stringtranslate.com

E3 связывающий белок

E3-связывающий белок, также известный как компонент белка X пируватдегидрогеназы, митохондриальный , — это белок , который у людей кодируется геном PDHX . [5] [6] [7] [8] E3-связывающий белок является компонентом комплекса пируватдегидрогеназы, обнаруженного только у эукариот . Дефекты в этом гене являются причиной дефицита пируватдегидрогеназы , который приводит к неврологической дисфункции и лактацидозу в младенчестве и раннем детстве. Этот белок также является второстепенным антигеном для антимитохондриальных антител. Эти аутоантитела присутствуют почти у 95% пациентов с первичным билиарным холангитом , аутоиммунным заболеванием печени. При первичном билиарном холангите активированные Т-лимфоциты атакуют и разрушают эпителиальные клетки в желчных протоках, где этот белок аномально распределен и сверхэкспрессирован. Первичный билиарный холангит в конечном итоге приводит к печеночной недостаточности. [5]

Структура

мРНК, кодируемая человеческим геном PDHX, имеет длину около 2,5 кб и экспрессируется в основном в скелетных и сердечных мышечных тканях человека. Ген был локализован у людей на 11-й хромосоме, с конкретным местоположением 11p1.3. [9]

Белок, кодируемый геном PDHX человека, также известный как связывающий белок E3 (E3BP), является частью комплекса пируватдегидрогеназы , необходимого комплекса для клеточного дыхания, который катализирует дегидратацию пирувата до ацетил-КоА . [10] Весь комплекс имеет размер 9,5 МДа и был описан как 60-мерный, что означает, что для создания всего комплекса собрано более 60 компонентов. Эти субъединицы сохраняются у многих видов, поскольку функция этого комплекса необходима для генерации АТФ для всех эукариот . Связывающий белок E3 напрямую взаимодействует с ядром дигидролипоамидтрансацетилазы (E2), прикрепляя его к комплексу. E3BP связывает домен I E2 своим C-концевым доменом I'. Считалось, что состав E2.E3BP состоит из 60 E2 плюс приблизительно 12 E3BP, однако исследования равновесного осаждения и малоуглового рентгеновского рассеяния показали, что связывающий комплекс E3BP/E2 имеет меньшую массу, чем субъединица E2 в отдельности. Кроме того, эти исследования показали, что E3 связывается с E2.E3BP вне центрального додекаэдра комплекса PDH, и что это взаимодействие создает более низкое сродство связывания для субъединицы E1. Вместе эти данные подтверждают модель замещения, в которой меньшие субъединицы E3BP заменяют субъединицы E2, а не добавляются к 60-мерному всему комплексу. Конкретная модель иллюстрирует замену 12 доменов I E2 на 12 доменов I' E3BP, тем самым образуя 6 ребер димера, которые симметрично расположены в структуре додекаэдра. [11]

E3BP аналогичным образом связывается с E3, имея линкерные области, которые соединяют домен связывания E3 и липоильный домен. [11] Кристаллография комплекса показала, что E3BD также связывается с E3, хотя существенных конформационных изменений не происходит. В этом связывании две субъединицы E3 объединяются, образуя сайт связывания. [12] Это также показало, что E3BP имеет остатки, которые вступают в контакт с компонентом E3 по всей его двойной оси; это означает, что существует один сайт связывания для этой реакции на гомодимере E3. Изменение центральных остатков на интерфейсе E3BD/E3 влияет на связывание гораздо сильнее, чем изменение периферических остатков. Эти данные подтверждают теорию существования «горячей точки». [13] В частности, в домене связывания E3BP есть три гидрофобных остатка — Pro133, Pro154 и Ile157, — которые взаимодействуют с поверхностью обеих полипептидных цепей E3. Это взаимодействие значительно стабилизируется множеством ионных и водородных связей, которые возникают между остатками трех взаимодействующих полипептидных цепей, прилегающих к центральному гидрофобному участку. Эта специфичность, скорее всего, обусловлена ​​отсутствием конформационной гибкости связывающего фрагмента E3BP и комплементарным соответствием аминокислот интерфейсу E3. [12]

Функция

Комплекс пируватдегидрогеназы ( PDH ) расположен в митохондриальной матрице и катализирует превращение пирувата в ацетилкофермент А. Таким образом, комплекс PDH связывает гликолиз с циклом лимонной кислоты . Комплекс PDH содержит три каталитические субъединицы, E1, E2 и E3, две регуляторные субъединицы, киназу E1 и фосфатазу E1, и некаталитическую субъединицу, связывающий белок E3 (E3BP). Этот ген кодирует субъединицу связывающего белка E3; также известную как компонент X комплекса пируватдегидрогеназы. Этот белок связывает димеры E3 с ядром E2 комплекса PDH. [5]

Клиническое значение

Известно, что мутации в гене PDHX вызывают одну из форм дефицита пируватдегидрогеназы . Дефицит пируватдегидрогеназы характеризуется накоплением в организме химического вещества, называемого молочной кислотой, и различными неврологическими проблемами. Признаки и симптомы этого состояния обычно впервые появляются вскоре после рождения и могут значительно различаться у разных людей. Наиболее распространенной особенностью является потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты (лактацидоз), которое может вызывать тошноту, рвоту, серьезные проблемы с дыханием и аномальное сердцебиение. У людей с дефицитом пируватдегидрогеназы обычно также имеются неврологические проблемы. У большинства наблюдается задержка развития умственных способностей и двигательных навыков, таких как сидение и ходьба. Другие неврологические проблемы могут включать умственную отсталость, судороги, слабый мышечный тонус (гипотонию), плохую координацию и трудности при ходьбе. У некоторых больных людей наблюдаются аномальные структуры мозга, такие как недоразвитие ткани, соединяющей левую и правую половины мозга (мозолистое тело), ​​истощение (атрофия) внешней части мозга, известной как кора головного мозга, или участки поврежденной ткани (повреждения) в некоторых частях мозга. Из-за серьезных последствий для здоровья многие люди с дефицитом пируватдегидрогеназы не выживают после детства, хотя некоторые могут дожить до подросткового или взрослого возраста. [5]

Хотя этот дефицит в первую очередь приводит к мутациям в альфа-субъединице E1 комплекса PDH, несколько мутаций были выявлены в гене PDX1. [14] Конкретные исследования этого гена выявили мутации 78del85 и 965del59 в гомозиготном состоянии, в то время как некоторые мутации не удалось идентифицировать из-за отсутствия экспрессии мРНК PDHX у индивидуумов. [9] [15] В других случаях сообщалось, что целый экзон, экзон 10, был удален из-за грубой делеционной мутации; механизм этого был теоретически выдвинут как неправильное спаривание, поскольку в гене есть точный прямой повтор, CCACTG. [16] Сообщалось о других крупных делециях (более 3900 п.н.). [17] E3BP, в координации с субъединицей E2, также, как было показано, является вторичным антигеном для антимитохондриальных антител и иммунных реакций. Аутоантитела к этому белку присутствуют у подавляющего большинства пациентов с первичным билиарным циррозом, хроническим прогрессирующим холестатическим заболеванием печени, которое обычно поражает женщин среднего возраста и в конечном итоге приводит к печеночной недостаточности. [5] [18]

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «GlycolysisGluconeogenesis_WP534».

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000110435 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000010914 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcde "Ген Энтреза: комплекс пируватдегидрогеназы".
  6. ^ Aral B, Benelli C, Ait-Ghezala G, Amessou M, Fouque F, Maunoury C, Créau N, Kamoun P, Marsac C (декабрь 1997 г.). «Мутации в PDX1, человеческом липоилсодержащем компоненте X гена пируватдегидрогеназного комплекса на хромосоме 11p1, при врожденном лактоацидозе». American Journal of Human Genetics . 61 (6): 1318–26. doi :10.1086/301653. PMC 1716072 . PMID  9399911. 
  7. ^ Ling M, McEachern G, Seyda A, MacKay N, Scherer SW, Bratinova S, Beatty B, Giovannucci-Uzielli ML, Robinson BH (март 1998). «Обнаружение гомозиготной делеции четырех пар оснований в гене белка X в случае дефицита комплекса пируватдегидрогеназы». Human Molecular Genetics . 7 (3): 501–5. doi : 10.1093/hmg/7.3.501 . PMID  9467010.
  8. ^ Gawin B, Niederführ A, Schumacher N, Hummerich H, Little PF, Gessler M (ноябрь 1999 г.). "Контиг PAC размером 7,5 Мб, готовый к секвенированию, и карта экспрессии генов человеческой хромосомы 11p13-p14.1". Genome Research . 9 (11): 1074–86. doi :10.1101/gr.9.11.1074. PMC 310838 . PMID  10568747. 
  9. ^ ab Aral B, Benelli C, Ait-Ghezala G, Amessou M, Fouque F, Maunoury C, Créau N, Kamoun P, Marsac C (декабрь 1997 г.). «Мутации в PDX1, содержащем липоил компоненте X гена пируватдегидрогеназного комплекса человека на хромосоме 11p1, при врожденном лактоацидозе». American Journal of Human Genetics . 61 (6): 1318–26. doi :10.1086/301653. PMC 1716072 . PMID  9399911. 
  10. ^ Harris RA, Bowker-Kinley MM, Wu P, Jeng J, Popov KM (август 1997 г.). "Дигидролипоамиддегидрогеназный связывающий белок комплекса пируватдегидрогеназы человека. Полученная из ДНК аминокислотная последовательность, экспрессия и реконструкция комплекса пируватдегидрогеназы". Журнал биологической химии . 272 ​​(32): 19746–51. doi : 10.1074/jbc.272.32.19746 . PMID  9242632.
  11. ^ ab Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (февраль 2004 г.). «Организация ядер комплекса пируватдегидрогеназы млекопитающих, образованного E2 и E2 плюс E3-связывающий белок, и их способность связывать компоненты E1 и E3». Журнал биологической химии . 279 (8): 6921–33. doi : 10.1074/jbc.M308172200 . PMID  14638692.
  12. ^ ab Ciszak EM, Makal A, Hong YS, Vettaikkorumakankauv AK, Korotchkina LG, Patel MS (январь 2006 г.). «Как белок, связывающий дигидролипоамиддегидрогеназу, связывает дигидролипоамиддегидрогеназу в комплексе пируватдегидрогеназы человека». Журнал биологической химии . 281 (1): 648–55. doi : 10.1074/jbc.M507850200 . PMID  16263718.
  13. ^ Brautigam CA, Wynn RM, Chuang JL, Machius M, Tomchick DR, Chuang DT (март 2006 г.). «Структурное понимание взаимодействий между дигидролипоамиддегидрогеназой (E3) и E3-связывающим белком комплекса пируватдегидрогеназы человека». Structure . 14 (3): 611–21. doi :10.1016/j.str.2006.01.001. PMC 2879633 . PMID  16442803. 
  14. ^ Brown RM, Head RA, Morris AA, Raiman JA, Walter JH, Whitehouse WP, Brown GK (сентябрь 2006 г.). «Дефицит белка, связывающего пируватдегидрогеназу E3 (белок X)». Developmental Medicine and Child Neurology . 48 (9): 756–60. doi :10.1017/S0012162206001617 (неактивен 2024-06-08). PMID  16904023.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июнь 2024 г. ( ссылка )
  15. ^ Ling M, McEachern G, Seyda A, MacKay N, Scherer SW, Bratinova S, Beatty B, Giovannucci-Uzielli ML, Robinson BH (март 1998). «Обнаружение гомозиготной делеции четырех пар оснований в гене белка X в случае дефицита комплекса пируватдегидрогеназы». Human Molecular Genetics . 7 (3): 501–5. doi : 10.1093/hmg/7.3.501 . PMID  9467010.
  16. ^ Miné M, Brivet M, Schiff M, de Baulny HO, Chuzhanova N, Marsac C (2006). «Новая грубая делеция, вызванная негомологичной рекомбинацией гена PDHX у пациента с дефицитом пируватдегидрогеназы». Молекулярная генетика и метаболизм . 89 (1–2): 106–10. doi :10.1016/j.ymgme.2006.06.002. PMID  16843025.
  17. ↑ Шифф М., Мине М., Бриве М., Марсак С., Эльмалех-Бержес М., Эврар П., Ожье де Баульни Х. (апрель 2006 г.). «Болезнь Ли из-за новой мутации в гене PDHX». Анналы неврологии . 59 (4): 709–14. дои : 10.1002/ана.20818. PMID  16566017. S2CID  43132798.
  18. ^ McHugh A, Robe AJ, Palmer JM, Jones DE (май 2006 г.). «PDC-E3BP не является доминирующим аутоантигеном Т-клеток при первичном билиарном циррозе». Liver International . 26 (4): 406–13. doi :10.1111/j.1478-3231.2006.01253.x. PMID  16629643. S2CID  43447893.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .