Ривастигмин (продается под торговым названием Exelon, среди прочих) — ингибитор холинэстеразы, используемый для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести . [6] Препарат можно вводить перорально или с помощью трансдермального пластыря ; последняя форма снижает распространенность побочных эффектов, [7] которые обычно включают тошноту и рвоту. [8]
Препарат выводится через мочу и, по-видимому, имеет относительно мало лекарственных взаимодействий. [8]
Он был запатентован в 1985 году и начал применяться в медицине в 1997 году. [9]
Капсулы, жидкий раствор и пластыри Ривастигмина используются для лечения легкой и умеренной деменции типа болезни Альцгеймера , а в Великобритании — для легкой и умеренной деменции при болезни Паркинсона . [10]
Ривастигмин продемонстрировал лечебный эффект на когнитивные (мышление и память), функциональные (повседневная деятельность) и поведенческие проблемы, обычно связанные с болезнью Альцгеймера. [11] [12] [13] [14]
У людей с любым типом деменции ривастигмин, как было показано, обеспечивает значимые симптоматические эффекты, которые могут позволить пациентам оставаться независимыми и «быть собой» дольше. В частности, он, по-видимому, показывает выраженные лечебные эффекты у пациентов, демонстрирующих более агрессивное течение заболевания, например, у тех, у кого заболевание началось в более молодом возрасте, у тех, у кого плохой статус питания или у тех, у кого наблюдаются такие симптомы, как бред или галлюцинации. [15] Например, наличие галлюцинаций, по-видимому, является предиктором особенно сильных реакций на ривастигмин, как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и у пациентов с болезнью Паркинсона. [16] [17] Эти эффекты могут отражать дополнительное ингибирование бутирилхолинэстеразы, которое участвует в прогрессировании симптомов и может обеспечивать дополнительные преимущества по сравнению с селективными к ацетилхолинэстеразе препаратами у некоторых пациентов. [15] [16] У пациентов с деменцией с множественным инфарктом может наблюдаться небольшое улучшение исполнительных функций и поведения. Нет убедительных доказательств в поддержку использования у пациентов с шизофренией.
Его эффективность аналогична донепезилу и такрину . Дозы ниже 6 мг/д могут быть неэффективны. Эффекты этого типа препарата при различных типах деменции (включая деменцию Альцгеймера) скромны, и до сих пор неясно, какой ингибитор эстеразы AChE (BChE) лучше при деменции Паркинсона, хотя ривастигмин хорошо изучен.
Побочные эффекты могут включать тошноту и рвоту, снижение аппетита и потерю веса. [8]
Предполагается, что сильная эффективность ривастигмина, обусловленная его двойным ингибирующим механизмом, может привести к более выраженной тошноте и рвоте во время фазы титрования перорального лечения ривастигмином. [8]
В крупном клиническом исследовании пластыря ривастигмина с участием 1195 пациентов с болезнью Альцгеймера целевая доза пластыря 9,5 мг/24 часа обеспечивала такие же клинические эффекты (например, память и мышление, повседневная деятельность, концентрация), как и самые высокие дозы капсул ривастигмина, но при этом было на треть меньше сообщений о тошноте и рвоте. [7]
Использование ривастигмина было связано с более высокой частотой сообщений о смерти как о неблагоприятном явлении в базе данных Системы отчетности о неблагоприятных событиях Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами по сравнению с другими препаратами, ингибирующими ацетилхолинэстеразу, донепезилом и галантамином; это увеличение может быть связано с неправильным применением трансдермального пластыря или с тем, что ривастигмин чаще используется на поздних стадиях заболевания. [18]
Ривастигмин может повышать кислотность желудка; его прием прекращают, если есть признаки желудочно-кишечного кровотечения, особенно у лиц, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или имеющих в анамнезе язвенную болезнь . [19]
Ривастигмина тартрат представляет собой белый или почти белый мелкокристаллический порошок, который является как липофильным (растворимым в жирах), так и гидрофильным (растворимым в воде). Он выпускается в различных формах, включая капсулы, растворы и трансдермальные пластыри . Как и другие ингибиторы холинэстеразы , он требует постепенного увеличения доз в течение нескольких недель; это обычно называют фазой титрования. [8]
Ривастигмин, ингибитор холинэстеразы , ингибирует как бутирилхолинэстеразу, так и ацетилхолинэстеразу (в отличие от донепезила , который селективно ингибирует ацетилхолинэстеразу). Считается, что он работает путем ингибирования этих ферментов холинэстеразы, которые в противном случае расщепляли бы нейротрансмиттер мозга ацетилхолин. [20]
При пероральном приеме ривастигмин хорошо всасывается, с биодоступностью около 40% в дозе 3 мг. Фармакокинетика линейна до 3 мг два раза в день, но нелинейна при более высоких дозах. Выведение происходит через мочу. Пиковые концентрации в плазме наблюдаются примерно через один час, с пиковыми концентрациями в спинномозговой жидкости через 1,4–3,8 часа. При приеме с помощью трансдермального пластыря один раз в день фармакокинетический профиль ривастигмина намного более гладкий, по сравнению с капсулами, с более низкими пиковыми концентрациями в плазме и уменьшенными колебаниями. [21] Пластырь ривастигмина 9,5 мг/24 ч обеспечивает сопоставимое воздействие с капсулами 12 мг/день (наивысшая рекомендуемая пероральная доза). [21]
Соединение проникает через гематоэнцефалический барьер . Связывание с белками плазмы составляет 40%. [22] Основной путь метаболизма — его целевые ферменты через гидролиз, опосредованный холинэстеразой. Элиминация обходит печеночную систему, поэтому изоферменты печеночного цитохрома P450 (CYP) не участвуют. [23] Низкий потенциал взаимодействия лекарственных средств (который может привести к неблагоприятным эффектам) был предложен как следствие этого пути по сравнению со многими распространенными препаратами, которые используют метаболический путь цитохрома P450. [8]
Метод ВЭЖХ на основе QbD был разработан для количественного определения ривастигмина в плазме и мозге крыс для исследования его фармакокинетики [ [24] ]. Разработанный метод был селективным и показал хорошую линейность с извлечением в диапазоне от 96,73% до 109,81% в плазме и от 93,42% до 108,39% в мозге.
Ривастигмин был разработан Мартой Вайншток-Розин из кафедры фармакологии Еврейского университета в Иерусалиме [25] и продан компанией Novartis компанией Yissum для коммерческой разработки. Это полусинтетическое производное физостигмина . [26]
