Просапозин

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Просапозин , также известный как PSAP , представляет собой белок , который у людей кодируется геном PSAP . ^[5]

Этот высококонсервативный гликопротеин является предшественником 4 продуктов расщепления: сапозинов A, B, C и D. Сапозин является аббревиатурой от S phingolipid A activator P r O [ S ]te IN s. ^[6] Каждый домен белка-предшественника имеет длину приблизительно 80 аминокислотных остатков с почти идентичным размещением остатков цистеина и участков гликозилирования. Сапозины AD локализуются в основном в лизосомальном отсеке, где они облегчают катаболизм гликосфинголипидов с короткими олигосахаридными группами. Белок-предшественник существует как в качестве секреторного белка, так и в качестве интегрального мембранного белка и обладает нейротрофической активностью. ^[5]

Сапозины A–D необходимы для гидролиза некоторых сфинголипидов специфическими лизосомальными гидролазами. ^[7]

Члены семьи

• Сапозин А был идентифицирован как N-концевой домен в кДНК просапозина до его выделения. Известно, что он стимулирует ферментативный гидролиз 4-метилумбеллиферил-β-глюкозида, глюкоцереброзида и галактоцереброзида . ^[8]
• Сапозин B был открыт первым и, как выяснилось, необходим в качестве термостабильного фактора для гидролиза сульфатидов арилсульфатазой A. Он известен под многими разными названиями, такими как белок-активатор сфинголипидов-1 (SAP-1), белок-активатор сульфатида, активатор ганглиозида GM ₁ , дисперсин и неспецифический. ^[9] Было замечено, что этот конкретный сапозин активирует многие ферменты посредством взаимодействия с субстратами, а не с самими ферментами.
• Сапозин С был вторым открытым сапозином, он стимулирует гидролиз гликоцереброзида гликозилцерамидазой и галактоцереброзида галактозилцерамидазой.
• Сапозин D не очень хорошо известен из-за отсутствия исследований на данный момент. Он был предсказан из последовательности ДНК просапозина, как и сапозин A. Ферментативная стимуляция очень специфична для этого конкретного гликопротеина и не полностью изучена. ^[7]
• GM2A (активатор ганглиозида GM2) рассматривается как член семейства SAP и называется SAP-3 (белок-активатор сфинголипидов 3) ^[10]

Кристаллические структуры человеческих сапозинов AD

• 
  Сапозин А ( PDB : 2DOB ​). ^[11]
• 
  Сапозин B ( PDB : 1N69 ​). ^[12]
• 
  Димер сапозина С в открытой конформации ( PDB : 2QYP ​). ^[13]
• 
  Сапозин D ( PDB : 2RB3 ​). ^[13]

Структура

Каждый сапозин содержит около 80 аминокислотных остатков и имеет шесть равномерно расположенных цистеинов, два пролина и сайт гликозилирования (два в сапозине A, по одному в сапозинах B, C и D). ^[7] Поскольку сапозины характеризуются чрезвычайной термостабильностью, обилием дисульфидных связей и устойчивостью к большинству протеаз, предполагается, что они являются чрезвычайно компактными и жестко дисульфидно-связанными молекулами. Каждый сапозин имеет α-спиральную структуру, которая считается важной для стимуляции, поскольку эта структура максимальна при pH 4,5; что является оптимальным для многих лизосомальных гидролаз. ^[7] Эта спиральная структура наблюдается во всех (особенно в первой области), но сапозин, как было предсказано, имеет конфигурацию β-листа из-за его первых 24 аминокислот N-конца. ^[9]

Функция

Вероятно, они действуют, изолируя липидный субстрат от мембранного окружения, тем самым делая его более доступным для растворимых деградирующих ферментов . который содержит четыре домена сапозина-B , дающих активные сапозины после протеолитического расщепления, и два домена сапозина-A , которые удаляются в реакции активации. Домены сапозина-B также встречаются в других белках, многие из которых активны в лизисе мембран. ^{[14] [15]}

Клиническое значение

Мутации в этом гене связаны с болезнью Гоше , болезнью Тея-Сакса и метахроматической лейкодистрофией . ^[6]

Смотрите также

• Домен белка сапозина

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000197746 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000004207 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. «Ген Энтреза: просапозин PSAP (вариант болезни Гоше и вариант метахроматической лейкодистрофии)».
6. Morimoto S, Yamamoto Y, O'Brien JS, Kishimoto Y (май 1990). "Распределение белков сапозина (белков-активаторов сфинголипидов) при лизосомальном хранении и других заболеваниях". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (9): 3493–7. Bibcode :1990PNAS...87.3493M. doi : 10.1073/pnas.87.9.3493 . PMC 53927 . PMID  2110365. 
7. Kishimoto Y, Hiraiwa M, O'Brien JS (сентябрь 1992 г.). «Сапозины: структура, функция, распределение и молекулярная генетика». J. Lipid Res . 33 (9): 1255–67. doi : 10.1016/S0022-2275(20)40540-1 . PMID  1402395.
8. Моримото С., Мартин Б.М., Ямамото Ю., Кретц К.А., О'Брайен Дж.С., Кишимото Ю. (май 1989 г.). «Сапозин А: второй белок-активатор цереброзидазы». Учеб. Натл. акад. наук. США . 86 (9): 3389–93. Бибкод : 1989PNAS...86.3389M. дои : 10.1073/pnas.86.9.3389 . ПМК 287138 . ПМИД  2717620. 
9. O'Brien JS, Kishimoto Y (март 1991). "Saposin proteins: structure, function, and role in human lysosomal storage diseases". FASEB J . 5 (3): 301–8. doi : 10.1096/fasebj.5.3.2001789 . PMID  2001789. S2CID  40251569.
10. Комитет по номенклатуре генов HUGO , «GM2A», база данных HGNC , получено 13 марта 2016 г.
11. Ahn VE, Leyko P, Alattia JR, Chen L, Privé GG (август 2006 г.). «Кристаллические структуры сапозинов A и C». Protein Sci . 15 (8): 1849–57. doi :10.1110/ps.062256606. PMC 2242594. PMID  16823039 . 
12. Ahn VE, Faull KF, Whitelegge JP, Fluharty AL, Privé GG (январь 2003 г.). «Кристаллическая структура сапозина B обнаруживает димерную оболочку для связывания липидов». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (1): 38–43. Bibcode :2003PNAS..100...38A. doi : 10.1073/pnas.0136947100 . PMC 140876 . PMID  12518053. 
13. Rossmann M, Schultz-Heienbrok R, Behlke J, Remmel N, Alings C, Sandhoff K, Saenger W, Maier T (май 2008). "Кристаллические структуры человеческих сапозинов C и D: значение для распознавания липидов и мембранных взаимодействий". Structure . 16 (5): 809–17. doi : 10.1016/j.str.2008.02.016 . PMID  18462685.
14. Ponting CP (1994). «Кислая сфингомиелиназа обладает доменом, гомологичным ее активаторным белкам: сапозинам B и D». Protein Sci . 3 (2): 359–361. doi :10.1002/pro.5560030219. PMC 2142785. PMID  8003971 . 
15. Хофманн К, Чопп Дж (1996). «Цитотоксические Т-клетки: больше оружия для новых целей?». Trends Microbiol . 4 (3): 91–94. doi :10.1016/0966-842X(96)81522-8. PMID  8868085.

Дальнейшее чтение

• Гизельманн В., Злотогора Дж., Харрис А. и др. (1995). «Молекулярная генетика метахроматической лейкодистрофии». Хм. Мутат . 4 (4): 233–42. дои : 10.1002/humu.1380040402 . PMID  7866401. S2CID  23519007.
• Schnabel D, Schröder M, Fürst W и др. (1992). «Одновременный дефицит белков-активаторов сфинголипидов 1 и 2 вызван мутацией в инициирующем кодоне их общего гена». J. Biol. Chem . 267 (5): 3312–5. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50733-5 . PMID  1371116.
• Hiraiwa M, Soeda S, Kishimoto Y, O'Brien JS (1993). «Связывание и транспорт ганглиозидов просапозином». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 89 (23): 11254–8. doi : 10.1073/pnas.89.23.11254 . PMC  50528 . PMID  1454804.
• Рорман Э.Г., Шейнкер В., Грабовски ГА (1992). «Структура и эволюция хромосомного гена человеческого просапозина». Геномика . 13 (2): 312–8. doi :10.1016/0888-7543(92)90247-P. PMID  1612590.
• Kondoh K, Hineno T, Sano A, Kakimoto Y (1992). «Выделение и характеристика просапозина из человеческого молока». Biochem. Biophys. Res. Commun . 181 (1): 286–92. doi :10.1016/S0006-291X(05)81415-9. PMID  1958198.
• Хольтшмидт Х., Сандхофф К., Фюрст В. и др. (1991). «Организация гена белка-активатора цереброзидсульфата человека». FEBS Lett . 280 (2): 267–70. doi : 10.1016/0014-5793(91)80308-P . PMID  2013321. S2CID  38952277.
• Holtschmidt H, Sandhoff K, Kwon HY и др. (1991). «Белок-активатор сульфатида. Альтернативный сплайсинг, который генерирует три мРНК и недавно обнаруженную мутацию, ответственную за клиническое заболевание». J. Biol. Chem . 266 (12): 7556–60. doi : 10.1016/S0021-9258(20)89483-6 . PMID  2019586.
• Hineno T, Sano A, Kondoh K и др. (1991). «Секреция предшественника активатора сфинголипидгидролазы, просапозина». Biochem. Biophys. Res. Commun . 176 (2): 668–74. doi :10.1016/S0006-291X(05)80236-0. PMID  2025281.
• Шнабель Д., Шредер М., Сандхофф К. (1991). «Мутация в белке-активаторе сфинголипидов 2 у пациента с вариантом болезни Гоше». FEBS Lett . 284 (1): 57–9. doi :10.1016/0014-5793(91)80760-Z. PMID  2060627. S2CID  42681055.
• Zhang XL, Rafi MA, DeGala G, Wenger DA (1991). «Механизм вставки 33 нуклеотидов в мРНК, вызывающий метахроматическую лейкодистрофию с дефицитом белка-активатора сфинголипида (SAP-1)». Hum. Genet . 87 (2): 211–5. doi :10.1007/BF00204185. PMID  2066109. S2CID  23791396.
• Fürst W, Schubert J, Machleidt W и др. (1990). «Полные аминокислотные последовательности белка-активатора ганглиозида GM2 человека и белка-активатора сульфата цереброзида». Eur. J. Biochem . 192 (3): 709–14. doi :10.1111/j.1432-1033.1990.tb19280.x. PMID  2209618.
• Rafi MA, Zhang XL, DeGala G, Wenger DA (1990). «Обнаружение точечной мутации в мРНК белка-1 активатора сфинголипида у пациентов с вариантной формой метахроматической лейкодистрофии». Biochem. Biophys. Res. Commun . 166 (2): 1017–23. doi :10.1016/0006-291X(90)90912-7. PMID  2302219.
• Kretz KA, Carson GS, Morimoto S, et al. (1990). "Характеристика мутации в семье с дефицитом сапозина B: дефект сайта гликозилирования". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (7): 2541–4. Bibcode :1990PNAS...87.2541K. doi : 10.1073/pnas.87.7.2541 . PMC  53725 . PMID  2320574.
• Nakano T, Sandhoff K, Stümper J, et al. (1989). «Структура полноразмерной кДНК, кодирующей сульфатидный активатор, Co-бета-глюкозидазу и два других гомологичных белка: две альтернативные формы сульфатидного активатора». J. Biochem . 105 (2): 152–4. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a122629. PMID  2498298.
• Рорман Э.Г., Грабовски ГА (1990). «Молекулярное клонирование кДНК человеческой ко-бета-глюкозидазы: доказательство того, что четыре белка-активатора сфинголипидгидролазы кодируются одними генами у людей и крыс». Геномика . 5 (3): 486–92. doi :10.1016/0888-7543(89)90014-1. PMID  2515150.
• Morimoto S, Martin BM, Yamamoto Y и др. (1989). «Сапозин A: второй белок-активатор цереброзидазы». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 86 (9): 3389–93. Bibcode :1989PNAS...86.3389M. doi : 10.1073/pnas.86.9.3389 . PMC  287138 . PMID  2717620.
• Dewji NN, Wenger DA, O'Brien JS (1988). "Нуклеотидная последовательность клонированной кДНК для предшественника белка-активатора сфинголипида человека 1". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 84 (23): 8652–6. doi : 10.1073/pnas.84.23.8652 . PMC  299604 . PMID  2825202.
• O'Brien JS, Kretz KA, Dewji N, et al. (1988). «Кодирование двух белков-активаторов сфинголипидов (SAP-1 и SAP-2) одним и тем же генетическим локусом». Science . 241 (4869): 1098–101. Bibcode :1988Sci...241.1098O. doi :10.1126/science.2842863. PMID  2842863.
• Morimoto S, Martin BM, Kishimoto Y, O'Brien JS (1988). «Сапозин D: активатор сфингомиелиназы». Biochem. Biophys. Res. Commun . 156 (1): 403–10. doi :10.1016/S0006-291X(88)80855-6. PMID  2845979.
• Dewji N, Wenger D, Fujibayashi S и др. (1986). «Молекулярное клонирование белка-1 активатора сфинголипида (SAP-1), активатора сульфатидсульфатазы». Biochem. Biophys. Res. Commun . 134 (2): 989–94. doi :10.1016/S0006-291X(86)80518-6. PMID  2868718.

Внешние ссылки

• Сапозины в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)