stringtranslate.com

Сакситоксин

Сакситоксин ( STX ) — мощный нейротоксин и самый известный паралитический токсин моллюсков (PST). Проглатывание сакситоксина человеком, обычно при употреблении в пищу моллюсков, зараженных токсичными цветками водорослей , является причиной заболевания, известного как паралитическое отравление моллюсками (PSP).

Термин «сакситоксин» происходит от названия рода моллюска ( Saxidomus ), из которого он был впервые выделен. Но термин сакситоксин может также относиться ко всему набору из более чем 50 структурно родственных нейротоксинов (известных под общим названием «сакситоксины»), вырабатываемых протистами , водорослями и цианобактериями , который включает сам сакситоксин (STX), неосакситоксин (NSTX), гониаутоксины (GTX). и декарбамоилсакситоксин (dcSTX).

Сакситоксин оказывает большое экологическое и экономическое воздействие, поскольку его присутствие в двустворчатых моллюсках, таких как мидии , моллюски , устрицы и морские гребешки, часто приводит к запрету на коммерческую и рекреационную добычу моллюсков во многих прибрежных водах с умеренным климатом по всему миру, включая северо-восток и запад США . Западная Европа , Восточная Азия , Австралия , Новая Зеландия и Южная Африка . В США паралитическое отравление моллюсками произошло в Калифорнии , Орегоне , Вашингтоне , на Аляске и в Новой Англии .

Источник в природе

Сакситоксин — это нейротоксин , который в природе вырабатывается некоторыми видами морских динофлагеллят ( Alexandrium sp., Gymnodinium sp., Pyrodinium sp.) и пресноводными цианобактериями ( Dolichospermum cicinale sp., некоторыми видами Aphanizomenon , Cylindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp. ) [1] [2] Сакситоксин накапливается в «планктоноядных беспозвоночных , включая моллюсков (двустворчатых моллюсков и брюхоногих моллюсков ), ракообразных и иглокожих ». [3]

Сакситоксин также был обнаружен по крайней мере у двенадцати видов морских рыб фугу в Азии и у одной пресноводной рыбы тилапии в Бразилии . [4] Конечный источник STX часто до сих пор неизвестен. Динофлагеллята Pyrodinium bahamense является источником STX, обнаруженного во Флориде . [5] [6] Недавние исследования показывают обнаружение STX в коже, мышцах, внутренних органах и половых железах южной рыбы фугу из Индийской речной лагуны , при этом самая высокая концентрация (22 104 мкг экв. STX на 100 г ткани), измеренная в яичники . Даже после года плена Ландсберг и др. обнаружили, что слизь кожи остается высокотоксичной. [7] Концентрации в рыбе фугу из США аналогичны концентрациям, обнаруженным на Филиппинах, в Таиланде, [6] Японии, [6] [8] и странах Южной Америки. [9] Рыба фугу также накапливает структурно отличающийся токсин, тетродотоксин . [10]

Структура и синтез

Дигидрохлорид сакситоксина представляет собой аморфное гигроскопичное твердое вещество, но рентгеновская кристаллография кристаллических производных позволила определить структуру сакситоксина. [11] [12] Окисление сакситоксина приводит к образованию высокофлуоресцентного производного пурина , которое использовалось для обнаружения его присутствия. [13]

Было осуществлено несколько полных синтезов сакситоксина. [14] [15] [16]

Механизм действия

Схема топологии мембраны белка потенциалзависимого натриевого канала. Сайты связывания различных нейротоксинов обозначены цветом. Сакситоксин обозначен красным.

Сакситоксин – это нейротоксин, который действует как селективный , обратимый, блокатор потенциалзависимых натриевых каналов . [17] [18] Один из самых мощных известных природных токсинов, он действует на потенциалзависимые натриевые каналы нейронов , препятствуя нормальной клеточной функции и приводя к параличу . [3]

Потенциал-управляемый натриевый канал необходим для нормального функционирования нейронов. Он существует в виде интегральных мембранных белков , рассеянных вдоль аксона нейрона и обладающих четырьмя доменами , охватывающими клеточную мембрану . Открытие потенциалзависимого натриевого канала происходит при изменении напряжения или правильном связывании какого-либо лиганда . Крайне важно, чтобы эти натриевые каналы функционировали должным образом, поскольку они необходимы для распространения потенциала действия . Без этой способности нервная клетка становится неспособной передавать сигналы, и область тела, которую она иннервирует, отрезается от нервной системы . Это может привести к параличу пораженной области, как в случае с сакситоксином. [3]

Сакситоксин обратимо связывается с натриевым каналом. Он связывается непосредственно в поре белка канала, закупоривая отверстие и предотвращая поток ионов натрия через мембрану. Это приводит к нервному отключению, описанному выше. [3]

Биосинтез

Хотя биосинтез сакситоксина кажется сложным, организмы из двух разных царств , а точнее двух разных доменов , виды морских динофлагеллят и пресноводные цианобактерии, способны продуцировать эти токсины. Хотя преобладающая теория производства динофлагеллят основывалась на симбиотическом мутуализме с цианобактериями, появились данные, позволяющие предположить, что сами динофлагелляты также обладают генами, необходимыми для синтеза сакситоксина. [19]

Биосинтез сакситоксина является первым нетерпеновым алкалоидным путем, описанным для бактерий, хотя точный механизм биосинтеза сакситоксина все еще остается по существу теоретической моделью. Точный механизм того, как субстраты связываются с ферментами , до сих пор неизвестен, а гены, участвующие в биосинтезе сакситоксина, либо предположительно, либо идентифицированы лишь недавно. [19] [20]

Ранее были предложены два биосинтеза. Более ранние версии отличаются от более недавнего предложения Келлмана и др. на основе как биосинтетических соображений, так и генетических данных, отсутствующих на момент первого предложения. Более поздняя модель описывает кластер генов STX (sxt), используемый для получения более благоприятной реакции. Самая последняя последовательность реакций Sxt у цианобактерий [20] такова. На схеме представлен подробный биосинтез и промежуточные структуры.

Биосинтез
  1. Он начинается с загрузки ацильного белка-переносчика (ACP) ацетатом ацетил-КоА , что дает промежуточное соединение 1.
  2. За этим следует катализируемое SxtA метилирование ацетил-АПБ, который затем превращается в пропионил-АПБ с образованием промежуточного соединения 2.
  3. Позже другой SxtA выполняет реакцию конденсации Кляйзена между пропионил-ACP и аргинином с образованием промежуточного соединения 4 и промежуточного соединения 3.
  4. SxtG переносит амидиногруппу от аргинина к α-аминогруппе промежуточного соединения 4 с образованием промежуточного соединения 5.
  5. Промежуточное соединение 5 затем подвергается ретроальдолоподобной конденсации с помощью SxtBC, образуя промежуточное соединение 6.
  6. SxtD добавляет двойную связь между C-1 и C-5 промежуточного соединения 6, что приводит к сдвигу 1,2-H между C-5 и C-6 в промежуточном соединении 7.
  7. SxtS выполняет эпоксидирование двойной связи с образованием промежуточного соединения 8, а затем раскрытие эпоксида до альдегида с образованием промежуточного соединения 9.
  8. SxtU восстанавливает концевую альдегидную группу промежуточного соединения STX 9, образуя таким образом промежуточное соединение 10.
  9. SxtIJK катализирует перенос карбамоильной группы на свободную гидроксильную группу промежуточного соединения 10, образуя промежуточное соединение 11.
  10. SxtH и SxtT в сочетании с SxtV и кластером генов SxtW выполняют аналогичную функцию, которая заключается в последовательном гидроксилировании C-12, образуя таким образом сакситоксин и завершая путь биосинтеза STX.

Болезни и отравления

Токсикология

Сакситоксин очень токсичен для морских свинок и смертелен при дозе всего 5 мкг/кг при внутримышечном введении . Смертельные дозы ( LD50 ) для мышей очень схожи при различных путях введения: внутривенно — 3,4 мкг/кг, внутрибрюшинно — 10 мкг/кг и перорально — 263 мкг/кг. Пероральная LD50 для человека составляет 5,7 мкг/кг, поэтому примерно 0,57 мг сакситоксина (1/8 песчинки среднего размера) смертельны при проглатывании, а смертельная доза при инъекции составляет примерно одну десятую этой дозы (приблизительно 0,6 мкг/кг). Ингаляционная токсичность аэрозольного сакситоксина для человека оценивается в 5 мг·мин/м 3 . Сакситоксин может попасть в организм через открытые раны, и была предложена смертельная доза этим путем 50 мкг/человека. [21]

Болезнь у человека

Заболевание человека, связанное с проглатыванием вредных доз сакситоксина, известно как паралитическое отравление моллюсками или PSP, а сакситоксин и его производные часто называют «токсинами PSP». [1]

Медицинское и экологическое значение сакситоксина обусловлено потреблением загрязненных моллюсков и некоторых рыб, которые могут концентрировать токсин динофлагеллят или цианобактерий. Блокировка нейрональных натриевых каналов , возникающая при ПСП, вызывает вялый паралич , который оставляет жертву спокойной и сознательной при прогрессировании симптомов . Смерть часто наступает от дыхательной недостаточности . Токсины PSP были вовлечены в различные виды смертности морских животных, связанные с трофической передачей токсина от источника из водорослей вверх по пищевой цепи к высшим хищникам . [3]

Исследования на животных показали, что летальные эффекты сакситоксина можно обратить вспять с помощью 4-аминопиридина , [22] [23] [24], но исследований на людях не проводилось. Как и в случае с любым паралитическим агентом, когда острой проблемой является дыхательная недостаточность, реанимация «рот в рот» или искусственная вентиляция легких любыми средствами сохранят жизнь отравленной жертве до тех пор, пока не будет введено противоядие или пока не пройдет действие яда. [25]

Военный интерес

Сакситоксин, благодаря своей чрезвычайно низкой LD50 , легко может быть использован в качестве оружия. В прошлом оно рассматривалось для использования в военных целях Соединенными Штатами и было разработано американскими военными как химическое оружие . [26] Известно, что сакситоксин разрабатывался как для явного военного использования, так и для тайных целей ЦРУ . [27] Среди запасов оружия были боеприпасы М1, которые содержали либо сакситоксин, либо ботулотоксин , либо их смесь. [28] С другой стороны, известно, что ЦРУ ввело небольшую дозу сакситоксина пилоту самолета-шпиона U-2 Фрэнсису Гэри Пауэрсу в виде небольшой инъекции, спрятанной в серебряном долларе, для использования в случае его захват и задержание. [27] [28]

После запрета президента Никсона на биологическую войну в 1969 году запасы сакситоксина в США были уничтожены, и разработка сакситоксина в качестве военного оружия прекратилась. [29] В 1975 году ЦРУ сообщило Конгрессу, что оно хранило небольшое количество сакситоксина и яда кобры вопреки приказу Никсона, которые затем были уничтожены или переданы исследователям. [27]

Он включен в список 1 Конвенции о химическом оружии . Военные США выделили сакситоксин и присвоили ему обозначение химического оружия TZ . [30]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Кларк Р.Ф., Уильямс С.Р., Нордт С.П., Маногерра А.С. (1999). «Обзор избранных отравлений морепродуктами». Подводный Гиперб Мед . 26 (3): 175–84. PMID  10485519. Архивировано из оригинала 7 октября 2008 года . Проверено 12 августа 2008 г.{{cite journal}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
  2. ^ Ландсберг Дж. Х. (2002). «Влияние вредного цветения водорослей на водные организмы». Обзоры в журнале Fisheries Science . 10 (2): 113–390. Бибкод : 2002RvFS...10..113L. дои : 10.1080/20026491051695. S2CID  86185142.
  3. ^ abcde "Сакситоксин" . Проверено 10 апреля 2022 г.
  4. ^ Гальван Х.А., Эттерер М., Биттенкур-Оливейра Мдо, доктор медицинских наук, Гувеа-Баррос С., Хиллер С., Эрлер К., Лукас Б., Пинто Э., Куйбида П. (2009). «Накопление сакситоксинов пресноводной тилапией (Oreochromis niloticus) для потребления человеком». Токсикон . 54 (6): 891–894. дои : 10.1016/j.токсикон.2009.06.021 . ПМИД  19560484.
  5. ^ Смит Э.А., Грант Ф., Фергюсон К.М., Галлахер С. (2001). «Биотрансформация паралитических токсинов моллюсков бактериями, выделенными из двустворчатых моллюсков». Прикладная и экологическая микробиология . 67 (5): 2345–2353. Бибкод : 2001ApEnM..67.2345S. doi :10.1128/AEM.67.5.2345-2353.2001. ПМК 92876 . ПМИД  11319121. 
  6. ^ abc Сато С, Кодама М, Огата Т, Сайтану К, Фуруя М, Хираяма К, Какинума К (1997). «Сакситоксин как токсичное вещество пресноводного фугу Tetraodon fangi в Таиланде». Токсикон . 35 (1): 137–140. дои : 10.1016/S0041-0101(96)00003-7. ПМИД  9028016.
  7. ^ Ландсберг Дж. Х., Холл С., Йоханнессен Дж. Н., Уайт К. Д., Конрад С. М., Эбботт Дж. П., Флюэллинг Л. Дж., Ричардсон Р. В., Дики Р. В., Джестер Э. Л., Этеридж С. М., Дидс Дж. Р., Ван Дола Ф. М., Лифилд Т. А., Зу Й., Бодри К. Г., Беннер Р.А., Роджерс П.Л., Скотт П.С., Кавабата К., Волни Дж.Л., Стейдингер К.А. (2006). «Отравление сакситоксином рыбы фугу в Соединенных Штатах, с первым сообщением о Pyrodinium bahamense как предполагаемом источнике токсина». Перспективы гигиены окружающей среды . 114 (10): 1502–1507. дои : 10.1289/ehp.8998. ПМК 1626430 . ПМИД  17035133. 
  8. ^ Дидс-младший, Ландсберг Дж.Х., Этеридж С.М., Питчер Г.К., Лонган С.В. (2008). «Нетрадиционные переносчики паралитического отравления моллюсками». Морские наркотики . 6 (2): 308–348. дои : 10.3390/md6020308 . ПМЦ 2525492 . ПМИД  18728730. 
  9. ^ Лагос Н.С., Онодера Х., Загатто П.А., Андриноло Д́, Азеведо С.М., Осима Ю (1999). «Первое свидетельство наличия паралитических токсинов моллюсков в пресноводной цианобактерии Cylindrospermopsis raciborskie, выделенной из Бразилии». Токсикон . 37 (10): 1359–1373. doi : 10.1016/S0041-0101(99)00080-X. ПМИД  10414862.
  10. ^ Более подробное обсуждение видов бактерий, продуцирующих ТТХ, связанных с многоклеточными животными, из которых был выделен токсин или наблюдалась токсичность, а также биосинтеза, см. в Chau R, Kalaitzis JA, Neilan BA (июль 2011 г.). «О происхождении и биосинтезе тетродотоксина» (PDF) . Водная токсикология . 104 (1–2): 61–72. Бибкод : 2011AqTox.104...61C. doi :10.1016/j.aquatox.2011.04.001. PMID  21543051. Архивировано из оригинала (PDF) 5 марта 2016 г. Проверено 10 апреля 2022 г.
  11. ^ Борднер Дж., Тиссен В.Е., Бейтс Х.А., Рапопорт Х. (1975). «Строение кристаллического производного сакситоксина. Строение сакситоксина». Журнал Американского химического общества . 97 (21): 6008–12. дои : 10.1021/ja00854a009. ПМИД  1176726.
  12. ^ Шанц Э.Дж., Газароссян В.Е., Шнос Х.К., Стронг Ф.М., Спрингер Дж.П., Пеззанит Дж.О., Кларди Дж. (1975). «Строение сакситоксина». Журнал Американского химического общества . 97 (5): 1238–1239. дои : 10.1021/ja00838a045. ПМИД  1133383.
  13. ^ Бейтс Х.А., Кострикен Р., Рапопорт Х. (1978). «Химический анализ на сакситоксин. Усовершенствования и модификации». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 26 (1): 252–4. дои : 10.1021/jf60215a060. ПМИД  621331.
  14. ^ Танино Х., Наката Т., Канеко Т., Киши Ю. (1997). «Стереоспецифический полный синтез d,l-сакситоксина». Журнал Американского химического общества . 99 (8): 2818–9. дои : 10.1021/ja00450a079. ПМИД  850038.
  15. ^ Бхонде VR, Looper RE (2011). «Стереоконтролируемый синтез (+)-сакситоксина». Журнал Американского химического общества . 133 (50): 20172–4. дои : 10.1021/ja2098063. ПМК 3320040 . ПМИД  22098556. 
  16. ^ Флеминг Дж. Дж., Макрейнольдс, доктор медицины, Дюбуа Дж. (2007). «(+)-Сакситоксин: стереоселективный синтез первого и второго поколения». Журнал Американского химического общества . 129 (32): 9964–75. дои : 10.1021/ja071501o. ПМИД  17658800.
  17. ^ Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ . Гупта, Рамеш К. (Рамеш Чандра), 1949- (Второе изд.). Лондон: Академическая пресса. 21 января 2015 г. с. 426. ИСБН 978-0-12-800494-4. ОКЛК  903965588.{{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
  18. ^ Хуот Р.И., Армстронг Д.Л., Чан Т.К. (июнь 1989 г.). «Защита от нервной токсичности с помощью моноклональных антител к блокатору натриевых каналов тетродотоксину». Журнал клинических исследований . 83 (6): 1821–1826. дои : 10.1172/JCI114087. ПМК 303901 . ПМИД  2542373. 
  19. ^ ab Штюкен А, Орр Р, Келлманн Р, Мюррей С, Нейлан Б, Якобсен К (18 мая 2011 г.). «Открытие ядерно-кодируемых генов нейротоксина сакситоксина у динофлагеллят». ПЛОС ОДИН . 6 (5): e20096. Бибкод : 2011PLoSO...620096S. дои : 10.1371/journal.pone.0020096 . ПМК 3097229 . ПМИД  21625593. 
  20. ^ аб Келлманн Р., Михали Т.К., Чон Ю.Дж., Пикфорд Р., Помати Ф., Нейлан Б.А. (2008). «Биосинтетический промежуточный анализ и функциональная гомология выявляют кластер генов сакситоксина в цианобактериях». Прикладная и экологическая микробиология . 74 (13): 4044–4053. Бибкод : 2008ApEnM..74.4044K. дои : 10.1128/AEM.00353-08. ПМК 2446512 . ПМИД  18487408. 
  21. ↑ Паточка Дж., Стредав Л. (23 апреля 2002 г.). Прайс Р (ред.). «Краткий обзор природных небелковых нейротоксинов». Информационный бюллетень АСА . 02–2 (89): 16–23. ISSN  1057-9419 . Проверено 26 мая 2012 г.
  22. ^ Бентон Б.Дж., Келлер С.А., Сприггс Д.Л., Капасио Б.Р., Чанг ФК (1998). «Восстановление после летального воздействия сакситоксина: терапевтическое окно для 4-аминопиридина (4-AP)». Токсикон . 36 (4): 571–588. дои : 10.1016/s0041-0101(97)00158-x. ПМИД  9643470.
  23. ^ Чанг ФК, Сприггс Д.Л., Бентон Б.Дж., Келлер С.А., Капасио БР (1997). «4-Аминопиридин устраняет кардиореспираторную депрессию, вызванную сакситоксином (STX) и тетродотоксином (TTX), у морских свинок, подвергавшихся хроническому использованию инструментов». Фундаментальная и прикладная токсикология . 38 (1): 75–88. дои : 10.1006/faat.1997.2328. PMID  9268607. S2CID  17185707.
  24. ^ Чен Х, Линь С, Ван Т (1996). «Влияние 4-аминопиридина на интоксикацию сакситоксином». Токсикология и прикладная фармакология . 141 (1): 44–48. дои : 10.1006/taap.1996.0258. ПМИД  8917674.
  25. ^ «Паралитическое отравление моллюсками (PSP)» (PDF) . Рыбный отдел Сабаха, Малайзия. Архивировано из оригинала (PDF) 25 октября 2021 года . Проверено 10 апреля 2022 г.
  26. ^ Стюарт CE (2006). Справочник по оружию массового поражения и реагированию на терроризм. Джонс и Бартлетт Обучение. п. 175. ИСБН 978-0-7637-2425-2. Проверено 4 мая 2015 г.
  27. ^ abc Несанкционированное хранение токсичных веществ. Отчеты церковного комитета . Том. 1. Центр архивов и исследований убийств (AARC). 1975–1976. п. 7.
  28. ^ ab Wheelis M, Rozsa L, Dando M (2006). Смертельные культуры: биологическое оружие с 1945 года. Президент и члены Гарвардского колледжа. п. 39. ИСБН 978-0-674-01699-6. Проверено 4 мая 2015 г.
  29. ^ Маурони AJ (2000). Борьба Америки с химико-биологической войной. 88 Post Road West, Вестпорт, Коннектикут 06881: Praeger Publishers. п. 50. ISBN 978-0-275-96756-7. Проверено 4 мая 2015 г.{{cite book}}: CS1 maint: местоположение ( ссылка )
  30. ^ «Информационный бюллетень о сакситоксине» (PDF) . Организация по запрещению химического оружия (ОЗХО). Июнь 2014.

Внешние ссылки