stringtranslate.com

Тиомерсал

Тиомерсал ( INN ), или тимеросал ( USAN , JAN ), также продаваемый под названием мертиолят [4] , является ртутьорганическим соединением. Это хорошо зарекомендовавший себя антисептик и противогрибковое средство . [5]

Фармацевтическая корпорация Eli Lilly and Company назвала его мертиолат. Он использовался в качестве консерванта в вакцинах , препаратах иммуноглобулина , антигенах для кожных тестов , противоядиях , офтальмологических и назальных продуктах и ​​чернилах для татуировок . [6] Несмотря на научный консенсус о том, что опасения по поводу его безопасности необоснованны, [7] [8] [9] [10] его использование в качестве консерванта вакцин было поставлено под сомнение антивакцинальными группами . В заявлении 1999 года, опубликованном в еженедельном отчете CDC о заболеваемости и смертности, говорилось, что «Служба общественного здравоохранения ( PHS ), Американская академия педиатрии ( AAP ) и производители вакцин согласны с тем, что вакцины, содержащие тимеросал, должны быть удалены как можно скорее», и что эти группы будут сотрудничать, чтобы заменить их, в то время как производители обязались «устранить или сократить как можно скорее содержание ртути в своих вакцинах». [11] [12] [13] Он по-прежнему используется в качестве консерванта для некоторых ежегодных вакцин от гриппа , в основном тех, которые хранятся в многодозовых флаконах. [14] [15]

История

Моррис Хараш , химик, работавший тогда в Мэрилендском университете , подал заявку на патент на тиомерсал в 1927 году; [16] Eli Lilly позже выпустила это соединение на рынок под торговым названием Merthiolate. [17] Тесты in vitro, проведенные исследователями Lilly HM Powell и WA Jamieson, показали, что он был в сорок-пятьдесят раз эффективнее фенола против золотистого стафилококка . [17] Он использовался для уничтожения бактерий и предотвращения загрязнения в антисептических мазях, кремах, желе и спреях, используемых потребителями и в больницах, включая назальные спреи, глазные капли, растворы для контактных линз, иммуноглобулины и вакцины. Тиомерсал использовался в качестве консерванта ( бактерицида ), чтобы можно было использовать многодозовые флаконы с вакцинами вместо однодозовых флаконов, которые стоят дороже. К 1938 году помощник директора по исследованиям компании Lilly назвал тиомерсал одним из пяти важнейших препаратов, когда-либо разработанных компанией. [17]

Структура

Тиомерсал содержит ртуть (II) с координационным числом 2, т.е. к Hg присоединены два лиганда : тиолят и этильная группа . Карбоксилатная группа обеспечивает растворимость в воде . Как и другие двухкоординированные соединения Hg(II), координационная геометрия Hg линейная, с углом S-Hg-C 180°. Обычно ртутьорганические тиолятные соединения получают из ртутьорганических хлоридов. [1]

Использует

Антисептическое/противогрибковое средство

Основное применение тиомерсала — антисептическое и противогрибковое средство благодаря его олигодинамическому эффекту . В многодозовых инъекционных системах доставки лекарств он предотвращает серьезные побочные эффекты, такие как инфекция стафилококка , которая в одном инциденте 1928 года убила 12 из 21 ребенка, вакцинированных вакциной против дифтерии , в которой отсутствовал консервант. [18] В отличие от других консервантов того времени, таких как фенол и крезол , тиомерсал не снижает эффективность вакцин, которые он защищает. [17] Бактериостатики, такие как тиомерсал, не нужны в однодозовых инъекционных препаратах. [19]

В Соединенных Штатах, Европейском союзе и нескольких других богатых странах тиомерсал больше не используется в качестве консерванта в обычных графиках вакцинации детей . [13] В США все вакцины, обычно рекомендуемые для детей в возрасте 6 лет и младше, доступны в формулах , которые не содержат тимеросал. Две вакцины ( TD и однодозовая версия трехвалентной вакцины от гриппа Fluvirin), которые могут содержать следы тиомерсала из этапов производства, но менее 1 микрограмма ртути на дозу. [18] Многодозовые версии некоторых трехвалентных и четырехвалентных вакцин от гриппа могут содержать до 25 микрограммов ртути на дозу из тиомерсала. Кроме того, четыре редко используемых метода лечения яда змеи, коралловой змеи и черной вдовы содержат тиомерсал. [20]

За пределами Северной Америки и Европы многие вакцины содержат тиомерсал; Всемирная организация здравоохранения не сообщила об отсутствии доказательств токсичности тиомерсала в вакцинах и об отсутствии причин по соображениям безопасности для перехода на более дорогостоящее введение одной дозы. [21] Программа ООН по окружающей среде отказалась от более раннего предложения о внесении тиомерсала в список запрещенных вакцинных соединений в рамках своей кампании по сокращению воздействия ртути. [22] Она заявила, что исключение его из многодозовых вакцин, в основном используемых в развивающихся странах, приведет к высокой стоимости и необходимости охлаждения, что развивающиеся страны не могут себе позволить. На Минаматской конвенции о ртути в 2013 году тиомерсал был исключен из договора. [23]

Токсикология

Общая токсичность

Тиомерсал очень токсичен при вдыхании, проглатывании и контакте с кожей ( символ опасности ЕС T+), с опасностью кумулятивных эффектов. Он также очень токсичен для водных организмов и может вызывать долгосрочные неблагоприятные эффекты в водной среде (символ опасности ЕС N). [24]

В организме он метаболизируется или распадается на этилртуть (C 2 H 5 Hg + ) и тиосалицилат . [18]

Были зарегистрированы случаи тяжелого отравления ртутью при случайном воздействии или попытке самоубийства, некоторые из которых имели летальный исход. [25] Эксперименты на животных показывают, что тиомерсал быстро диссоциирует, высвобождая этилртуть после инъекции; что закономерности распределения ртути аналогичны закономерностям после воздействия эквивалентных доз хлорида этилртути; и что центральная нервная система и почки являются мишенями. Потеря координации движений является распространенным признаком. Аналогичные признаки и симптомы наблюдались при случайных отравлениях людей. Механизмы токсического действия неизвестны. [25]

Большая часть выведения из организма приходится на фекальные выделения. Этилртуть выводится из крови с периодом полураспада около 18 дней у взрослых путем распада на другие химические вещества, включая неорганическую ртуть. [26] Период полураспада этилртути в мозге детенышей обезьян составляет 14 дней. [27] Оценка риска воздействия на нервную систему была сделана путем экстраполяции соотношений доза-реакция для метилртути . [27] Метилртуть и этилртуть распределяются по всем тканям организма, пересекая гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер , а этилртуть также свободно перемещается по всему организму. [28]

Опасения, основанные на экстраполяциях из метилртути, привели к тому, что тиомерсал был удален из детских вакцин в США, начиная с 1999 года. Позже сообщалось, что этилртуть выводится из организма и мозга значительно быстрее, чем метилртуть, поэтому оценки риска конца 1990-х годов оказались чрезмерно консервативными. [27] Хотя неорганическая ртуть, метаболизируемая из этилртути, имеет гораздо более длительный период полураспада в мозге, по крайней мере 120 дней, она, по-видимому, гораздо менее токсична, чем неорганическая ртуть, получаемая из паров ртути , по пока невыясненным причинам. [27]

Как аллерген

Патч-тест

Тиомерсал используется в патч-тестах для людей с дерматитом , конъюнктивитом и другими потенциально аллергическими реакциями. Исследование, проведенное в Норвегии в 2007 году, показало, что у 1,9% взрослых была положительная реакция на патч-тест на тиомерсал; [29] более высокая распространенность контактной аллергии (до 6,6%) наблюдалась среди немецкого населения. [30] Лица, чувствительные к тиомерсалу, могут получать внутримышечную, а не подкожную иммунизацию, [31] хотя на сегодняшний день не было исследований с большой выборкой по этому вопросу. В реальной практике вакцинации взрослого населения контактная аллергия, по-видимому, не вызывает клинической реакции. [30]

Аллергия на тиомерсал снизилась в Дании, вероятно, из-за его исключения из вакцин. [32] В недавнем исследовании польских детей и подростков с хронической/рецидивирующей экземой положительные реакции на тиомерсал были обнаружены у 11,7% детей (7–8 лет) и 37,6% подростков (16–17 лет). Эта разница в показателях сенсибилизации может быть объяснена изменением характера воздействия: подростки получили шесть вакцин, консервированных тиомерсалом, в течение своей жизни, причем последняя иммунизация была проведена за 2–3 года до исследования. Младшие дети получили только четыре вакцины, консервированные тиомерсалом, причем последняя была применена за пять лет до исследования, в то время как дальнейшие иммунизации проводились вакцинами без тиомерсала. [33]

Удаление из вакцин

Центр оценки и исследования биологических препаратов ( CBER ) при FDA инициировал официальную оценку риска тиомерсала в вакцинах, начиная с 1998 года. [34] После определения уровней воздействия этилртути из рекомендуемого в настоящее время графика вакцинации, CBER обнаружил, что эти количества превышают новые стандарты воздействия метилртути, недавно установленные Агентством по охране окружающей среды. [17] 7 июля 1999 года и Американская академия педиатрии, и Служба общественного здравоохранения США опубликовали заявление, призывающее к изъятию вакцин, содержащих тиомерсал, «как можно скорее». [35] [36] К марту 2001 года версии всех рекомендуемых детских вакцин для детей до 6 лет без тиомерсала стали доступны в Соединенных Штатах после введения новой вакцины DtAP. [34]

Опровергнутая гипотеза аутизма

После постепенного изъятия тиомерсала из большинства вакцин в США и Европе [17] [37] некоторые родители увидели в действиях по изъятию тиомерсала — на фоне предполагаемого роста уровня аутизма , а также увеличения числа вакцин в календаре вакцинации детей — указание на то, что консервант является причиной аутизма. [17] Научный консенсус заключается в том, что никакие доказательства не подтверждают эти заявления, в то время как уровень аутизма продолжал расти у детей, которые не принимали детские вакцины, содержащие тиомерсал. [9] [38] [39] [7]

Научные и медицинские организации, такие как Институт медицины [7] и Всемирная организация здравоохранения , [40] [41] , а также правительственные агентства, такие как Управление по контролю за продуктами и лекарствами [18] и Центры по контролю и профилактике заболеваний [42], отрицают какую-либо роль тиомерсала в аутизме или других нарушениях нейроразвития. [43] Неубежденные родители пытались лечить своих детей-аутистов недоказанными и, возможно, опасными методами лечения и отказывались вакцинировать их из-за опасений по поводу токсичности тиомерсала. [44] Изучение тиомерсала потенциально отвлекает ресурсы от исследований в более перспективных областях аутизма . [45] В федеральный суд США были поданы тысячи исков с требованием возмещения ущерба от якобы токсичных вакцин, включая те, которые предположительно были вызваны тиомерсалом. [46]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Melnick JG, Yurkerwich K, Buccella D, Sattler W, Parkin G (июль 2008 г.). «Молекулярные структуры тимеросала (мертиолата) и других арилтиолатных ртутных алкильных соединений». Неорганическая химия . 47 (14): 6421–6426. doi :10.1021/ic8005426. PMID  18533648.
  2. ^ «Тимеросал T5125».
  3. ^ Chambers M. "ChemIDplus – 54-64-8 – RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L – Тимеросал [USP:JAN] – Поиск похожих структур, синонимы, формулы, ссылки на ресурсы и другая химическая информация". chem.sis.nlm.nih.gov . Получено 3 апреля 2018 г.
  4. ^ "Отравление мертиолятом: Медицинская энциклопедия MedlinePlus". medlineplus.gov . Получено 8 декабря 2023 г. .
  5. ^ "Тимеросал и вакцины | Безопасность вакцин | CDC". Центры по контролю и профилактике заболеваний . 25 августа 2020 г. Получено 4 мая 2023 г.
  6. ^ Sharpe MA, Livingston AD, Baskin DS (2012). «Производный тимеросала этилртуть — митохондриальный токсин в человеческих астроцитах: возможная роль химии Фентона в окислении и разрушении мтДНК». Журнал токсикологии . 2012 : 373678. doi : 10.1155/2012/373678 . PMC 3395253. PMID  22811707. ...широко используется в медицинских продуктах, в том числе в качестве консерванта в вакцинах, препаратах иммуноглобулинов, антигенах для кожных тестов , противоядиях, офтальмологических и назальных продуктах, а также чернилах для татуировок... 
  7. ^ Комитет по обзору безопасности иммунизации, Совет по укреплению здоровья и профилактике заболеваний, Институт медицины (2004). Обзор безопасности иммунизации: вакцины и аутизм. Вашингтон, округ Колумбия: The National Academies Press. doi : 10.17226/10997. ISBN 978-0-309-09237-1. PMID  20669467.
  8. ^ Doja A, Roberts W (ноябрь 2006 г.). «Иммунизация и аутизм: обзор литературы». Канадский журнал неврологических наук. Le Journal Canadien des Sciences Neurologiques . 33 (4): 341–346. doi : 10.1017/s031716710000528x . PMID  17168158.
  9. ^ ab "Вакцины не вызывают аутизм". cdc.gov . Получено 29 ноября 2015 г. .
  10. ^ Gołoś A, Lutyńska A (2015). «Вакцины, содержащие тиомерсал — обзор текущего состояния знаний». Przeglad Epidemiologiczny . 69 (1): 59–64, 157–61. PMID  25862449.
  11. ^ «Тимеросал в вакцинах: совместное заявление Американской академии педиатрии и Службы общественного здравоохранения» (PDF) . Morbidity and Mortality Weekly Report Vol. 48 No. 26 . Центры по контролю и профилактике заболеваний. 9 июля 1999 г. стр. 563–65 . Получено 8 мая 2024 г.
  12. ^ Hurley AM, Tadrous M, Miller ES (июль 2010 г.). «Вакцины, содержащие тимеросал, и аутизм: обзор последних эпидемиологических исследований». Журнал детской фармакологии и терапии . 15 (3): 173–181. doi :10.5863/1551-6776-15.3.173. PMC 3018252. PMID  22477809 . 
  13. ^ ab Bigham M, Copes R (2005). «Тиомерсал в вакцинах: баланс риска побочных эффектов с риском заболеваний, предупреждаемых вакцинацией». Drug Safety . 28 (2): 89–101. doi :10.2165/00002018-200528020-00001. PMID  15691220. S2CID  11570020.
  14. ^ "Not Immune". The New Yorker . 8 февраля 2015 г. Получено 2 октября 2022 г.
  15. ^ «Тимеросал в вакцине против гриппа | CDC». 22 августа 2023 г.
  16. ^ Патент США 1,672,615 «Алкилртутно-серное соединение и способ его получения».
  17. ^ abcdefg Baker JP (февраль 2008 г.). «Ртуть, вакцины и аутизм: одно противоречие, три истории». American Journal of Public Health . 98 (2): 244–253. doi :10.2105/AJPH.2007.113159. PMC 2376879. PMID  18172138 . 
  18. ^ abcd "Тимеросал и вакцины". Центр оценки и исследования биологических препаратов, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 2 января 2018 г. Получено 9 апреля 2023 г.
  19. ^ "Тимеросал в вакцинах: часто задаваемые вопросы". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Получено 9 марта 2008 г.
  20. ^ "Ртуть в продуктах, полученных из плазмы". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 9 сентября 2004 г. Архивировано из оригинала 29 сентября 2007 г. Получено 1 октября 2007 г.
  21. ^ Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (14 июля 2006 г.). «Тиомерсал и вакцины». Всемирная организация здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 августа 2003 г. Получено 20 ноября 2007 г.
  22. ^ Hamilton J (17 декабря 2012 г.). «Врачи выступают против предложенного запрета на консерванты для вакцин». NPR . Получено 25 февраля 2013 г.
  23. ^ Wyckoff AS (22 января 2013 г.). «Глобальный запрет на ртуть предоставляет исключение для вакцин, содержащих тимеросал». Новости AAP . Американская академия педиатрии . Архивировано из оригинала 13 января 2016 г. Получено 24 августа 2019 г.
  24. ^ "Паспорт безопасности, Тиомерсал Ph Eur, BP, USP" (PDF) . Merck. 12 июня 2005 г. Архивировано из оригинального (PDF) 15 сентября 2009 г. Получено 1 января 2010 г.
  25. ^ ab Clarkson TW (февраль 2002 г.). «Три современных лица ртути». Environmental Health Perspectives . 110 (Suppl 1): 11–23. doi : 10.1289/ehp.02110s111. PMC 1241144. PMID  11834460. Архивировано из оригинала 6 сентября 2008 г. 
  26. ^ Magos L (2003). «Нейротоксический характер тимеросала и аллометрическая экстраполяция периода полувыведения у взрослых на младенцев». Журнал прикладной токсикологии . 23 (4): 263–269. doi :10.1002/jat.918. PMID  12884410. S2CID  20703489.
  27. ^ abcd Clarkson TW, Magos L (сентябрь 2006 г.). «Токсикология ртути и ее химических соединений». Критические обзоры по токсикологии . 36 (8): 609–662. doi :10.1080/10408440600845619. PMID  16973445. S2CID  37652857.
  28. ^ Кларксон TW, Вьяс JB, Баллатори N (октябрь 2007 г.). «Механизмы распределения ртути в организме». Американский журнал промышленной медицины . 50 (10): 757–764. doi :10.1002/ajim.20476. PMID  17477364.
  29. ^ Dotterud LK, Smith-Sivertsen T (январь 2007 г.). «Аллергическая контактная сенсибилизация у взрослого населения в целом: популяционное исследование из Северной Норвегии». Contact Dermatitis . 56 (1): 10–15. doi :10.1111/j.1600-0536.2007.00980.x. PMID  17177703. S2CID  25765635.
  30. ^ ab Uter W, Ludwig A, Balda BR, Schnuch A, Pfahlberg A, Schäfer T, et al. (июнь 2004 г.). «Распространенность контактной аллергии различалась между данными, полученными на основе населения, и данными, полученными на основе клиники». Journal of Clinical Epidemiology . 57 (6): 627–632. doi :10.1016/j.jclinepi.2003.04.002. PMID  15246132.
  31. ^ Aberer W (январь 1991). «Вакцинация, несмотря на чувствительность к тимеросалу». Контактный дерматит . 24 (1): 6–10. doi :10.1111/j.1600-0536.1991.tb01621.x. PMID  2044374. S2CID  43264826.
  32. ^ Thyssen JP, Linneberg A, Menné T, Johansen JD (ноябрь 2007 г.). «Эпидемиология контактной аллергии среди населения в целом — распространенность и основные выводы». Contact Dermatitis . 57 (5): 287–299. doi : 10.1111/j.1600-0536.2007.01220.x . PMID  17937743. S2CID  44890665.
  33. ^ Czarnobilska E, Obtulowicz K, Dyga W, Spiewak R (март 2011 г.). «Наиболее важные контактные сенсибилизаторы у польских детей и подростков с атопией и хронической рецидивирующей экземой, выявленные с помощью расширенной европейской базовой серии». Pediatric Allergy and Immunology . 22 (2): 252–256. doi :10.1111/j.1399-3038.2010.01075.x. PMID  20969635. S2CID  22195669.
  34. ^ ab Комитет по рассмотрению безопасности иммунизации Института медицины (США) (2001). «Вакцины, содержащие тимеросал, и нарушения нейроразвития». В Stratton K, Gable A, McCormick MC (ред.). Обзор безопасности иммунизации: вакцины, содержащие тимеросал, и нарушения нейроразвития. Вашингтон (округ Колумбия): National Academies Press (США).
  35. ^ «AAP и PHS призывают к сокращению содержания ртути в вакцинах». Отчеты общественного здравоохранения . 114 (5): 394–395. 1999. doi :10.1093/phr/114.5.394 (неактивен 29 сентября 2024 г.). PMC 1308509 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2024 г. ( ссылка )
  36. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) (июль 1999 г.). «Тимеросал в вакцинах: совместное заявление Американской академии педиатрии и Службы общественного здравоохранения». MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 48 (26): 563–565. PMID  10418806.
  37. ^ "Тимеросал в вакцинах: часто задаваемые вопросы (FAQ)". Центр оценки и исследований биологических препаратов, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 7 июня 2007 г. Получено 22 июля 2008 г.
  38. ^ DeStefano F (декабрь 2007 г.). «Вакцины и аутизм: доказательства не подтверждают причинно-следственную связь». Клиническая фармакология и терапия . 82 (6): 756–759. doi :10.1038/sj.clpt.6100407. PMID  17928818. S2CID  12872702.
  39. ^ Doja A, Roberts W (ноябрь 2006 г.). «Иммунизация и аутизм: обзор литературы». Канадский журнал неврологических наук. Le Journal Canadien des Sciences Neurologiques . 33 (4): 341–346. doi : 10.1017/s031716710000528x . PMID  17168158.
  40. ^ Всемирная организация здравоохранения (2006). «Тиомерсал и вакцины: вопросы и ответы». Архивировано из оригинала 12 октября 2003 года . Получено 19 мая 2009 года .
  41. ^ ВОЗ. "Заявление о тиомерсале". www.who.int . Архивировано из оригинала 29 октября 2012 г. Получено 3 апреля 2018 г.
  42. ↑ Центры по контролю и профилактике заболеваний (8 февраля 2008 г.). «Ртуть и вакцины (тимеросал)». Архивировано из оригинала 18 апреля 2018 г. Получено 19 мая 2009 г.
  43. ^ Шугарман SD (сентябрь 2007 г.). «Дела в суде по вакцинам — юридические баталии по поводу вакцин и аутизма». The New England Journal of Medicine . 357 (13): 1275–1277. doi : 10.1056/NEJMp078168 . PMID  17898095.
  44. ^ Harris G, O'Connor A (25 июня 2005 г.). «В вопросе аутизма родители против исследований». New York Times . Получено 11 марта 2016 г.
  45. ^ Offit PA (сентябрь 2007 г.). «Тимеросал и вакцины — предостерегающая история». The New England Journal of Medicine . 357 (13): 1278–1279. doi : 10.1056/NEJMp078187 . PMID  17898096.
  46. ^ Дела об аутизме в суде по вакцинам:
    • Шугарман SD (сентябрь 2007 г.). «Дела в суде по вакцинам — судебные баталии по поводу вакцин и аутизма». The New England Journal of Medicine . 357 (13): 1275–1277. doi : 10.1056/NEJMp078168 . PMID  17898095.
    • Федеральный претензионный суд США (28 сентября 2007 г.). "Программа вакцинации/Офис специальных мастеров, всеобъемлющее судебное разбирательство по аутизму". Архивировано из оригинала 23 октября 2007 г. Получено 24 ноября 2007 г.