Ромидепсин , продаваемый под торговой маркой Istodax , является противораковым средством, используемым при кожной Т-клеточной лимфоме (CTCL) и других периферических Т-клеточных лимфомах (PTCL). Ромидепсин — это натуральный продукт, полученный из бактерии Chromobacterium violaceum , и работает путем блокирования ферментов, известных как гистондеацетилазы , тем самым вызывая апоптоз . [2] Иногда его называют депсипептидом , по названию класса молекул, к которому он принадлежит. Ромидепсин — торговая марка и собственность Gloucester Pharmaceuticals, части Celgene . [3]
Ромидепсин был впервые описан в научной литературе в 1994 году группой исследователей из Fujisawa Pharmaceutical Company (теперь Astellas Pharma ) в Цукубе , Япония, которые выделили его в культуре Chromobacterium violaceum из образца почвы, полученного в префектуре Ямагата . [4] Было обнаружено, что он обладает незначительной антибактериальной активностью или вообще не обладает ею, но является сильно цитотоксичным в отношении нескольких линий раковых клеток человека , не оказывая никакого воздействия на нормальные клетки; исследования на мышах позже показали, что он также обладает противоопухолевой активностью in vivo . [4]
Первый полный синтез ромидепсина был осуществлен исследователями из Гарварда и опубликован в 1996 году. [5] Механизм его действия был выяснен в 1998 году, когда исследователи из Фудзисавы и Токийского университета обнаружили, что он является ингибитором гистондеацетилазы с эффектами, аналогичными эффекту трихостатина А. [6]
Исследования фазы I ромидепсин, первоначально имевшие кодовые названия FK228 и FR901228, начались в 1997 году. [7] Исследования фазы II и фазы III проводились по различным показаниям. Наиболее значимые результаты были получены при лечении кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL) и других периферических Т-клеточных лимфом (PTCL). [7]
В 2004 году ромидепсин получил статус ускоренного рассмотрения от FDA для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, а также статус орфанного препарата от FDA и Европейского агентства по лекарственным средствам по тому же показанию. [7]
FDA одобрило ромидепсин для лечения CTCL в ноябре 2009 года [8] и одобрило ромидепсин для лечения других периферических Т-клеточных лимфом (PTCL) в июне 2011 года [9].
Рандомизированное исследование фазы III химиотерапии ромидепсином + CHOP по сравнению с химиотерапией CHOP у пациентов с периферической Т-клеточной лимфомой дало отрицательные результаты, не оказав существенного влияния на выживаемость без прогрессирования или общую выживаемость. [10]
В 2014 году PLOS Pathogens опубликовал исследование с участием ромидепсина в испытании, разработанном для реактивации латентного вируса ВИЧ с целью истощения резервуара ВИЧ. Латентно инфицированные Т-клетки подвергались воздействию ромидепсина in vitro и ex vivo , что приводило к увеличению обнаруживаемых уровней клеточно-ассоциированной РНК ВИЧ. Испытание также сравнивало действие ромидепсина с другим ингибитором гистондеацетилазы, вориностатом [11]
Исследование с участием ромидепсина на животных, показавшее, что кратковременное лечение небольшими дозами ромидепсина может устранить социальные дефициты в мышиной модели аутизма. [12]
В исследовании ромидепсина II фазы с участием пациентов с CTCL или PTCL были получены доказательства повышенного ацетилирования гистонов в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), продолжающегося 4–48 часов. Экспрессия гена ABCB1, маркера экспрессии генов, индуцированной ромидепсином, также была повышена как в PBMC, так и в образцах биопсии опухоли. Повышение экспрессии генов после повышения ацетилирования гистонов является ожидаемым эффектом ингибитора HDAC. Повышение гемоглобина F (еще один суррогатный маркер изменений экспрессии генов в результате ингибирования HDAC) также было обнаружено в крови после введения ромидепсина, а постоянное ацетилирование гистонов было обратно пропорционально связано с клиренсом препарата и напрямую связано с реакцией пациента на терапию. [13]
Одобренная дозировка ромидепсина как при CTCL, так и при PTCL — четырехчасовое внутривенное введение 14 мг/м2 на 1, 8 и 15 день 28-дневного цикла лечения. [6] Этот цикл следует повторять до тех пор, пока пациент продолжает получать пользу и переносить терапию. Снижение дозы до 10 мг/м2 возможно у некоторых пациентов, испытывающих сильную токсичность.
В испытаниях с участием пациентов с запущенными формами рака ромидепсин демонстрировал линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 1,0 до 24,9 мг/м2 при внутривенном введении в течение четырех часов. [14] Возраст, раса, пол, легкая или тяжелая почечная недостаточность и легкая или умеренная печеночная недостаточность не оказывали влияния на фармакокинетику ромидепсина. Накопления концентрации в плазме после повторного дозирования не наблюдалось. [6]
Ромидепсин действует как пролекарство с дисульфидной связью , подвергающейся восстановлению внутри клетки, чтобы высвободить связывающий цинк тиол . [4] [15] [16] Тиол связывается с атомом цинка в связывающем кармане Zn-зависимой гистондеацетилазы , чтобы блокировать ее активность. Таким образом, он является ингибитором HDAC . Многие ингибиторы HDAC являются потенциальными методами лечения рака благодаря способности эпигенетически восстанавливать нормальную экспрессию генов-супрессоров опухолей, что может привести к остановке клеточного цикла, дифференцировке и апоптозу . [17]
Использование ромидепсина неизменно ассоциируется с побочными эффектами . [18] В клинических испытаниях наиболее распространенными были тошнота и рвота , усталость , инфекция , потеря аппетита и заболевания крови (включая анемию , тромбоцитопению и лейкопению ). Он также был связан с инфекциями и метаболическими нарушениями (такими как аномальные уровни электролитов ), кожными реакциями, измененным восприятием вкуса и изменениями в электрической проводимости сердца . [18]
