Дозировка с модифицированным высвобождением — это механизм, который (в отличие от дозировки с немедленным высвобождением ) доставляет лекарственное средство с задержкой после его приема (дозировка с отсроченным высвобождением) или в течение длительного периода времени (дозировка с пролонгированным высвобождением [ER, XR, XL]) или к определенной цели в организме (дозировка с целевым высвобождением). [1]
Лекарственные формы с замедленным высвобождением — это лекарственные формы, предназначенные для высвобождения (освобождения) лекарственного средства с заданной скоростью с целью поддержания постоянной концентрации лекарственного средства в течение определенного периода времени с минимальными побочными эффектами . Этого можно достичь с помощью различных формул, включая липосомы и конъюгаты лекарственного средства с полимером (примером являются гидрогели ). Определение замедленного высвобождения больше похоже на «контролируемое высвобождение», чем на «замедленное».
Дозировка с пролонгированным высвобождением состоит из дозировки с замедленным высвобождением (SR) или контролируемым высвобождением (CR). SR поддерживает высвобождение препарата в течение длительного периода, но не с постоянной скоростью. CR поддерживает высвобождение препарата в течение длительного периода с почти постоянной скоростью. [1]
Иногда эти и другие термины рассматриваются как синонимы, но Управление по контролю за продуктами и лекарствами США фактически определило большинство из них как разные понятия. [1] Иногда используется термин «таблетка-депо» по аналогии с термином для инъекционной формы препарата, который высвобождается медленно с течением времени , но этот термин не является медицинским или фармацевтическим стандартом для пероральных препаратов.
Дозировка с модифицированным высвобождением и ее варианты — это механизмы, используемые в таблетках (пилюлях) и капсулах для растворения препарата с течением времени с целью более медленного и равномерного высвобождения в кровоток, при этом имея преимущество в том, что его можно принимать с меньшими интервалами, чем формулы с немедленным высвобождением (IR) того же препарата. Например, перорально принимаемый морфин с пролонгированным высвобождением может позволить некоторым пациентам с хронической болью принимать всего 1–2 таблетки в день, а не принимать повторно каждые 4–6 часов, как это обычно бывает с таблетками морфина со стандартным высвобождением.
Чаще всего это относится к зависящему от времени высвобождению в пероральных дозовых формулах. Временное высвобождение имеет несколько различных вариантов, таких как замедленное высвобождение, когда предполагается пролонгированное высвобождение, импульсное высвобождение, отсроченное высвобождение (например, для воздействия на различные области желудочно-кишечного тракта) и т. д. Отличительной чертой контролируемого высвобождения является то, что оно не только продлевает действие, но и пытается поддерживать уровни препарата в пределах терапевтического окна , чтобы избежать потенциально опасных пиков концентрации препарата после приема внутрь или инъекции и максимизировать терапевтическую эффективность.
Помимо таблеток, этот механизм может также применяться к капсулам и инъекционным лекарственным средствам (которые часто имеют дополнительную функцию высвобождения), формы лекарств с контролируемым высвобождением включают гели, имплантаты и устройства (например, вагинальное кольцо и контрацептивный имплантат ), а также трансдермальные пластыри .
Примеры применения в косметике, средствах личной гигиены и пищевой промышленности часто связаны с высвобождением запаха или вкуса.
Научное и промышленное сообщество по технологиям высвобождения представлено Обществом контролируемого высвобождения (CRS). CRS — это всемирное общество науки и технологий доставки. CRS обслуживает более 1600 членов из более чем 50 стран. Две трети членов CRS представляют промышленность, а одна треть — академические круги и правительство. CRS аффилирован с научными журналами Journal of Controlled Release and Drug Delivery and Translational Research .
Для этих сокращений нет отраслевого стандарта, и путаница и неправильное прочтение иногда приводили к ошибкам при назначении лекарств. [2] Необходимо четкое написание от руки. Для некоторых препаратов с несколькими формулами рекомендуется указывать значение в скобках.
Несколько других сокращений похожи на эти (в том смысле, что они могут служить суффиксами), но относятся к дозе, а не к скорости высвобождения. Они включают ES и XS (Extra Strength).
Сегодня большинство препаратов с замедленным высвобождением изготавливаются таким образом, что активный ингредиент внедряется в матрицу нерастворимого вещества (различных: некоторые акрилы , даже хитин ; эти вещества часто запатентованы ) таким образом, что растворяющееся лекарство должно найти выход через отверстия.
В некоторых составах SR лекарственное средство растворяется в матрице, которая физически набухает, образуя гель, что позволяет лекарственному средству выходить через внешнюю поверхность геля.
Микрокапсуляция также рассматривается как более полная технология для получения сложных профилей растворения. Покрывая активный фармацевтический ингредиент вокруг инертного ядра и наслаивая его нерастворимыми веществами для формирования микросферы, можно получить более последовательные и воспроизводимые скорости растворения в удобном формате, который можно смешивать и сочетать с другими фармацевтическими ингредиентами с мгновенным высвобождением в любой двухкомпонентной желатиновой капсуле .
Существуют определенные соображения относительно формирования формул с пролонгированным высвобождением:
Биологический период полураспада препарата относится к выведению препарата из кровотока, что может быть вызвано метаболизмом, мочой и другими формами выделения. Если активное соединение имеет длительный период полураспада (более 6 часов), оно поддерживается само по себе. Если активное соединение имеет короткий период полураспада, для поддержания длительной эффективной дозы потребуется большое количество. В этом случае необходимо широкое терапевтическое окно, чтобы избежать токсичности; в противном случае риск неоправдан, и будет рекомендован другой способ введения. [3] Соответствующие периоды полураспада, используемые для применения устойчивых методов, обычно составляют 3–4 часа, а доза препарата, превышающая 0,5 грамма, слишком высока. [4] [5]
Терапевтический индекс также влияет на то, может ли препарат использоваться как препарат с замедленным высвобождением. Препарат с узким терапевтическим диапазоном или малым терапевтическим индексом будет признан непригодным для механизма замедленного высвобождения из-за частичного страха перед сбросом дозы , который может оказаться фатальным при указанных условиях. [6] Для препарата, который создан для высвобождения с течением времени, цель состоит в том, чтобы оставаться в терапевтическом диапазоне столько, сколько необходимо. [3]
Существует множество различных методов, позволяющих добиться замедленного высвобождения.
Скорость высвобождения диффузионных систем зависит от скорости, с которой лекарство растворяется через барьер, который обычно является типом полимера. Диффузионные системы можно разделить на две подкатегории: резервуарные устройства и матричные устройства. [3]
Системы растворения должны растворять систему медленно, чтобы лекарство имело свойства замедленного высвобождения, которые могут быть достигнуты путем использования соответствующих солей и/или производных, а также покрытия лекарства растворяющимся материалом. [3] Он используется для лекарственных соединений с высокой растворимостью в воде. [6] Когда лекарство покрыто некоторой медленно растворяющейся оболочкой, оно в конечном итоге высвободит лекарство. Вместо диффузии высвобождение лекарства зависит от растворимости и толщины покрытия. Из-за этого механизма растворение будет фактором, ограничивающим скорость высвобождения лекарства. [3] Системы растворения можно разбить на подкатегории, называемые резервуарными устройствами и матричными устройствами. [6]
Системы оральной доставки с контролируемым высвобождением (OROS) имеют форму жесткой таблетки с полупроницаемой внешней мембраной и одним или несколькими небольшими отверстиями, просверленными лазером . Когда таблетка проходит через тело , вода всасывается через полупроницаемую мембрану посредством осмоса , и результирующее осмотическое давление используется для проталкивания активного препарата через отверстие(я) в таблетке. OROS является зарегистрированным наименованием, принадлежащим корпорации ALZA , которая была пионером в использовании осмотических насосов для оральной доставки лекарств. [10] [11] [12]
Системы осмотического высвобождения имеют ряд основных преимуществ по сравнению с другими механизмами контролируемого высвобождения. Они значительно меньше подвержены влиянию таких факторов, как pH , прием пищи, моторика ЖКТ и различные кишечные среды. Использование осмотического насоса для доставки лекарств имеет дополнительные неотъемлемые преимущества в отношении контроля над скоростью доставки лекарств. Это позволяет осуществлять гораздо более точную доставку лекарств в течение длительного периода времени, что приводит к гораздо более предсказуемой фармакокинетике . Однако системы осмотического высвобождения относительно сложны, несколько трудны в производстве и могут вызывать раздражение или даже закупорку ЖКТ из-за длительного высвобождения раздражающих лекарств из недеформируемой таблетки. [10] [13] [14] [15] [16] [17] [18]
В ионообменном методе смолы представляют собой сшитые водонерастворимые полимеры, которые содержат ионизируемые функциональные группы, которые образуют повторяющийся рисунок полимеров, создавая полимерную цепь. [3] [6] Лекарство прикрепляется к смоле и высвобождается, когда происходит соответствующее взаимодействие ионов и ионообменных групп. Площадь и длина высвобождения лекарства, а также количество сшитых полимеров определяют скорость высвобождения лекарства, определяя эффект SR. [6]
Плавающая система — это система, которая плавает на желудочном соке из-за низкой плотности. Плотность желудочного сока составляет около 1 г/мл; таким образом, вводимое лекарство/таблетка должны иметь меньшую плотность. Плавучесть позволит системе плавать в верхней части желудка и высвобождаться с более медленной скоростью, не беспокоясь о его выделении. Эта система требует, чтобы было достаточно желудочного сока, а также пищи. [3] Многие виды форм лекарств используют этот метод, такие как порошки, капсулы и таблетки. [19]
Биоадгезивные системы, как правило, предназначены для прилипания к слизи и могут быть благоприятными для ротовых взаимодействий из-за высокого уровня слизи в общей области, но не так просты для других областей. Магнитные материалы могут быть добавлены к препарату, так что другой магнит может удерживать его снаружи тела, помогая удерживать систему на месте. Однако пациенты не очень хорошо привержены этой системе. [3]
Матричная система представляет собой смесь материалов с лекарством, что приведет к замедлению действия лекарства. Однако эта система имеет несколько подкатегорий: гидрофобные матрицы, липидные матрицы, гидрофильные матрицы, биоразлагаемые матрицы и минеральные матрицы. [3]
Примерами стимулов, которые могут быть использованы для высвобождения, являются pH, ферменты, свет, магнитные поля, температура, ультразвук, осмос, клеточные силы тяги [21] и электронное управление MEMS [22] и NEMS [23] .
Сферические гидрогели микроразмера (диаметром 50-600 мкм) с трехмерным сшитым полимером могут использоваться в качестве носителя лекарств для контроля высвобождения лекарств. Эти гидрогели называются микрогелями. Они могут обладать отрицательным зарядом, как, например, DC-бусины. С помощью ионообменного механизма внутрь этих микрогелей можно загрузить большое количество противоположно заряженных амфифильных лекарств. Затем высвобождение этих лекарств можно контролировать с помощью определенного пускового фактора, такого как pH, ионная сила или температура. [24]
Некоторые формулы с замедленным высвобождением не работают должным образом, если их разделить, например, покрытия таблеток с контролируемым высвобождением, в то время как другие формулы, такие как микрокапсулирование, продолжают работать, если микрокапсулы внутри проглатываются целиком. [25] [26]
Среди информационных технологий здравоохранения (HIT), которые используют фармацевты, есть инструменты безопасности лекарств, помогающие справиться с этой проблемой. Например, список ISMP «не раздавливать» [27] может быть введен в систему, чтобы предупреждающие наклейки могли быть напечатаны в точке выдачи, чтобы наклеить их на бутылочку с таблетками.
Фармацевтические компании, которые не поставляют ряд вариантов таблеток с замедленным высвобождением в половинной и четвертной дозе, могут затруднить для пациентов постепенную отмену принимаемых ими препаратов.
Самые ранние препараты SR связаны с патентом 1938 года Израиля Липовски, который покрывал гранулы, что приводило к покрытию частиц. [7] Наука контролируемого высвобождения получила дальнейшее развитие с появлением большего количества пероральных продуктов с замедленным высвобождением в конце 1940-х и начале 1950-х годов, разработкой контролируемого высвобождения морских противообрастающих средств в 1950-х годах и контролируемого высвобождения удобрений в 1970-х годах, где устойчивая и контролируемая доставка питательных веществ достигалась после однократного внесения в почву. Доставка обычно осуществляется путем растворения, деградации или распада вспомогательного вещества , в котором сформулировано активное соединение. Энтеросолюбильное покрытие и другие технологии инкапсуляции могут дополнительно модифицировать профили высвобождения.