ангиотензина II, на поведение, связанное с употреблением алкоголя, и почечные действия центрально вводимого ренина». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 202 (4): 401–406. doi :10.3181/00379727-202-43551. PMID  8456103. S2CID  38235497.
8. Malvin RL, Mouw D, Vander AJ (июль 1977 г.). «Ангиотензин: физиологическая роль в жажде, вызванной лишением воды у крыс». Science . 197 (4299): 171–173. Bibcode :1977Sci...197..171M. doi :10.1126/science.877549. PMID  877549.
9. "Блокатор рецепторов ангиотензина II", Википедия , 2022-07-26 , получено 2022-08-10
10. Wilson JX (1984). «Ренин-ангиотензиновая система у позвоночных, не относящихся к млекопитающим». Endocrine Reviews . 5 (1): 45–61. doi :10.1210/edrv-5-1-45. PMID  6368215.
11. Marvar PJ, Goodman J, Fuchs S, Choi DC, Banerjee S, Ressler KJ (июнь 2014 г.). «Ингибирование рецепторов ангиотензина 1-го типа усиливает исчезновение памяти о страхе». Biological Psychiatry . 75 (11): 864–872. doi :10.1016/j.biopsych.2013.08.024. PMC 3975818 . PMID  24094510. 
12. Hurt RC, Garrett JC, Keifer OP, Linares A, Couling L, Speth RC и др. (сентябрь 2015 г.). «Рецепторы ангиотензина типа 1a на нейронах кортикотропин-рилизинг-фактора способствуют выражению условного страха». Genes, Brain and Behavior . 14 (7): 526–533. doi :10.1111/gbb.12235. PMC 4573765 . PMID  26257395. 
13. «Ген Энтреза: рецептор ангиотензина II AGTR1, тип 1».
14. Шарма Б., Джайсвал В., Хан МА. (октябрь 2020 г.). « Подход in silico к исследованию роли полиморфизма AT1R в его функции, структуре и лекарственных взаимодействиях». Current Computer-Aided Drug Design . 17 (7): 927–935. doi :10.2174/1573409916666201023113709. PMID  33100208. S2CID  225071659.
15. Senbonmatsu T, Saito T, Landon EJ, Watanabe O, Price E, Roberts RL и др. (декабрь 2003 г.). «Новый сигнальный путь рецептора ангиотензина II типа 2: возможная роль в гипертрофии сердца». The EMBO Journal . 22 (24): 6471–6482. doi :10.1093/emboj/cdg637. PMC 291832. PMID  14657020 . 
16. Elton TS, Kuhn DE, Malana GE, Martin MM, Nuovo GJ, Pleister AP, Feldman DS (2007). «MiR-132 регулирует экспрессию рецептора ангиотензина II типа 1 через сайт связывания кодирующей области белка». Circulation . 118 (18): S513.

• В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Дальнейшее чтение

• Matsusaka T, Ichikawa I (1997). «Биологические функции ангиотензина и его рецепторов». Annual Review of Physiology . 59 : 395–412. doi :10.1146/annurev.physiol.59.1.395. PMID  9074770.
• Allen AM, Moeller I, Jenkins TA, Zhuo J, Aldred GP, Chai SY, Mendelsohn FA (сентябрь 1998 г.). «Ангиотензиновые рецепторы в нервной системе». Brain Research Bulletin . 47 (1): 17–28. doi :10.1016/S0361-9230(98)00039-2. PMID  9766385. S2CID  24936475.
• Berry C, Touyz R, Dominiczak AF, Webb RC, Johns DG (декабрь 2001 г.). «Ангиотензиновые рецепторы: сигнализация, сосудистая патофизиология и взаимодействие с церамидом». American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology . 281 (6): H2337–H2365. doi :10.1152/ajpheart.2001.281.6.H2337. PMID  11709400. S2CID  41296327.
• Arima S, Ito S (ноябрь 2001 г.). «Новые взгляды на действие ренин-ангиотензиновой системы в почках: внимание к рецепторам Ang II и недавно описанному Ang-(1-7) и его рецептору». Семинары по нефрологии . 21 (6): 535–543. doi :10.1053/snep.2001.26792. PMID  11709801.
• Stowasser M, Gunasekera TG, Gordon RD (декабрь 2001 г.). «Семейные разновидности первичного альдостеронизма». Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology . 28 (12): 1087–1090. doi :10.1046/j.1440-1681.2001.03574.x. PMID  11903322. S2CID  23091842.
• Padmanabhan N, Padmanabhan S, Connell JM (декабрь 2000 г.). «Генетическая основа сердечно-сосудистых заболеваний — система ренин-ангиотензин-альдостерон как парадигма». Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 1 (4): 316–324. doi : 10.3317/jraas.2000.060 . PMID  11967817.
• Thibonnier M, Coles P, Thibonnier A, Shoham M (2002). "Глава 14 Молекулярная фармакология и моделирование рецепторов вазопрессина". Вазопрессин и окситоцин: от генов к клиническим применениям . Прогресс в исследовании мозга. Том 139. стр. 179–96. doi :10.1016/S0079-6123(02)39016-2. ISBN 978-0-444-50982-6. PMID  12436935.
• Elton TS, Martin MM (март 2003 г.). «Альтернативный сплайсинг: новый механизм тонкой настройки экспрессии и функции человеческого рецептора AT1». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 14 (2): 66–71. doi :10.1016/S1043-2760(02)00038-3. PMID  12591176. S2CID  45146964.
• Saavedra JM, Benicky J, Zhou J (2007). «Механизмы противоишемического действия антагонистов рецепторов ангиотензина II AT( 1 ) в мозге». Клеточная и молекулярная нейробиология . 26 (7–8): 1099–1111. doi :10.1007/s10571-006-9009-0. PMID  16636899. S2CID  20245643.
• Oliveira L, Costa-Neto CM, Nakaie CR, Schreier S, Shimuta SI, Paiva AC (апрель 2007 г.). «Корреляции структуры и активности рецептора ангиотензина II AT1 в свете структуры родопсина». Physiological Reviews . 87 (2): 565–592. doi :10.1152/physrev.00040.2005. PMID  17429042.
• Ариза А.С., Бобадилья Н.А., Халхали А. (2007). «[Эндотелин 1 и ангиотензин II при преэклампсии]». Ревиста де Investigacion Clinica . 59 (1): 48–56. ПМИД  17569300.
• Xia Y, Zhou CC, Ramin SM, Kellems RE (сентябрь 2007 г.). «Ангиотензиновые рецепторы, аутоиммунитет и преэклампсия». Журнал иммунологии . 179 (6): 3391–3395. doi :10.4049/jimmunol.179.6.3391. PMC  3262172. PMID  17785770 .
• Mauzy CA, Hwang O, Egloff AM, Wu LH, Chung FZ (июль 1992 г.). «Клонирование, экспрессия и характеристика гена, кодирующего рецептор ангиотензина II типа 1A человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 186 (1): 277–284. doi :10.1016/S0006-291X(05)80804-6. PMID  1378723.
• Curnow KM, Pascoe L, White PC (июль 1992 г.). «Генетический анализ человеческого рецептора ангиотензина II типа 1». Молекулярная эндокринология . 6 (7): 1113–1118. doi : 10.1210/mend.6.7.1508224 . PMID  1508224.
• Furuta H, Guo DF, Inagami T (февраль 1992). «Молекулярное клонирование и секвенирование гена, кодирующего рецептор ангиотензина II типа 1 человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 183 (1): 8–13. doi :10.1016/0006-291X(92)91600-U. PMID  1543512.
• Такаянаги Р., Онака К., Сакаи Й., Накао Р., Янасэ Т., Хаджи М. и др. (март 1992 г.). «Молекулярное клонирование, анализ последовательности и экспрессия кДНК, кодирующей человеческий рецептор ангиотензина II типа 1». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 183 (2): 910–916. дои : 10.1016/0006-291X(92)90570-B. ПМИД  1550596.
• Bergsma DJ, Ellis C, Kumar C, Nuthulaganti P, Kersten H, Elshourbagy N и др. (март 1992 г.). «Клонирование и характеристика рецептора человеческого ангиотензина II типа 1». Biochemical and Biophysical Research Communications . 183 (3): 989–995. doi :10.1016/S0006-291X(05)80288-8. PMID  1567413. S2CID  19816702.
• Gemmill RM, Drabkin HA (1992). «Отчет Второго международного семинара по картированию хромосомы 3 человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 57 (4): 162–166. doi :10.1159/000133138. PMID  1683828.
• Curnow KM, Pascoe L, Davies E, White PC, Corvol P, Clauser E (сентябрь 1995 г.). «Альтернативно сплайсированные мРНК рецептора ангиотензина II человека 1-го типа транслируются с разной эффективностью и кодируют две изоформы рецептора». Молекулярная эндокринология . 9 (9): 1250–1262. doi : 10.1210/mend.9.9.7491117 . PMID  7491117. S2CID  46112700.
• Marrero MB, Schieffer B, Paxton WG, Heerdt L, Berk BC, Delafontaine P, Bernstein KE (май 1995). «Прямая стимуляция пути Jak/STAT рецептором ангиотензина II AT1». Nature . 375 (6528): 247–250. Bibcode :1995Natur.375..247M. doi :10.1038/375247a0. PMID  7746328. S2CID  4272223.

Внешние ссылки

• "Ангиотензиновые рецепторы: AT1". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 28.02.2014 . Получено 25.11.2008 .
• Расположение генома человека AGTR1 и страница с подробностями гена AGTR1 в браузере геномов UCSC .