Рецептор (биохимия)

Молекула белка, принимающая сигналы для клетки

Пример мембранных рецепторов .

1. Лиганды, расположенные вне клетки
2. Лиганды соединяются со специфическими белками-рецепторами в зависимости от формы активного центра белка.
3. Рецептор высвобождает посланника, как только лиганд присоединяется к рецептору.

В биохимии и фармакологии рецепторы — это химические структуры, состоящие из белка , которые принимают и передают сигналы, которые могут быть интегрированы в биологические системы. ^[1] Эти сигналы обычно представляют собой химические посланники ^{[nb 1]} , которые связываются с рецептором и вызывают физиологические реакции , такие как изменение электрической активности клетки . Например, ГАМК , тормозной нейромедиатор , ингибирует электрическую активность нейронов, связываясь с рецепторами ГАМК _А. ^[2] Существует три основных способа классификации действия рецептора: передача сигнала, усиление или интеграция. ^[3] Ретрансляция отправляет сигнал дальше, амплификация увеличивает эффект одного лиганда , а интеграция позволяет включить сигнал в другой биохимический путь. ^[3]

Белки-рецепторы можно классифицировать по их местоположению. Рецепторы клеточной поверхности , также известные как трансмембранные рецепторы, включают лиганд-управляемые ионные каналы , рецепторы, связанные с G-белком , и связанные с ферментами рецепторы гормонов . ^[1] Внутриклеточные рецепторы находятся внутри клетки и включают цитоплазматические рецепторы и ядерные рецепторы . ^[1] Молекула, которая связывается с рецептором, называется лигандом и может представлять собой белок, пептид (короткий белок) или другую небольшую молекулу , например нейротрансмиттер , гормон , фармацевтический препарат, токсин, ион кальция или части внешней среды. вируса или микроба. Эндогенно произведенное вещество, которое связывается с определенным рецептором, называется его эндогенным лигандом. Например, эндогенным лигандом никотинового рецептора ацетилхолина является ацетилхолин , но он также может активироваться никотином ^{[4] [5]} и блокироваться кураре . ^[6] Рецепторы определенного типа связаны с определенными клеточными биохимическими путями, которые соответствуют сигналу. Хотя в большинстве клеток обнаружено множество рецепторов, каждый рецептор связывается только с лигандами определенной структуры. Это можно сравнить с тем, как замки принимают только ключи определенной формы . Когда лиганд связывается с соответствующим рецептором, он активирует или ингибирует связанный с рецептором биохимический путь, который также может быть узкоспециализированным.

Белки-рецепторы также можно классифицировать по свойству лигандов. К таким классификациям относятся хеморецепторы , механорецепторы , гравитропные рецепторы , фоторецепторы , магниторецепторы и газорецепторы.

Состав

Трансмембранный рецептор: E = внеклеточное пространство; I = внутриклеточное пространство; P = плазматическая мембрана

Структуры рецепторов очень разнообразны и включают, среди прочего, следующие основные категории:

• Тип 1: лиганд-управляемые ионные каналы (ионотропные рецепторы). Эти рецепторы обычно являются мишенями быстрых нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин (никотиновый) и ГАМК ; активация этих рецепторов приводит к изменениям в движении ионов через мембрану. Они имеют гетеромерную структуру, в которой каждая субъединица состоит из внеклеточного лиганд-связывающего домена и трансмембранного домена, который включает четыре трансмембранные альфа-спирали . Лигандсвязывающие полости расположены на границе раздела субъединиц.
• Тип 2: Рецепторы, связанные с G-белком (метаботропные рецепторы). Это самое большое семейство рецепторов, включающее рецепторы нескольких гормонов и медленных передатчиков, например дофамина, метаботропного глутамата. Они состоят из семи трансмембранных альфа-спиралей. Петли, соединяющие альфа-спирали, образуют внеклеточные и внутриклеточные домены. Сайт связывания более крупных пептидных лигандов обычно расположен во внеклеточном домене, тогда как сайт связывания более мелких непептидных лигандов часто расположен между семью альфа-спиралями и одной внеклеточной петлей. ^[7] Вышеупомянутые рецепторы связаны с различными внутриклеточными эффекторными системами через G-белки . ^[8] G-белки представляют собой гетеротримеры, состоящие из трех субъединиц: α (альфа), β (бета) и γ (гамма). В неактивном состоянии три субъединицы связываются вместе, а α-субъединица связывает ВВП. ^[9] Активация G-белка вызывает конформационные изменения, которые приводят к замене GDP на GTP. Связывание GTP с α-субъединицей вызывает диссоциацию β- и γ-субъединиц. ^[10] Кроме того, три субъединицы, α, β и γ, имеют дополнительные четыре основных класса на основе их первичной последовательности. К ним относятся G _s , G _i , G _q и G ₁₂ . ^[11]
• Тип 3: Киназно-связанные и родственные рецепторы (см. « Рецептор тирозинкиназы » и « Фермент-связанный рецептор »). Они состоят из внеклеточного домена, содержащего сайт связывания лиганда, и внутриклеточного домена, часто с ферментативной функцией, соединенного между собой одна трансмембранная альфа-спираль. Примером может служить инсулиновый рецептор .
• Тип 4: Ядерные рецепторы . Хотя их называют ядерными рецепторами, на самом деле они расположены в цитоплазме и мигрируют в ядро ​​после связывания со своими лигандами. Они состоят из С-концевой лиганд-связывающей области, основного ДНК-связывающего домена (DBD) и N-концевого домена, который содержит область AF1 (функция активации 1). Центральная область имеет два цинковых пальца, которые отвечают за распознавание последовательностей ДНК, специфичных для этого рецептора. N-конец взаимодействует с другими клеточными факторами транскрипции лиганд-независимым образом; и, в зависимости от этих взаимодействий, он может изменять связывание/активность рецептора. Примерами таких рецепторов являются рецепторы стероидных и тироидных гормонов. ^[12]

Мембранные рецепторы могут быть выделены из клеточных мембран с помощью сложных процедур экстракции с использованием растворителей , детергентов и/или аффинной очистки .

Структуры и действия рецепторов могут быть изучены с помощью биофизических методов, таких как рентгеновская кристаллография , ЯМР , круговой дихроизм и интерферометрия двойной поляризации . Компьютерное моделирование динамического поведения рецепторов использовалось для понимания механизмов их действия.

Привязка и активация

Связывание лигандов представляет собой равновесный процесс. Лиганды связываются с рецепторами и диссоциируют от них в соответствии с законом действия масс в следующем уравнении для лиганда L и рецептора R. Скобки вокруг химических видов обозначают их концентрации.

${\displaystyle {[{\ce {L}}]+[{\ce {R}}]{\ce {<=>[{K_{d}}]}}[{\text{LR}}]}}$

_{Одним из показателей того, насколько хорошо молекула соответствует рецептору ,} является ее аффинность связывания, которая обратно пропорциональна константе диссоциации Kd . Хорошее соответствие соответствует высокому сродству и низкому K _d . Окончательный биологический ответ (например, каскад вторичных мессенджеров , сокращение мышц) достигается только после активации значительного числа рецепторов.

Сродство является мерой склонности лиганда связываться со своим рецептором. Эффективность — это мера способности связанного лиганда активировать свой рецептор.

Агонисты против антагонистов

Спектр эффективности рецепторных лигандов.

Не каждый лиганд, который связывается с рецептором, также активирует этот рецептор. Существуют следующие классы лигандов:

• (Полные) агонисты способны активировать рецептор и вызывать сильный биологический ответ. Природный эндогенный лиганд с наибольшей эффективностью для данного рецептора по определению является полным агонистом (100% эффективность).
• Частичные агонисты не активируют рецепторы с максимальной эффективностью, даже при максимальном связывании, вызывая частичные ответы по сравнению с полными агонистами (эффективность от 0 до 100%).
• Антагонисты связываются с рецепторами, но не активируют их. Это приводит к блокаде рецепторов, ингибируя связывание агонистов и обратных агонистов. Антагонисты рецептора могут быть конкурентными (или обратимыми) и конкурировать с агонистом за рецептор, или же они могут быть необратимыми антагонистами, которые образуют ковалентные связи (или нековалентные связи с чрезвычайно высоким сродством) с рецептором и полностью блокируют его. Ингибитор протонной помпы омепразол является примером необратимого антагониста. Эффекты необратимого антагонизма можно обратить вспять только путем синтеза новых рецепторов.
• Обратные агонисты снижают активность рецепторов за счет ингибирования их конститутивной активности (отрицательная эффективность).
• Аллостерические модуляторы : они связываются не с сайтом связывания агониста рецептора, а со специфическими сайтами аллостерического связывания, посредством которых они изменяют эффект агониста. Например, бензодиазепины (БЗД) связываются с участком БЗД на рецепторе ГАМК _А и усиливают эффект эндогенной ГАМК.

Обратите внимание, что идея агонизма и антагонизма рецепторов относится только к взаимодействию между рецепторами и лигандами, а не к их биологическим эффектам.

Учредительная деятельность

Говорят, что рецептор, который способен вызывать биологический ответ в отсутствие связанного лиганда, проявляет «конститутивную активность». ^[13] Конститутивная активность рецептора может быть заблокирована обратным агонистом . Препараты против ожирения римонабант и таранабант являются обратными агонистами каннабиноидного рецептора CB1 , и хотя они вызывают значительную потерю веса, оба они были отменены из-за высокой частоты депрессии и тревоги, которые, как полагают, связаны с ингибированием конститутивной активности каннабиноидный рецептор.

Рецептор ГАМК _А обладает конститутивной активностью и проводит некоторый базальный ток в отсутствие агониста. Это позволяет бета-карболину действовать как обратный агонист и снижать ток ниже базального уровня.

Мутации рецепторов, приводящие к повышению конститутивной активности, лежат в основе некоторых наследственных заболеваний, таких как преждевременное половое созревание (из-за мутаций в рецепторах лютеинизирующего гормона) и гипертиреоз (из-за мутаций в рецепторах тиреотропного гормона).

Теории взаимодействия лекарств и рецепторов

Занятие

Ранние формы фармакологической теории рецепторов утверждали, что эффект лекарства прямо пропорционален количеству занятых рецепторов. ^[14] Более того, эффект препарата прекращается по мере диссоциации комплекса лекарство-рецептор.

Ариенс и Стивенсон ввели термины «аффинность» и «эффективность» для описания действия лигандов, связанных с рецепторами. ^{[15] [16]}

• Сродство : способность лекарства соединяться с рецептором с образованием комплекса лекарство-рецептор.
• Эффективность : способность препарата инициировать ответ после образования комплекса лекарство-рецептор.

Ставка

В отличие от принятой теории оккупации , теория скорости предполагает, что активация рецепторов прямо пропорциональна общему числу встреч лекарства с его рецепторами в единицу времени. Фармакологическая активность прямо пропорциональна скорости диссоциации и ассоциации, а не количеству занятых рецепторов: ^[17]

• Агонист: препарат с быстрой ассоциацией и быстрой диссоциацией.
• Частичный агонист: препарат с промежуточной ассоциацией и промежуточной диссоциацией.
• Антагонист: препарат с быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией.

Индуцированная посадка

Когда лекарство приближается к рецептору, рецептор меняет конформацию своего сайта связывания, образуя комплекс лекарство-рецептор.

Запасные рецепторы

В некоторых рецепторных системах (например, ацетилхолин в нервно-мышечном соединении гладких мышц) агонисты способны вызывать максимальный ответ при очень низких уровнях занятости рецептора (<1%). Таким образом, эта система имеет запасные рецепторы или резерв рецепторов. Такое расположение обеспечивает экономику производства и высвобождения нейромедиаторов. ^[12]

Регуляция рецепторов

Клетки могут увеличивать ( активировать ) или уменьшать ( понижать ) количество рецепторов к данному гормону или нейротрансмиттеру , чтобы изменить их чувствительность к различным молекулам. Это локально действующий механизм обратной связи .

• Изменение конформации рецептора, при котором связывание агониста не активирует рецептор. Это видно по рецепторам ионных каналов.
• Развязка эффекторных молекул рецептора наблюдается у рецепторов, связанных с G-белком.
• Секвестрация рецепторов (интернализация), ^[18], например, в случае рецепторов гормонов.

Примеры и лиганды

Лиганды рецепторов столь же разнообразны, как и их рецепторы. GPCR (7TM) представляют собой особенно обширную семью, насчитывающую не менее 810 членов. Существуют также LGIC , по крайней мере, для дюжины эндогенных лигандов и многих других рецепторов, возможных благодаря разному составу субъединиц. Некоторые распространенные примеры лигандов и рецепторов включают: ^[19]

Ионные каналы и рецепторы, связанные с G-белком

Некоторые примеры ионотропных (LGIC) и метаботропных (в частности, GPCR) рецепторов показаны в таблице ниже. Главными нейротрансмиттерами являются глутамат и ГАМК; другие нейротрансмиттеры являются нейромодулирующими . Этот список ни в коем случае не является исчерпывающим.

Рецепторы, связанные с ферментами

Рецепторы, связанные с ферментами, включают рецепторные тирозинкиназы (RTK), серин/треонин-специфическую протеинкиназу, как в костном морфогенетическом белке, и гуанилатциклазу, как в рецепторе предсердного натрийуретического фактора. Из RTK было идентифицировано 20 классов, членами которых являются 58 различных RTK. Некоторые примеры показаны ниже:

Внутриклеточные рецепторы

Рецепторы можно классифицировать на основе их механизма или положения в клетке. Ниже показаны 4 примера внутриклеточных LGIC:

Роль в здоровье и болезни

При генетических нарушениях

Многие генетические заболевания связаны с наследственными дефектами генов-рецепторов. Часто трудно определить, не функционирует ли рецептор или гормон вырабатывается в пониженном уровне; это приводит к возникновению «псевдо-гипо-» группы эндокринных расстройств , при которых, по-видимому, наблюдается снижение гормонального уровня, хотя на самом деле именно рецептор недостаточно реагирует на гормон.

В иммунной системе

Основными рецепторами иммунной системы являются рецепторы распознавания образов (PRR), toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы, активируемые киллером , и рецепторы-ингибиторы киллеров (KAR и KIR), рецепторы комплемента , рецепторы Fc , рецепторы B-клеток и рецепторы T-клеток . ^[20]

Смотрите также

• К _я база данных
• Рецепторы, связанные с ионными каналами
• Нейропсихофармакология
• Регрессия Шильда для ингибирования лигандных рецепторов
• Преобразование сигнала
• Маркер стволовых клеток
• Список кодов MeSH (D12.776)
• Теория рецепторов

Примечания

1. В случае с рецептором родопсина входным сигналом является фотон , а не химическое вещество.
2. Разные LGIC проводят токи разных ионов . Это достигается с помощью селективных фильтров, таких как селективный фильтр ионного канала K+.

Рекомендации

1. Гайтон, Артур К.; Холл, Джон Э. (2016). Учебник медицинской физиологии Гайтона и Холла. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир Сондерс. стр. 930–937. ISBN 9781455770052. ОСЛК  1027900365.
2. Михич, С. Джон; Харрис, Р. Адрон (1997). «ГАМК и рецептор ГАМК». Алкоголь, здоровье и мир исследований . 21 (2): 127–131. ISSN  0090-838X. ПМК 6826832 . ПМИД  15704348. 
3. Альбертс Б., Брей Д., Хопкин К., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2014). Основная клеточная биология (Четвертое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США: Garland Science. п. 534. ИСБН 978-0-8153-4454-4.
4. Готти, Сесилия; Маркс, Майкл. Дж.; Миллар, Нил С.; Воннакотт, Сьюзен (16 сентября 2019 г.). «Никотиновые рецепторы ацетилхолина (версия 2019.4)». Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии CITE . 2019 (4). дои : 10.2218/gtopdb/F76/2019.4 . Проверено 17 ноября 2020 г.
5. Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 9: Автономная нервная система». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 234. ИСБН 9780071481274. Никотин... является природным алкалоидом табачного растения. Лобелин – природный алкалоид индийского табака. Оба препарата являются агонистами никотиновых холинергических рецепторов...
6. "Информация о лекарствах Curare, Professional" . Наркотики.com . Проверено 8 декабря 2020 г.
7. Конгрив М., Маршалл Ф. (март 2010 г.). «Влияние структур GPCR на фармакологию и разработку лекарств на основе структуры». Британский журнал фармакологии . 159 (5): 986–96. дои : 10.1111/j.1476-5381.2009.00476.x. ПМЦ 2839258 . ПМИД  19912230. 
8. Цинь К., Донг С., Ву Г, Ламберт Н.А. (август 2011 г.). «Предварительная сборка G(q)-связанных рецепторов и G(q)-гетеротримеров» в неактивном состоянии». Химическая биология природы . 7 (10): 740–7. дои : 10.1038/nchembio.642. ПМК 3177959 . ПМИД  21873996. 
9. Зубай, Джеффри (1998). Биохимия 4-е изд . Дубьюк, Айова: Паб William C Brown. п. 684. ИСБН 0697219003.
10. Гаррет, Реджинальд; Гришэм, Чарльз (2012). Биохимия . Cengage Обучение. п. 1130. ИСБН 9781473733602.
11. Хамм, Хайди Э.; Олдхэм, Уильям М. (2008). «Активация гетеротримерного G-белка рецепторами, связанными с G-белком». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . Издательская группа «Природа». 9 (1): 60–71. дои : 10.1038/nrm2299. PMID  18043707. S2CID  24267759.
12. Rang HP, Дейл М.М., Риттер Дж.М., Флауэр Р.Дж., Хендерсон Дж. (2012). Фармакология Ранг и Дейла (7-е изд.). Эльзевир Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-7020-3471-8.
13. Миллиган Дж. (декабрь 2003 г.). «Конститутивная активность и обратные агонисты рецепторов, связанных с G-белком: современная перспектива». Молекулярная фармакология . 64 (6): 1271–6. дои :10.1124/моль.64.6.1271. PMID  14645655. S2CID  2454589.
14. Ранг, HP (январь 2006 г.). «Концепция рецептора: большая идея фармакологии». Британский журнал фармакологии . 147 (Приложение 1): С9-16. дои : 10.1038/sj.bjp.0706457. ПМК 1760743 . ПМИД  16402126. 
15. Ariens EJ (сентябрь 1954 г.). «Сродство и внутренняя активность в теории конкурентного торможения. I. Проблемы и теория». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie . 99 (1): 32–49. ПМИД  13229418.
16. Стивенсон Р.П. (декабрь 1956 г.). «Модификация теории рецепторов». Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 11 (4): 379–93. doi :10.1111/j.1476-5381.1956.tb00006.x. ПМК 1510558 . ПМИД  13383117. 
17. Сильверман РБ (2004). «3.2.C Теории взаимодействия лекарств и рецепторов». Органическая химия разработки и действия лекарств (2-е изд.). Амстердам: Elsevier Academic Press. ISBN 0-12-643732-7.
18. Буле Г., Кретьен Л., Ричард Д.Е., Гиймет Дж. (ноябрь 1994 г.). «Кратковременная десенсибилизация рецептора ангиотензина II клубочковых клеток надпочечников крупного рогатого скота соответствует переходу от состояния высокого сродства к состоянию низкого». Эндокринология . 135 (5): 2130–6. дои : 10.1210/en.135.5.2130. ПМИД  7956936.
19. Boulpaep EL, Boron WF (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Сент-Луис, Миссури: Эльзевир Сондерс. п. 90. ИСБН 1-4160-2328-3.
20. Уолтенбо С., Доан Т., Мелволд Р., Визелли С. (2008). Иммунология . Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. п. 20. ISBN 978-0-7817-9543-2.

Внешние ссылки

• База данных IUPHAR GPCR и сборник ионных каналов, заархивированные 23 марта 2019 г. на Wayback Machine.
• Рецептом плазматической мембраны человека. Архивировано 15 сентября 2019 г. в Wayback Machine.
• Клетки + поверхность + рецепторы по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)