Секалоновые кислоты представляют собой группу производных ксантона , тесно связанных с эргофлавином и эргохризином А, которые в совокупности называются эргохромами и относятся к классу микотоксинов, первоначально выделенных как основные пигменты спорыньи из грибов Claviceps purpurea , паразитирующих на ржаных травах. [1] [2] С давних времен, и особенно в средневековой Европе, потребление зерна, содержащего спорынью, неоднократно приводило к массовым отравлениям, известным как эрготизм , который был вызван токсичными алкалоидами спорыньи и микотоксинами, такими как эргохромы, из-за загрязнения муки C. purpurea . Был идентифицирован кластер генов, ответственных за синтез секалоновых кислот в C. purpurea . [3] Секалоновая кислота D, энантиомер секалоновой кислоты A, является основным токсином окружающей среды, выделенным из грибка Penicillium oxalicum , и основным микробным загрязнителем свежеубранной кукурузы, который вызывает токсичность посредством заражения пищевых продуктов. [1] [2]
В дополнение к наличию в C. purpurea секалоновые кислоты A, B, D и эргофлавин также были выделены из других грибов, а три секалоновые кислоты также были обнаружены в различных лишайниках. [1] На сегодняшний день по крайней мере двадцать два члена семейства эргохромов были выделены и структурно идентифицированы, [4] включая секалоновую кислоту E (энантиомер секалоновой кислоты A) из гриба Phoma terrestris , секалоновую кислоту F из гриба Aspergillus aculeatus и секалоновую кислоту G из гриба Pyrenochaeta terrestris . [1] Кроме того, мономерные единицы димерных секалоновых кислот, а именно гемисекалоновые кислоты B и E (бленнолиды A и E), были выделены из Blennoria sp ., эндофитного гриба из Carpobrotus edulis . [4]
Семейство секалоновых вторичных метаболитов микотоксинов проявляет интересную биологическую активность. Секалоновая кислота А обладает противоопухолевыми свойствами, а также снижает токсичность колхицина в нейронах коры головного мозга крыс . [5] Кроме того, было продемонстрировано, что секалоновая кислота А защищает от гибели дофаминергических нейронов в мышиной модели болезни Паркинсона . [6] Секалоновая кислота В также обладает противоопухолевой активностью. При испытании против мышиной меланомы В16 было обнаружено, что она активна в низком микромолярном диапазоне. [7] Она также оказалась эффективным противомикробным средством против грамположительных бактерий ( Bacillus megaterium ) и грамотрицательных бактерий ( Escherichia coli ), а также противогрибковым действием против ( Microbotryum violaceum ) и противоводорослевым действием против ( Chlorella fusca ). [4] Секалоновая кислота D (SAD) является токсичным и тератогенным метаболитом. Тератогенные эффекты наблюдались в развитии крыс, которые были подвергнуты воздействию SAD, введенного во время развития плода. [1] SAD проявил сильную цитотоксичность в отношении клеток множественной лекарственной устойчивости (MDR) и их родительских клеток. Исследование противоопухолевой активности SAD показало, что он оказал сильную цитотоксическую активность в отношении клеток SP из-за индукции деградации ABCG2 активацией кальпаина-1 . [8] Эргофлавин проявил хорошую противовоспалительную активность и хорошую противораковую активность, включая значительное ингибирование пролиферации, особенно в клетках рака поджелудочной железы, почек и легких, [9] и может оказывать свое действие посредством механизмов, аналогичных механизмам секалоновой кислоты D.
Эргофлавин был впервые выделен в чистом виде из спорыньи ( Claviceps purpurea ) в 1958 году. [10] В 1963 году было показано, что он представляет собой димер с 2,2'-биарильными связями, и в том же году его структура была подтверждена с помощью рентгеноструктурного анализа монокристаллов. [1] В течение следующего десятилетия структуры секалоновых кислот A, B, C, D и эргохризина A были также надежно установлены, [11] и хотя в начале существовали некоторые разногласия относительно того, были ли они 2,2'-, 4,4'- или даже 2,4'-связанными [1], было подтверждено, что они также все были 2,2'-связаны между остатками бифенила. [12] Во всех известных секалоновых кислотах метильные и метоксикарбонильные заместители находятся в транс-положении друг к другу, а рентгеноструктурный анализ кристаллической структуры секалоновой кислоты А показал, что 2,2'-биарильная связь неплоская, а угол между двумя бифенильными плоскостями составляет 36,5°. [1]
Было показано, что секалоновые кислоты, содержащие тетрагидроксантон, нестабильны в основных условиях, и они могут легко подвергаться изомеризации, возникающей в результате замены эфирных связей. [1] 2-2'-связанная секалоновая кислота A изомеризуется в ДМСО при комнатной температуре в 2-4'-связанную секалоновую кислоту A и 4-4'-связанную секалоновую кислоту A в течение 13 часов, достигая равновесия 3,2 : 2 : 1. [13] Эта изомеризация происходит быстрее в присутствии основания (ДМСО/пиридин).
Общей ключевой особенностью синтеза эргофлавина и секалоновых кислот является биарильная димеризация защищенных иодо-арильных мономеров с Cu или Pd. Синтез эргофлавина 3 из гемиэргофлавина 1 Уолли в 1971 году был достигнут путем низковыходного сочетания двух защищенных 2-иод-гемиэргофлавиновых мономеров 2 с медью в условиях реакции Ульмана с последующим снятием защиты кислотой. [11] [12]
Аналогичным образом, более сорока лет спустя синтез Порко более лабильной секалоновой кислоты D с выходом 60% включал связывание двух защищенных йодных мономеров через их станны с CuCl2 при комнатной температуре, [14] тогда как Титце добился аналогичного синтеза секалоновой кислоты E путем связывания двух защищенных йодных мономеров с Pd(OAc) 2 в условиях Сузуки при 70 °C с выходом 85%. [15]