Связывание с белками плазмы относится к степени, в которой лекарства прикрепляются к белкам крови в плазме крови . Эффективность лекарства может зависеть от степени, в которой оно связывается. Чем меньше связано лекарство, тем эффективнее оно может проходить или диффундировать через клеточные мембраны . Распространенными белками крови , с которыми связываются лекарства, являются человеческий сывороточный альбумин , липопротеин , гликопротеин и α, β‚ и γ- глобулины .
Лекарство в крови существует в двух формах: связанное и несвязанное. В зависимости от сродства конкретного препарата к белкам плазмы , часть препарата может стать связанной с белками, а остальная часть — несвязанной. Если связывание с белками обратимо, то между связанным и несвязанным состояниями будет существовать химическое равновесие , такое что:
Примечательно, что именно несвязанная фракция проявляет фармакологические эффекты. Это также фракция, которая может метаболизироваться и/или выводиться. Например, «связанная фракция» антикоагулянта варфарина составляет 97%. Это означает, что из количества варфарина в крови 97% связано с белками плазмы. Оставшиеся 3% (несвязанная фракция) — это фракция, которая фактически активна и может выводиться.
Связывание с белком может влиять на биологический период полураспада препарата . Связанная часть может действовать как резервуар или депо, из которого препарат медленно высвобождается в виде несвязанной формы. Поскольку несвязанная форма метаболизируется и/или выводится из организма, связанная фракция будет высвобождаться для поддержания равновесия.
Поскольку альбумин является щелочным, кислые и нейтральные препараты будут в первую очередь связываться с альбумином . Если альбумин становится насыщенным, то эти препараты будут связываться с липопротеином . Основные препараты будут связываться с кислым альфа-1 кислым гликопротеином . Это важно, поскольку различные медицинские состояния могут влиять на уровни альбумина, альфа-1 кислого гликопротеина и липопротеинов.
Только несвязанная фракция препарата подвергается метаболизму в печени и других тканях. По мере того, как препарат диссоциирует от белка, все больше препарата подвергается метаболизму. Изменения в уровнях свободного препарата изменяют объем распределения, поскольку свободный препарат может распределяться в тканях, что приводит к снижению профиля концентрации в плазме. Для препаратов, которые быстро подвергаются метаболизму, клиренс зависит от печеночного кровотока. Для препаратов, которые медленно подвергаются метаболизму, изменения в несвязанной фракции препарата напрямую изменяют клиренс препарата.
Наиболее часто используемые методы измерения концентрации лекарственных препаратов в плазме позволяют измерять как связанные, так и несвязанные фракции препарата.
Несвязанная фракция может быть изменена рядом переменных, таких как концентрация препарата в организме, количество и качество белка плазмы и других препаратов, которые связываются с белками плазмы. Более высокие концентрации препарата приведут к более высокой несвязанной фракции, поскольку белок плазмы будет насыщен препаратом, и любой избыток препарата будет несвязанным. Если количество белка плазмы уменьшается (например, при катаболизме , недоедании , заболевании печени , заболевании почек ), также будет более высокая несвязанная фракция. Кроме того, качество белка плазмы может влиять на то, сколько участков связывания препарата имеется на белке.
Использование двух препаратов одновременно может иногда влиять на несвязанную фракцию друг друга. Например, предположим, что препарат А и препарат В являются препаратами, связанными с белками. Если дан препарат А, он свяжется с белками плазмы в крови. Если также дан препарат В, он может вытеснить препарат А из белка, тем самым увеличивая несвязанную фракцию препарата А. Это может усилить действие препарата А, поскольку только несвязанная фракция может проявлять активность.
Обратите внимание, что для препарата А процентное увеличение несвязанной фракции составляет 100% – следовательно, фармакологический эффект препарата А может потенциально удвоиться (в зависимости от того, попадут ли свободные молекулы к своей цели до того, как они будут выведены метаболизмом или экскрецией). Это изменение фармакологического эффекта может иметь неблагоприятные последствия.
Однако этот эффект действительно заметен только в закрытых системах, где пул доступных белков потенциально может быть превышен числом молекул препарата. Биологические системы, такие как люди и животные, являются открытыми системами, где молекулы могут быть получены, потеряны или перераспределены, и где емкость пула белков почти никогда не превышается числом молекул препарата. Препарат, связанный на 99%, означает, что 99% молекул препарата связаны с белками крови, а не то, что 99% белков крови связаны с препаратом. Когда два препарата с высокой степенью связывания с белками (A и B) добавляются в одну и ту же биологическую систему, это приведет к первоначальному небольшому увеличению концентрации свободного препарата A (поскольку препарат B выталкивает часть препарата A из своих белков). Однако этот свободный препарат A теперь более доступен для перераспределения в ткани организма и/или для выведения. Это означает, что общее количество препарата в системе будет уменьшаться довольно быстро, сохраняя фракцию свободного препарата (концентрацию свободного препарата, деленную на общую концентрацию препарата) постоянной и практически не давая изменений в клиническом эффекте. [1]
Эффекты лекарств, вытесняющих друг друга и изменяющих клинический эффект (хотя и важный в некоторых примерах), обычно сильно переоцениваются, и распространенным примером, неправильно используемым для демонстрации важности этого эффекта, является антикоагулянт варфарин . Варфарин сильно связывается с белками (>95%) и имеет низкий терапевтический индекс . Поскольку низкий терапевтический индекс указывает на высокий риск токсичности при использовании препарата, любое потенциальное увеличение концентрации варфарина может быть очень опасным и привести к кровотечению. У лошадей, совершенно верно, что если варфарин и фенилбутазон вводятся одновременно, у лошади могут развиться проблемы с кровотечением, которые могут быть фатальными. Это часто объясняется тем, что фенилбутазон вытесняет варфарин из его белка плазмы, тем самым увеличивая концентрацию свободного варфарина и усиливая его антикоагулянтный эффект. Однако реальная проблема заключается в том, что фенилбутазон мешает печени метаболизировать варфарин, поэтому свободный варфарин не может метаболизироваться должным образом или выводиться. Это приводит к увеличению свободного варфарина и, как следствие, к проблемам с кровотечением. [ необходима цитата ]