stringtranslate.com

Рицин

Рицин ( / ˈ r aɪ s ɪ n / RY -sin ) — лектин (углеводсвязывающий белок ) и высокоэффективный токсин , вырабатываемый семенами клещевины Ricinus communis . Средняя смертельная доза (LD 50 ) рицина для мышей составляет около 22 микрограммов на килограмм веса тела при внутрибрюшинной инъекции. Пероральное воздействие рицина гораздо менее токсично. Предполагаемая смертельная пероральная доза для человека составляет приблизительно один миллиграмм на килограмм веса тела. [1]

Рицин является токсалбумином и был впервые описан Петером Германом Штильмарком , основателем лектинологии . Рицин химически похож на малиновку .

Биохимия

Рицин классифицируется как белок, инактивирующий рибосомы типа 2 (RIP). В то время как RIP типа 1 состоят из одной белковой цепи, обладающей каталитической активностью, RIP типа 2, также известные как голотоксины, состоят из двух различных белковых цепей, которые образуют гетеродимерный комплекс. RIP типа 2 состоят из цепи A, которая функционально эквивалентна RIP типа 1, ковалентно связанной одинарной дисульфидной связью с цепью B, которая каталитически неактивна, но служит для опосредования транспорта комплекса белка AB с поверхности клетки через везикулярные переносчики в просвет эндоплазматического ретикулума (ER). RIP как типа 1, так и типа 2 функционально активны против рибосом in vitro ; однако только RIP типа 2 проявляют цитотоксичность из-за лектин -подобных свойств цепи B. Для проявления его функции инактивации рибосом дисульфидная связь рицина должна быть расщеплена редуктивно . [2]

Биосинтез

Рицин синтезируется в эндосперме семян клещевины. [3] Белок-предшественник рицина имеет длину 576 аминокислотных остатков и содержит сигнальный пептид (остатки 1–35), цепь рицина А (36–302), линкерный пептид (303–314) и цепь рицина В (315–576). [4] N -концевая сигнальная последовательность доставляет препрополипептид в эндоплазматический ретикулум (ЭР), а затем сигнальный пептид отщепляется. В просвете ЭР прополипептид гликозилируется , и протеиндисульфидизомераза катализирует образование дисульфидной связи между цистеинами 294 и 318. Прополипептид далее гликозилируется в аппарате Гольджи и транспортируется в тельца хранения белка. Прополипептид расщепляется внутри белковых тел эндопептидазой, в результате чего образуется зрелый белок рицин, состоящий из цепи А из 267 остатков и цепи В из 262 остатков, которые ковалентно связаны одной дисульфидной связью. [3]

Структура

С точки зрения структуры рицин очень похож на абрин-а, изомер абрина . Четвертичная структура рицина представляет собой глобулярный гликозилированный гетеродимер приблизительно 60–65 кДа . [5] Цепь рицинового токсина А и цепь рицинового токсина В имеют схожую молекулярную массу, приблизительно 32 кДа и 34 кДа соответственно.

Сравнение схожих структур абрина-а (красный) и рицина (синий)

В то время как другие растения содержат белковые цепи, обнаруженные в рицине, для создания токсического эффекта должны присутствовать обе белковые цепи. Например, растения, которые содержат только белковую цепь A, такие как ячмень , не являются токсичными, поскольку без связи с белковой цепью B белковая цепь A не может проникнуть в клетку и повредить рибосомы. [9]

Проникновение в цитоплазму

Цепь B рицина связывает сложные углеводы на поверхности эукариотических клеток, содержащих либо терминальный N- ацетилгалактозамин , либо остатки бета-1,4-связанной галактозы. Кроме того, гликаны маннозного типа рицина способны связываться с клетками, которые экспрессируют рецепторы маннозы . [10] Было показано, что RTB связывается с поверхностью клетки порядка 10 6 –10 8 молекул рицина на поверхность клетки. [11]

Обильное связывание рицина с поверхностными мембранами позволяет осуществлять интернализацию со всеми типами инвагинаций мембран . Голотоксин может быть поглощен покрытыми клатрином ямками, а также независимыми от клатрина путями, включая кавеолы ​​и макропиноцитоз . [12] [13] Внутриклеточные везикулы переносят рицин в эндосомы , которые доставляются в аппарат Гольджи . Считается, что активное закисление эндосом мало влияет на функциональные свойства рицина. Поскольку рицин стабилен в широком диапазоне pH, деградация в эндосомах или лизосомах обеспечивает небольшую защиту или вообще не обеспечивает ее. [14] Считается, что молекулы рицина следуют ретроградному транспорту через ранние эндосомы, транс-сеть Гольджи и аппарат Гольджи, чтобы попасть в просвет эндоплазматического ретикулума (ЭР). [15]

Для того чтобы рицин функционировал цитотоксически, RTA должен быть редуктивно отщеплен от RTB для высвобождения стерического блока активного сайта RTA. Этот процесс катализируется белком PDI ( протеиндисульфидизомераза ), который находится в просвете ER. [16] [17] Затем свободный RTA в просвете ER частично разворачивается и частично зарывается в мембрану ER, где, как полагают, имитирует неправильно свернутый мембранно-ассоциированный белок. [18] Роли шаперонов ER GRP94 , [19] EDEM [20] и BiP [21] были предложены до «дислокации» RTA из просвета ER в цитозоль таким образом, который использует компоненты пути деградации белка, связанного с эндоплазматическим ретикулумом ( ERAD ). ERAD обычно удаляет неправильно свернутые белки ER в цитозоль для их разрушения цитозольными протеасомами. Для смещения RTA требуются комплексы убиквитинлигазы E3, интегрированные в мембрану ЭР, [22], но RTA избегает убиквитинирования , которое обычно происходит с субстратами ERAD из-за низкого содержания остатков лизина , которые являются обычными участками прикрепления для убиквитина . [23] Таким образом, RTA избегает обычной судьбы смещенных белков (разрушение, которое опосредовано нацеливанием убиквитинилированных белков на цитозольные протеасомы). В цитозоле клеток млекопитающих RTA затем подвергается сортировке цитозольными молекулярными шаперонами Hsc70 и Hsp90 и их ко-шаперонами, а также одной субъединицей (RPT5) самой протеасомы , что приводит к ее сворачиванию в каталитическую конформацию, [19] [24], которая депуринирует рибосомы , тем самым останавливая синтез белка.

Инактивация рибосом

RTA обладает активностью N -гликозилазы рРНК , которая отвечает за расщепление гликозидной связи внутри большой рРНК субъединицы 60S эукариотических рибосом. [25] RTA специфически и необратимо гидролизует N - гликозидную связь остатка аденина в позиции 4324 (A4324) внутри 28S рРНК, но оставляет фосфодиэфирный остов РНК нетронутым. [26] Рицин нацелен на A4324, который содержится в высококонсервативной последовательности из 12 нуклеотидов, повсеместно встречающейся в эукариотических рибосомах. Последовательность, 5'-AGUACGAGAGGA-3', называемая петлей сарцин-рицин, важна для связывания факторов удлинения во время синтеза белка. [27] Событие депуринизации быстро и полностью инактивирует рибосому, что приводит к токсичности из-за ингибирования синтеза белка. Одна молекула RTA в цитозоле способна депуринировать приблизительно 1500 рибосом в минуту.

Реакция депуринизации

В активном центре RTA существует несколько инвариантных аминокислотных остатков, участвующих в депуринизации рибосомальной РНК. [14] Хотя точный механизм события неизвестен, ключевые аминокислотные остатки, идентифицированные, включают тирозин в положениях 80 и 123, глутаминовую кислоту в положении 177 и аргинин в положении 180. В частности, было показано, что Arg180 и Glu177 участвуют в каталитическом механизме, а не в связывании субстрата, с помощью ферментативных кинетических исследований с участием мутантов RTA. Модель, предложенная Мозинго и Робертусом [7] , основанная на рентгеновских структурах, выглядит следующим образом:

  1. Субстрат петли сарцина-рицина связывает активный сайт RTA с целевым аденином, укладывая его против tyr80 и tyr123.
  2. Arg180 расположен таким образом, что он может протонировать N -3 аденина и разрывать связь между N -9 аденинового кольца и C -1' рибозы .
  3. В результате разрыва связи на рибозе образуется ион оксикарбония, стабилизированный Glu177.
  4. Протонирование N -3 аденина с помощью Arg180 позволяет депротонировать соседнюю молекулу воды.
  5. Образующийся гидроксил атакует ион карбония рибозы .
  6. Депуринизация аденина приводит к образованию нейтральной рибозы на неповрежденном фосфодиэфирном остове РНК.

Токсичность

Бобы клещевины
Семена клещевины в Королевском ботаническом саду, коллекция экономической ботаники Кью

Рицин очень токсичен при вдыхании , инъекции или проглатывании . Он также может быть токсичен, если пыль попадает в глаза или если он впитывается через поврежденную кожу. Он действует как токсин, ингибируя синтез белка . [28] [29] Рицин устойчив, но не непроницаем для переваривания пептидазами . При проглатывании патология рицина в значительной степени ограничивается желудочно-кишечным трактом, где он может вызывать повреждения слизистой оболочки. При соответствующем лечении большинство пациентов выздоравливают. [30] [31]

Симптомы

Поскольку симптомы вызваны неспособностью вырабатывать белок, они могут проявиться через несколько часов или дней, в зависимости от пути воздействия и дозы. При попадании внутрь желудочно-кишечные симптомы могут проявиться в течение шести часов; эти симптомы не всегда становятся очевидными. В течение двух-пяти дней после воздействия рицина проявляется его воздействие на центральную нервную систему , надпочечники , почки и печень . [29]

Прием рицина вызывает боль, воспаление и кровоизлияние в слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. Желудочно-кишечные симптомы быстро прогрессируют до сильной тошноты, рвоты, диареи и затрудненного глотания ( дисфагии ). Кровотечение вызывает кровавый кал ( мелена ) и рвоту кровью ( гематемезис ). Низкий объем крови ( гиповолемия ), вызванный потерей желудочно-кишечной жидкости, может привести к недостаточности органов поджелудочной железы , почек, печени и желудочно-кишечного тракта и прогрессировать до шока. Шок и недостаточность органов проявляются дезориентацией , ступором, слабостью, сонливостью, чрезмерной жаждой ( полидипсией ), низким выделением мочи ( олигурией ) и кровавой мочой ( гематурией ). [29]

Симптомы вдыхания рицина отличаются от симптомов, вызванных приемом внутрь. Ранние симптомы включают кашель и лихорадку. [29]

При попадании на кожу или вдыхании рицин может вызвать развитие аллергической реакции . Это проявляется в виде отека глаз и губ; астмы ; раздражения бронхов; сухости, боли в горле; заложенности; покраснения кожи ( эритемы ); волдырей на коже ( везикации ); хрипов ; зуда, слезотечения глаз; стеснения в груди; и раздражения кожи. [29]

Уход

Военные Великобритании разработали противоядие, хотя по состоянию на 2006 год оно еще не было испытано на людях. [ 32] [33] По состоянию на 2005 год другое противоядие , разработанное военными США, показало себя безопасным и эффективным на лабораторных мышах, которым вводили кровь, богатую антителами, смешанную с рицином, и прошло некоторые испытания на людях. [34] Моноклональные антитела находятся на стадии научных исследований в качестве возможного лечения отравления рицином. [35]

Симптоматическое и поддерживающее лечение доступно для отравления рицином. Существующие методы лечения подчеркивают минимизацию последствий яда. Возможные методы лечения включают внутривенное введение жидкостей или электролитов, управление дыхательными путями , вспомогательную вентиляцию легких или прием лекарств для устранения судорог и низкого кровяного давления. Если рицин был принят недавно, желудок можно промыть, приняв активированный уголь или выполнив промывание желудка . У выживших часто развивается долгосрочное повреждение органов. Рицин вызывает сильную диарею и рвоту, и жертвы могут умереть от циркуляторного шока или органной недостаточности; вдыхание рицина может вызвать смертельный отек легких или дыхательную недостаточность . Смерть обычно наступает в течение 3–5 дней после перорального приема. [29]

Профилактика

Вакцинация возможна путем инъекции неактивной формы белковой цепи А. [9] Эта вакцинация эффективна в течение нескольких месяцев из-за выработки организмом антител к чужеродному белку. В 1978 году болгарский перебежчик Владимир Костов пережил атаку рицина, похожую на ту, что была у Георгия Маркова , вероятно, из-за выработки его организмом антител. Когда гранула с рицином была извлечена из его поясницы, было обнаружено, что часть первоначального воскового покрытия все еще была прикреплена. По этой причине из гранулы вытекло лишь небольшое количество рицина, что вызвало некоторые симптомы, но позволило его организму выработать иммунитет к дальнейшему отравлению. [9]

Источники

Семена Ricinus communis обычно измельчают для извлечения касторового масла . Поскольку рицин не растворяется в масле, в извлеченном касторовом масле его содержится мало. [9] Извлеченное масло также нагревают до температуры более 80 °C (176 °F), чтобы денатурировать любой рицин, который может присутствовать. [9] Оставшиеся отработанные измельченные семена, называемые по-разному «жмых», « жмых масла » и «жмых пресса», могут содержать до 5% рицина. [36] В то время как жмых из кокосовых орехов, арахиса и иногда хлопковых семян можно использовать в качестве корма для скота или удобрения, токсичная природа клещевины не позволяет использовать их жмых в качестве корма, если только рицин не будет предварительно дезактивирован путем автоклавирования . [37] Сообщалось, что случайное проглатывание жмыха Ricinus communis , предназначенного для удобрения, является причиной смертельного отравления рицином у животных. [28] [38]

Смертельные случаи от приема внутрь семян клещевины редки, отчасти из-за их неперевариваемой оболочки семян , а также потому, что часть рицина дезактивируется в желудке. [5] Мякоть восьми бобов считается опасной для взрослого человека. [39] Раубер и Херд написали, что тщательное изучение отчетов о случаях заболевания в начале 20-го века показывает, что общественное и профессиональное восприятие токсичности рицина «неточно отражает возможности современного медицинского лечения». [40]

Большинство острых отравлений у людей происходят в результате перорального приема касторовых бобов, 5–20 из которых могут оказаться смертельными для взрослого человека. Проглатывание касторовых бобов редко оказывается смертельным, если бобы тщательно не пережеваны. Выживаемость при приеме касторовых бобов составляет 98%. [9] В 2013 году 37-летняя женщина в Соединенных Штатах выжила после приема 30 бобов. [41] У жертв часто проявляются тошнота , диарея , учащенное сердцебиение , низкое кровяное давление и судороги , сохраняющиеся до недели. [28] Для подтверждения диагноза можно измерить концентрацию рицина или рицинина в крови, плазме или моче . Лабораторное тестирование обычно включает иммуноферментный анализ или жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию . [42]

Терапевтическое применение

Хотя в настоящее время нет одобренных терапевтических средств на основе рицина, у него есть потенциал для использования в лечении опухолей в качестве «волшебной пули» для уничтожения целевых клеток. [14] Поскольку рицин является белком, его можно связать с моноклональным антителом для нацеливания на раковые клетки, распознаваемые антителом. Основная проблема с рицином заключается в том, что его собственные последовательности интернализации распределены по всему белку. Если какая-либо из этих собственных последовательностей интернализации присутствует в терапевтическом средстве, лекарство будет интернализоваться и убивать нецелевые неопухолевые клетки, а также целевые раковые клетки.

Модификация рицина может существенно снизить вероятность того, что компонент рицина этих иммунотоксинов заставит неправильные клетки интернализовать его, при этом сохраняя свою клеточно-уничтожающую активность при интернализации целевыми клетками. Однако бактериальные токсины, такие как дифтерийный токсин , который используется в денилейкин дифтитоксе , одобренном FDA лечении лейкемии и лимфомы, оказались более практичными. Перспективным подходом для рицина является использование нетоксичной субъединицы B (лектина) в качестве средства для доставки антигенов в клетки, что значительно увеличивает их иммуногенность . Использование рицина в качестве адъюванта имеет потенциальные последствия для разработки мукозальных вакцин .

Регулирование

В США рицин фигурирует в списке избранных агентов Департамента здравоохранения и социальных служб , [43] и ученые должны зарегистрироваться в HHS, чтобы использовать рицин в своих исследованиях. Однако исследователи, находящиеся под контролем менее 1000 мг, освобождены от регулирования. [44]

Рицин классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах, как определено в разделе 302 Закона США о планировании действий в чрезвычайных ситуациях и праве общества на информацию (42 USC 11002), и подлежит строгим требованиям отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят или используют его в значительных количествах. [45]

Химическое или биологическое боевое вещество

История

Металлический флакон с рицином из писем о рицине 2003 года

Соединенные Штаты исследовали рицин на предмет его военного потенциала во время Первой мировой войны . [46] В то время его рассматривали для использования либо в качестве токсичной пыли, либо в качестве покрытия для пуль и шрапнели . Концепция пылевого облака не могла быть адекватно разработана, а концепция покрытой пули/шрапнели нарушала бы Гаагскую конвенцию 1899 года (принятую в законодательстве США в 32 Stat. 1903), в частности Приложение §2, Гл. 1, Статья 23, в которой говорится: «... особенно запрещается... [использовать] яд или отравленное оружие». [47]

Во время Второй мировой войны Соединенные Штаты и Канада изучали рицин в кассетных бомбах . [48] Хотя существовали планы массового производства и несколько полевых испытаний с различными концепциями бомб, конечный вывод заключался в том, что он не более экономичен, чем использование фосгена . Этот вывод был основан на сравнении конечного оружия, а не токсичности рицина ( LCt 50 ~10 мг/мин·м 3 ). [ нужна цитата ] Рицину был присвоен военный символ W или позднее WA . [ нужна цитата ] Интерес к нему продолжался в течение короткого периода после Второй мировой войны, но вскоре утих, когда Химический корпус армии США начал программу по превращению зарина в оружие . [49]

Советский Союз обладал оружейным рицином. КГБ разработало оружие с использованием рицина, которое использовалось за пределами советского блока , наиболее известное из которых — убийство Маркова . [50] [51]

Контроль

Несмотря на чрезвычайную токсичность рицина и его полезность в качестве химического/биологического оружия, производство токсина трудно ограничить. Клещевина, из которой получают рицин, является обычным декоративным растением и может выращиваться дома без особого ухода.

Согласно Конвенции о биологическом оружии 1972 года и Конвенции о химическом оружии 1997 года , рицин включен в список контролируемых веществ списка 1. Несмотря на это, ежегодно перерабатывается более 1 миллиона метрических тонн (1 100 000 коротких тонн) клещевины, и примерно 5% от общего количества превращается в отходы, содержащие незначительные концентрации неденатурированного токсина рицина. [52]

Рицин на несколько порядков менее токсичен, чем ботулинический или столбнячный токсин , но последний труднее достать. По сравнению с ботулиническим или сибирской язвой в качестве биологического оружия или химического оружия , количество рицина, необходимое для достижения LD 50 на большой географической территории, значительно больше, чем у такого агента, как сибирская язва (тонны рицина против всего лишь килограммового количества сибирской язвы). [53] Рицин легко производить, но он не так практичен и не может вызвать столько же жертв, как другие агенты. [30] Рицин легко денатурируется при температурах свыше 80 °C (176 °F), что означает, что многие методы применения рицина будут генерировать достаточно тепла, чтобы денатурировать его. [36] После применения область, загрязненная рицином, остается опасной до тех пор, пока связи между цепями A или B не будут разорваны, что занимает два или три дня. [9] Напротив, споры сибирской язвы могут оставаться смертельными в течение десятилетий. Ян ван Акен , немецкий эксперт по биологическому оружию, объяснил в отчете для The Sunshine Project , что эксперименты Аль-Каиды с рицином предполагают их неспособность производить ботулин или сибирскую язву. [54]

Разработки

Биофармацевтическая компания Soligenix, Inc. лицензировала вакцину против рицина под названием RiVax от Vitetta et al. в Юго-Западном университете Техаса . Вакцина была признана безопасной и иммуногенной для мышей, кроликов и людей. Были завершены два успешных клинических испытания. [55] Soligenix получил патент США на Rivax. Кандидат на вакцину против рицина получил статус орфанного препарата в США и ЕЭС и по состоянию на 2019 год находился на стадии клинических испытаний в США. Гранты от Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США поддержали разработку кандидата на вакцину. [56]

Синтез

Первое выделение рицина приписывается микробиологу балтийско-немецкого происхождения Петеру Герману Штильмарку (1860–1923) в 1888 году. [57] [58] [59]

Использование террористами

Рицин был замешан в ряде реальных или запланированных нападений на людей. В 1978 году болгарский диссидент Георгий Марков был убит болгарской тайной полицией, которая тайно застрелила его на улице Лондона из того, что позже оказалось модифицированным зонтиком, использующим сжатый газ, чтобы выстрелить крошечной гранулой, содержащей рицин, в его ногу. [30] [60] Он умер в больнице несколько дней спустя; его тело было передано в специальный токсикологический отдел британского Министерства обороны , который обнаружил гранулу во время вскрытия . Главными подозреваемыми были болгарская тайная полиция: Георгий Марков бежал из Болгарии несколькими годами ранее и впоследствии написал книги и сделал радиопередачи, которые были весьма критичны к болгарскому коммунистическому режиму . Однако в то время считалось, что Болгария не могла произвести гранулу, и также считалось, что ее поставлял КГБ. КГБ отрицало какую-либо причастность, хотя высокопоставленные перебежчики КГБ Олег Калугин и Олег Гордиевский позже подтвердили причастность КГБ. У советского диссидента Александра Солженицына были (но он выжил) симптомы, похожие на рицин, после встречи с агентами КГБ в 1971 году. [61]

За десять дней до нападения на Георгия Маркова другой болгарский перебежчик, Владимир Костов, пережил похожее нападение. Костов стоял на эскалаторе парижского метро, ​​когда почувствовал укол в поясницу над поясом брюк. У него началась лихорадка, но он выздоровел. После смерти Маркова рана на спине Костова была обследована, и из нее была извлечена таблетка с рицином, идентичная той, что была использована против Маркова. [9]

Несколько террористов и группировок экспериментировали с рицином или планировали его использовать. [62] Были случаи, когда яд отправлялся по почте политикам США. Например, 29 мая 2013 года два анонимных письма, отправленных мэру Нью-Йорка Майклу Блумбергу, содержали его следы. [63] Еще одно было отправлено в офисы Mayors Against Illegal Guns в Вашингтоне, округ Колумбия. Сообщалось также, что в то же время письмо, содержащее рицин, было отправлено американскому президенту Бараку Обаме . Шеннон Ричардсон , актриса, позже была обвинена в преступлении и признала себя виновной в декабре; [64] она была приговорена к 18 годам тюремного заключения плюс штраф в размере 367 000 долларов США . [65] 2 октября 2018 года в Пентагон были отправлены два письма, предположительно содержащие рицин , одно из которых было адресовано министру обороны Джеймсу Мэттису , а другое — начальнику военно-морских операций адмиралу Джону Ричардсону . [66] 23 июля 2019 года в тюрьме штата Пеликан-Бэй в Калифорнии было получено письмо, в котором утверждалось, что в нем содержится подозрительное вещество. Позже власти подтвердили, что в нем содержался рицин; никаких пагубных воздействий выявлено не было. [67]

В 2020 году некоторые СМИ в Чешской Республике сообщили, основываясь на разведывательной информации, что человек с российским дипломатическим паспортом и рицином прибыл в Прагу с намерением убить трех политиков. Президент России Владимир Путин опроверг эти сообщения. Сообщалось, что целями были Зденек Гржиб , мэр Праги (столицы Чешской Республики), который был причастен к переименованию площади в Праге «Под Каштани», где расположено российское посольство, в площадь Бориса Немцова , оппозиционного политика, убитого в Кремле в 2015 году; Ондржей Коларж , мэр муниципального района Прага 6 , который был причастен к сносу спорного памятника советскому маршалу Коневу ; и Павел Новотны, мэр юго-западного района Праги Ржепорые . Все они находились под защитой полиции. [68] [69] Чешский президент Милош Земан позже описал защиту полиции Зденека Гржиба как попытку незначительного политика привлечь внимание. Земан также путал рицин с неядовитым слабительным касторовым маслом . [70]

В 2018 [71] и 2023 годах немецкая полиция предотвратила попытки атак с применением рицина после того, как информация об этом поступила, как полагают, от ФБР США . [72]

В популярной культуре

Рицин использовался в качестве сюжетного приема, например, в телесериале « Во все тяжкие» . [73]

Популярность сериала «Во все тяжкие» вдохновила несколько реальных уголовных дел, связанных с рицином или аналогичными веществами. Кунтал Патель из Лондона пыталась отравить свою мать абрином после того, как последняя помешала ее планам замужества. [74] Дэниел Мильцман, 19-летний бывший студент Джорджтаунского университета , был обвинен в изготовлении рицина в своей комнате в общежитии, а также в намерении «[использовать] рицин на другом студенте-бакалавриате, с которым у него были отношения». [75] Мохаммед Али из Ливерпуля , Англия, был осужден после попытки купить 500 мг рицина через даркнет у тайного агента ФБР . 18 сентября 2015 года он был приговорен к восьми годам тюремного заключения. [76]

В романе Агаты Кристи « Соучастники преступления » рицин использовался в качестве сюжетного приема.

В последнем сезоне сериала «Уокер, техасский рейнджер » Эмиль Лавокат использовал рицин для убийства лучшего друга, наставника и бывшего партнера титулованного техасского рейнджера , CD Parker, из мести им и всем рейнджерам в их компании за то, что они разоблачили его организованную преступную сеть и посадили в тюрьму его лейтенантов. Хотя это было под видом сердечного приступа ближе к концу эпизода «The Avenging Angel», правда о смерти CD раскрывается в финале сериала , «The Final Show/Down», когда Walker и Trivette эксгумируют и вскрывают его тело.

В фильме 2013 года «Хорошая мать» мать вводит рицин и кормит им своих дочерей, страдающих синдромом Мюнхгаузена ; ее ловят после смерти дочери.

В фильме 2014 года «Интервью » трансдермальная полоска с рицином используется в заговоре ЦРУ с целью убийства северокорейского диктатора Ким Чен Ына посредством рукопожатия.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Рицин (от Ricinus communis) как нежелательные вещества в кормах для животных - Научное мнение Группы по загрязняющим веществам в пищевой цепи". Журнал EFSA . 6 (9). Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов: 726. Сентябрь 2008 г. doi : 10.2903/j.efsa.2008.726.
  2. ^ Wright HT, Robertus JD (июль 1987). «Межсубъединичный дисульфидный мостик рицина необходим для цитотоксичности». Arch. Biochem. Biophys . 256 (1): 280–284. doi :10.1016/0003-9861(87)90447-4. PMID  3606124.
  3. ^ ab Lord MJ, Roberts LM (2005). "Рицин: структура, синтез и способ действия". В Raffael S, Schmitt M (ред.). Микробные белковые токсины . Темы в Current Genetics. Том 11. Берлин: Springer. стр. 215–233. doi :10.1007/b100198. ISBN 978-3-540-23562-0.
  4. ^ "P02879 Предшественник рицина – Ricinus communis (касторовые бобы)". UniProtKB . Консорциум UniProt.
  5. ^ ab Aplin PJ, Eliseo T (сентябрь 1997 г.). «Проглатывание семян клещевины». Med. J. Aust . 167 (5): 260–261. doi :10.5694/j.1326-5377.1997.tb125050.x. PMID  9315014. S2CID  42009654.
  6. ^ Olsnes S, Pihl A (июль 1973). «Различные биологические свойства двух составляющих полипептидных цепей рицина, токсичного белка, ингибирующего синтез белка». Биохимия . 12 (16): 3121–3126. doi :10.1021/bi00740a028. PMID  4730499.
  7. ^ ab Weston SA, Tucker AD, Thatcher DR, Derbyshire DJ, Pauptit RA (декабрь 1994 г.). "Рентгеновская структура рекомбинантной А-цепи рицина при разрешении 1,8 А". J. Mol. Biol . 244 (4): 410–422. doi :10.1006/jmbi.1994.1739. PMID  7990130.
  8. ^ Wales R, Richardson PT, Roberts LM, Woodland HR, Lord JM (октябрь 1991 г.). «Мутационный анализ способности рекомбинантной цепи рицина B связывать галактозу». J. Biol. Chem . 266 (29): 19172–19179. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54978-4 . PMID  1717462.
  9. ^ abcdefgh Кэтрин Харкуп (2015). A is For Arsenic: The poisons of Agatha Christie. Лондон: Bloomsbury Sigma. С. 222–236. ISBN 978-1-4729-1130-8.
  10. ^ Magnusson S, Kjeken R, Berg T (март 1993). «Характеристика двух различных путей эндоцитоза рицина эндотелиальными клетками печени крысы». Exp. Cell Res . 205 (1): 118–125. doi :10.1006/excr.1993.1065. PMID  8453986.
  11. ^ Sphyris N, Lord JM, Wales R, Roberts LM (сентябрь 1995 г.). «Мутационный анализ B-цепей лектина Ricinus. Галактозосвязывающая способность субдомена 2 гамма B-цепи агглютинина Ricinus communis». J. Biol. Chem . 270 (35): 20292–20297. doi : 10.1074/jbc.270.35.20292 . PMID  7657599.
  12. ^ Moya M, Dautry-Varsat A, Goud B, Louvard D, Boquet P (август 1985 г.). «Ингибирование образования покрытых ямок в клетках Hep2 блокирует цитотоксичность дифтерийного токсина, но не рицинового токсина». J. Cell Biol . 101 (2): 548–559. doi :10.1083/jcb.101.2.548. PMC 2113662. PMID  2862151. 
  13. ^ Nichols BJ, Lippincott-Schwartz J (октябрь 2001 г.). «Эндоцитоз без клатриновых оболочек». Trends Cell Biol . 11 (10): 406–412. doi :10.1016/S0962-8924(01)02107-9. PMID  11567873.
  14. ^ abc Lord MJ, Jolliffe NA, Marsden CJ, Pateman CS, Smith DC, Spooner RA, Watson PD, Roberts LM (2003). «Рицин. Механизмы цитотоксичности». Toxicol Rev. 22 ( 1): 53–64. doi :10.2165/00139709-200322010-00006. PMID  14579547.
  15. ^ Spooner RA, Smith DC, Easton AJ, Roberts LM, Lord JM (2006). «Пути ретроградного транспорта, используемые вирусами и белковыми токсинами». Virol. J . 3 : 26. doi : 10.1186/1743-422X-3-26 . PMC 1524934 . PMID  16603059. 
  16. ^ Spooner RA, Watson PD, Marsden CJ, Smith DC, Moore KA, Cook JP, Lord JM, Roberts LM (октябрь 2004 г.). «Протеиновая дисульфид-изомераза восстанавливает рицин до его цепей A и B в эндоплазматическом ретикулуме». Biochem. J . 383 (Pt 2): 285–293. doi :10.1042/BJ20040742. PMC 1134069 . PMID  15225124. 
  17. ^ Bellisola G, Fracasso G, Ippoliti R, Menestrina G, Rosén A, Soldà S, Udali S, Tomazzolli R, Tridente G, Colombatti M (май 2004 г.). «Восстановительная активация рицина и иммунотоксинов А-цепи рицина протеиндисульфидизомеразой и тиоредоксинредуктазой». Biochem. Pharmacol . 67 (9): 1721–1731. doi :10.1016/j.bcp.2004.01.013. PMID  15081871.
  18. ^ Mayerhofer PU, Cook JP, Wahlman J, Pinheiro TT, Moore KA, Lord JM, Johnson AE, Roberts LM (апрель 2009 г.). «Вставка цепи рицина A в мембраны эндоплазматического ретикулума запускается повышением температуры до 37 {градусов}C». J. Biol. Chem . 284 (15): 10232–10242. doi : 10.1074/jbc.M808387200 . PMC 2665077. PMID  19211561 . 
  19. ^ ab Spooner RA, Hart PJ, Cook JP, Pietroni P, Rogon C, Höhfeld J, Roberts LM, Lord JM (ноябрь 2008 г.). «Цитозольные шапероны влияют на судьбу токсина, выведенного из эндоплазматического ретикулума». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 (45): 17408–17413. Bibcode : 2008PNAS..10517408S. doi : 10.1073 /pnas.0809013105 . JSTOR  25465291. PMC 2580750. PMID  18988734. 
  20. ^ Slominska-Wojewodzka M, Gregers TF, Wälchli S, Sandvig K (апрель 2006 г.). «EDEM участвует в ретротранслокации рицина из эндоплазматического ретикулума в цитозоль». Mol. Biol. Cell . 17 (4): 1664–1675. doi :10.1091/mbc.E05-10-0961. PMC 1415288 . PMID  16452630. 
  21. ^ Грегерс Т.Ф., Сконланд СС, Вельчли С., Бакке О., Сандвиг К. (май 2013 г.). «BiP отрицательно влияет на транспорт рицина». Токсины (Базель) . 5 (5): 969–982. дои : 10.3390/toxins5050969 . ПМЦ 3709273 . ПМИД  23666197. 
  22. ^ Li S, Spooner RA, Allen SC, Guise CP, Ladds G, Schnöder T, Schmitt MJ, Lord JM, Roberts LM (август 2010 г.). «Формы цепи рицина A, способные к складыванию, и формы с дефектом складывания имеют разные судьбы после ретротранслокации из эндоплазматического ретикулума». Mol. Biol. Cell . 21 (15): 2543–2554. doi :10.1091/mbc.E09-08-0743. PMC 2912342. PMID  20519439 . 
  23. ^ Deeks ED, Cook JP, Day PJ, Smith DC, Roberts LM, Lord JM (март 2002 г.). «Низкое содержание лизина в цепи рицина А снижает риск протеолитической деградации после транслокации из эндоплазматического ретикулума в цитозоль». Биохимия . 41 (10): 3405–3413. doi :10.1021/bi011580v. PMID  11876649.
  24. ^ Pietroni P, Vasisht N, Cook JP, Roberts DM, Lord JM, Hartmann-Petersen R, Roberts LM, Spooner RA (апрель 2013 г.). «Протеасомная кэп-субъединица RPT5/Rpt5p предотвращает агрегацию развернутой цепи рицина А». Biochem. J . 453 (3): 435–445. doi :10.1042/BJ20130133. PMC 3778710 . PMID  23617410. 
  25. ^ Endo Y, Tsurugi K (июнь 1987). "РНК N-гликозидазная активность А-цепи рицина. Механизм действия токсичного лектина рицина на эукариотические рибосомы" (PDF) . J. Biol. Chem . 262 (17): 8128–8130. doi : 10.1016/S0021-9258(18)47538-2 . PMID  3036799.
  26. ^ Endo Y, Tsurugi K (июнь 1988). "РНК-N-гликозидазная активность рициновой А-цепи. Характеристики ферментативной активности рициновой А-цепи с рибосомами и с рРНК" (PDF) . J. Biol. Chem . 263 (18): 8735–8739. doi : 10.1016/S0021-9258(18)68367-X . PMID  3288622.
  27. ^ Sperti S, Montanaro L, Mattioli A, Stirpe F (ноябрь 1973 г.). «Ингибирование рицином синтеза белка in vitro: 60 S рибосомальная субъединица как цель токсина». Biochem. J . 136 (3): 813–815. doi :10.1042/bj1360813. PMC 1166019 . PMID  4360718. 
  28. ^ abc Ujváry I (2010). Krieger R (ред.). Hayes´ Handbook of Pesticide Toxicology (третье изд.). Elsevier, Амстердам. стр. 119–229. ISBN 978-0-12-374367-1.
  29. ^ abcdef "CDC – База данных по безопасности и охране труда при чрезвычайных ситуациях: Биотоксин: РИЦИН – NIOSH". cdc.gov . Получено 31 декабря 2015 г. .
  30. ^ abc Schep LJ, Temple WA, Butt GA, Beasley MD (ноябрь 2009 г.). «Рицин как оружие массового террора — отделение фактов от вымысла». Environ Int . 35 (8): 1267–1271. Bibcode : 2009EnInt..35.1267S. doi : 10.1016/j.envint.2009.08.004. PMID  19767104. Архивировано из оригинала 5 ноября 2020 г. Получено 12 декабря 2019 г.
  31. ^ Копфершмитт Дж., Флеш Ф., Люнье А., Саудер П., Джагер А., Манц Дж. М. (апрель 1983 г.). «Острая добровольная интоксикация рицином». Хум Токсикол . 2 (2): 239–242. дои : 10.1177/096032718300200211. PMID  6862467. S2CID  21965711.
  32. ^ Ринкон П. (11 ноября 2009 г.). «Будет произведено противоядие от рицина». BBC News . Получено 1 сентября 2010 г.
  33. ^ «Испытания на людях доказывают безопасность вакцины рицина, вызывают нейтрализующие антитела; запланированы дальнейшие испытания». University of Texas Southwestern Medical Center . 30 января 2006 г. Архивировано из оригинала 27 сентября 2011 г. Получено 7 мая 2012 г.
  34. ^ Fleming-Michael K (1 сентября 2005 г.). "Вакцина от токсина рицина, разработанная в лаборатории Детрика". Dcmilitary.com. Архивировано из оригинала 24 мая 2012 г. Получено 1 сентября 2010 г.
  35. ^ Delgado M, Avril A, Prigent J, Dano J (29 января 2021 г.). «Нейтрализующая способность антител к рицину против различных изоформ и сортов рицина». Токсины . 13 ( 2): 100. doi : 10.3390/toxins13020100 . PMC 7911099. PMID  33573016. 
  36. ^ ab Levy J (2011). Яд: Иллюстрированная история . Гилфорд, Коннектикут: Lyons Press. стр. 133. ISBN 978-0-7627-7056-4.
  37. ^ "Жмых (химия)". Британская энциклопедия .
  38. ^ Soto-Blanco B, Sinhorini IL, Gorniak SL, Schumaher-Henrique B (июнь 2002 г.). «Отравление собаки жмыхом Ricinus communis». Vet Hum Toxicol . 44 (3): 155–156. PMID  12046967.
  39. ^ Wedin GP, ​​Neal JS, Everson GW, Krenzelok EP (май 1986). «Отравление клещевиной». Am J Emerg Med . 4 (3): 259–261. doi :10.1016/0735-6757(86)90080-X. PMID  3964368.
  40. ^ Раубер А., Херд Дж. (декабрь 1985 г.). «Пересмотр токсичности клещевины: новая перспектива». Vet Hum Toxicol . 27 (6): 498–502. PMID  4082461.
  41. ^ "Выжил после употребления 30 касторовых бобов". The Salt Lake Tribune . 3 октября 2013 г. Получено 3 августа 2014 г.
  42. ^ Baselt RC (2011). Распределение токсичных лекарств и химикатов в организме человека (девятое издание). Seal Beach, Калифорния: Biomedical Publications. стр. 1497–1499. ISBN 978-0-9626523-8-7.
  43. ^ "HHS и USDA Select Agents and Toxins 7 CFR Part 331, 9 CFR Part 121 и 42 CFR Part 73" (PDF) . cdc.gov . Архивировано из оригинала (PDF) 17 января 2009 г.
  44. ^ «Допустимые количества токсинов». Национальный реестр избранных агентов. 10 сентября 2020 г.
  45. ^ "40 CFR: Приложение A к Части 355 – Список чрезвычайно опасных веществ и их пороговые плановые количества" (PDF) . Свод федеральных правил (ред. от 1 июля 2008 г.). Правительственная типография . Архивировано из оригинала (PDF) 25 февраля 2012 г. . Получено 29 октября 2011 г. .
  46. ^ Augerson WS, Spektor DM (2000). Обзор научной литературы, касающейся болезней войны в Персидском заливе. Rand Corporation (отчет). Химические и биологические боевые агенты. Том 5. Министерство обороны США, Офис министра обороны, Национальный институт оборонных исследований (США). doi : 10.7249/MR1018.5. ISBN 978-0-8330-2680-4.[ нужна страница ]
  47. ^ "Проект Авалон – Законы войны: Законы и обычаи сухопутной войны (Гаага II); 29 июля 1899 г.". Avalon.law.yale.edu . Получено 1 сентября 2010 г.
  48. ^ Гупта Р. (2009). Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ . Бостон: Academic Press. ISBN 978-0-12-374484-5.[ нужна страница ]
  49. ^ Романо младший JA, Салем М, Люки Б. Дж. (2007). Химические боевые агенты: химия, фармакология, токсикология и терапия, второе издание . CRC Press. стр. 437. ISBN 978-1-4200-4662-5.
  50. ↑ Cummings RH (22 апреля 2009 г.). Радио холодной войны: опасная история американского вещания в Европе, 1950-1989. McFarland. стр. 67–70. ISBN 978-0-7864-5300-9.
  51. ^ Эдвардс Р. (19 июня 2008 г.). «Убийство Георгия Маркова с использованием ядовитого зонтика повторно расследовано». The Telegraph . Архивировано из оригинала 12 января 2022 г.
  52. ^ "Корнелльский университет, факультет зоотехники". Ansci.cornell.edu . Получено 7 мая 2012 г.
  53. ^ Kortepeter MG, Parker GW (1999). «Потенциальные угрозы биологического оружия». Emerging Infect. Dis . 5 (4): 523–527. doi :10.3201/eid0504.990411. PMC 2627749. PMID  10458957 . 
  54. ^ van Aken J (2001). "Биологическое оружие: исследовательские проекты немецкой армии". Backgrounder Series No. 7. The Sunshine Project . Архивировано из оригинала 8 января 2013 года.
  55. ^ "Вакцина RiVax™ Ricin Toxin". Soligenix, Inc. Получено 28 июня 2017 г.
  56. ^ Hackett DW (11 февраля 2019 г.). «Кандидат на вакцину рицина Rivax получил патентную защиту». Precision Vaccinations . Хьюстон, Техас: Precision Vax Llc . Получено 27 февраля 2019 г.
  57. ^ Стиллмарк Х (1888). Über Ricin, ein Giftiges Ferment aus den Samen von Ricinus comm. L. und einigen anderen Euphorbiaceen [ О рицине, ядовитом ферменте [т. е. ферменте] из семян Ricinus communis L. и некоторых других молочайных.] (диссертация на степень доктора медицины) (на немецком языке). Дерпт, Эстония: Дерптский университет.
  58. ^ Стиллмарк Х (1889). «Уэбер рицин» [О рицине]. Arbeiten des Pharmakologischen Institutes zu Dorpat (на немецком языке). 3 : 59–151.
  59. ↑ Русский врач Н. А. Бубнов и австралийский врач Томас Стори Диксон (1854–1932), вероятно, выделили рицин в 1887 году в Страсбургском университете (Германия); однако Диксон ошибочно полагал, что рицин является гликозидом , тогда как на самом деле это белок.
    • Диксон Т. (март 1887 г.). «Ricinus communis». Australasian Medical Gazette . 6 : 137–138, 155–158.
    • Фогль А (1892). Фармакогнозия (на немецком языке). Вена, Австрия: Зон Карла Герольда. п. 204.Со стр. 204: "Bubnow und Dixson (1887) erhielten aus den entfetteten Samen … vielleicht eine sogenannte Phytalalbumose darstellt." (Bubnow и Dixson (1887) получили из обезжиренных семян путем экстракции разбавленной соляной кислотой гликозид ([который они назвали] рицинон), который относится к ангидридам кислот [и который] обладает] очень сильным действием. Г-н Штильмарк (1889) в конце концов осадил из семян и жмыха очень ядовитое вещество рицин (около 3% высушенных на воздухе семян), которое нерастворимо в спирте и, вероятно, является белком, аморфным ферментом, возможно, так называемым фитальбумином.)
    • Финнемор Х. (29 июля 1905 г.). «Касторовое масло – часть 1». Pharmaceutical Journal . 75 : 137–138.См. стр. 137.
    • Кук Б. «Диксон, Томас Стори (1854–1932)». Австралийский биографический словарь . Канберра: Национальный биографический центр, Австралийский национальный университет . ISBN 978-0-522-84459-7. ISSN  1833-7538. OCLC  70677943.
  60. ^ "Рицин и убийство зонтиком". CNN . 7 января 2003 г. Получено 15 марта 2008 г.
  61. ^ Thomas DM (1998). Александр Солженицын: столетие в его жизни (первое издание). St. Martin's Press. стр. 368–378. ISBN 978-0-7567-6011-3.
  62. ^ "Пара, знакомящаяся через Интернет, заключена в тюрьму за планирование атаки ИГ в Великобритании". Guernsey Press . 22 февраля 2018 г.Одна из многочисленных новостей о планах использования рицина в террористических целях.
  63. ^ «Письма мэру Нью-Йорка Блумбергу содержали рицин». MSN News. Associated Press. 30 мая 2013 г. Архивировано из оригинала 16 июня 2013 г.
  64. ^ Харрис П. (8 июня 2013 г.). «Актер эпизодической роли обвиняется в заговоре с целью подставить мужа для писем с рицином». The Guardian .
  65. ^ McLaughlin EC (16 июля 2014 г.). «Техасская актриса, отправившая Обаме рицин, приговорена к 18 годам». CNN . Получено 16 июля 2014 г.
  66. ^ «В почте, отправленной в Пентагон, обнаружен рицин». CNN. 10 октября 2018 г.
  67. ^ Maravelias P (27 июля 2019 г.). «Подозрительное вещество, вызвавшее эвакуацию здания Pelican Bay, идентифицировано как рицин». KRCR-TV .
  68. ^ Roth A (27 апреля 2020 г.). «Пражский мэр под защитой полиции на фоне сообщений о российском заговоре». The Guardian . Получено 29 апреля 2020 г.
  69. ^ «Полиция защищает мэра Праги после «заговора с целью убийства». BBC News . 29 апреля 2020 г. Получено 29 апреля 2020 г.
  70. ↑ Мортковиц С. (6 мая 2020 г.). «Президент Чехии набросился на мэра Праги, находящегося под защитой полиции». Политик . Проверено 7 мая 2020 г.
  71. ^ «Немецкие прокуроры арестовали мужчину за предполагаемый план атаки с использованием рицина». The Guardian . Associated Press. 14 июня 2018 г.
  72. ^ Коннолли К. (8 января 2023 г.). «Немецкая полиция арестовала иранца, подозреваемого в планировании химической атаки». The Guardian .
  73. ^ «Что вам следует знать о рицине перед просмотром финала «Во все тяжкие». National Geographic . National Geographic Society . 27 сентября 2013 г. Архивировано из оригинала 8 марта 2021 г. Получено 2 мая 2015 г.
  74. ^ «Женщина пыталась отравить мать в заговоре, вдохновленном сериалом «Во все тяжкие», сообщил суд». The Guardian . Лондон. 22 сентября 2014 г. Получено 2 мая 2015 г.
  75. ↑ Noble A (15 сентября 2014 г.). «Признание вины в деле о рицине в Джорджтаунском университете, связанном с сериалом «Во все тяжкие». The Washington Times . Получено 2 мая 2015 г.
  76. ^ "Поклонник сериала "Во все тяжкие" виновен в заговоре с рицином в Dark Web". BBC News. 29 июля 2015 г. Получено 29 июля 2015 г.

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Рицин .