stringtranslate.com

секалоновая кислота

Секалоновые кислоты представляют собой группу производных ксантона , тесно связанных с эргофлавином и эргохризином А, которые в совокупности называются эргохромами и относятся к классу микотоксинов, первоначально выделенных как основные пигменты спорыньи из грибов Claviceps purpurea , паразитирующих на ржаных травах. [1] [2] С давних времен, и особенно в средневековой Европе, потребление зерна, содержащего спорынью, неоднократно приводило к массовым отравлениям, известным как эрготизм , который был вызван токсичными алкалоидами спорыньи и микотоксинами, такими как эргохромы, из-за загрязнения муки C. purpurea . Был идентифицирован кластер генов, ответственных за синтез секалоновых кислот в C. purpurea . [3] Секалоновая кислота D, энантиомер секалоновой кислоты A, является основным токсином окружающей среды, выделенным из грибка Penicillium oxalicum , и основным микробным загрязнителем свежеубранной кукурузы, который вызывает токсичность посредством заражения пищевых продуктов. [1] [2]

Происшествие

В дополнение к наличию в C. purpurea секалоновые кислоты A, B, D и эргофлавин также были выделены из других грибов, а три секалоновые кислоты также были обнаружены в различных лишайниках. [1] На сегодняшний день по крайней мере двадцать два члена семейства эргохромов были выделены и структурно идентифицированы, [4] включая секалоновую кислоту E (энантиомер секалоновой кислоты A) из гриба Phoma terrestris , секалоновую кислоту F из гриба Aspergillus aculeatus и секалоновую кислоту G из гриба Pyrenochaeta terrestris . [1] Кроме того, мономерные единицы димерных секалоновых кислот, а именно гемисекалоновые кислоты B и E (бленнолиды A и E), были выделены из Blennoria sp ., эндофитного гриба из Carpobrotus edulis . [4]

Биоактивность

Семейство секалоновых вторичных метаболитов микотоксинов проявляет интересную биологическую активность. Секалоновая кислота А обладает противоопухолевыми свойствами, а также снижает токсичность колхицина в нейронах коры головного мозга крыс . [5] Кроме того, было продемонстрировано, что секалоновая кислота А защищает от гибели дофаминергических нейронов в мышиной модели болезни Паркинсона . [6] Секалоновая кислота В также обладает противоопухолевой активностью. При испытании против мышиной меланомы В16 было обнаружено, что она активна в низком микромолярном диапазоне. [7] Она также оказалась эффективным противомикробным средством против грамположительных бактерий ( Bacillus megaterium ) и грамотрицательных бактерий ( Escherichia coli ), а также противогрибковым действием против ( Microbotryum violaceum ) и противоводорослевым действием против ( Chlorella fusca ). [4] Секалоновая кислота D (SAD) является токсичным и тератогенным метаболитом. Тератогенные эффекты наблюдались в развитии крыс, которые были подвергнуты воздействию SAD, введенного во время развития плода. [1] SAD проявил сильную цитотоксичность в отношении клеток множественной лекарственной устойчивости (MDR) и их родительских клеток. Исследование противоопухолевой активности SAD показало, что он оказал сильную цитотоксическую активность в отношении клеток SP из-за индукции деградации ABCG2 активацией кальпаина-1 . [8] Эргофлавин проявил хорошую противовоспалительную активность и хорошую противораковую активность, включая значительное ингибирование пролиферации, особенно в клетках рака поджелудочной железы, почек и легких, [9] и может оказывать свое действие посредством механизмов, аналогичных механизмам секалоновой кислоты D.

Структура

Эргофлавин был впервые выделен в чистом виде из спорыньи ( Claviceps purpurea ) в 1958 году. [10] В 1963 году было показано, что он представляет собой димер с 2,2'-биарильными связями, и в том же году его структура была подтверждена с помощью рентгеноструктурного анализа монокристаллов. [1] В течение следующего десятилетия структуры секалоновых кислот A, B, C, D и эргохризина A были также надежно установлены, [11] и хотя в начале существовали некоторые разногласия относительно того, были ли они 2,2'-, 4,4'- или даже 2,4'-связанными [1], было подтверждено, что они также все были 2,2'-связаны между остатками бифенила. [12] Во всех известных секалоновых кислотах метильные и метоксикарбонильные заместители находятся в транс-положении друг к другу, а рентгеноструктурный анализ кристаллической структуры секалоновой кислоты А показал, что 2,2'-биарильная связь неплоская, а угол между двумя бифенильными плоскостями составляет 36,5°. [1]

Изомеризация 2,2'-, 2,4'- и 4,4'-связанной секалоновой кислоты А
Изомеризация 2,2'-, 2,4'- и 4,4'-связанной секалоновой кислоты А

Было показано, что секалоновые кислоты, содержащие тетрагидроксантон, нестабильны в основных условиях, и они могут легко подвергаться изомеризации, возникающей в результате замены эфирных связей. [1] 2-2'-связанная секалоновая кислота A изомеризуется в ДМСО при комнатной температуре в 2-4'-связанную секалоновую кислоту A и 4-4'-связанную секалоновую кислоту A в течение 13 часов, достигая равновесия 3,2 : 2 : 1. [13] Эта изомеризация происходит быстрее в присутствии основания (ДМСО/пиридин).

Синтез

Общей ключевой особенностью синтеза эргофлавина и секалоновых кислот является биарильная димеризация защищенных иодо-арильных мономеров с Cu или Pd. Синтез эргофлавина 3 из гемиэргофлавина 1 Уолли в 1971 году был достигнут путем низковыходного сочетания двух защищенных 2-иод-гемиэргофлавиновых мономеров 2 с медью в условиях реакции Ульмана с последующим снятием защиты кислотой. [11] [12]

Синтез эргофлавина путем димеризации мономеров 2-йод-гемиегофлавина

Аналогичным образом, более сорока лет спустя синтез Порко более лабильной секалоновой кислоты D с выходом 60% включал связывание двух защищенных йодных мономеров через их станны с CuCl2 при комнатной температуре, [14] тогда как Титце добился аналогичного синтеза секалоновой кислоты E путем связывания двух защищенных йодных мономеров с Pd(OAc) 2 в условиях Сузуки при 70 °C с выходом 85%. [15]

Синтез секалоновой кислоты D путем димеризации арильных станнов из мономеров 2-йодгемисекалоновой кислоты D
Синтез секалоновой кислоты E путем димеризации мономеров 2-йодгемисекалоновой кислоты E

Ссылки

  1. ^ abcdefghi Masters KS; Bräse S (май 2012). «Ксантоны из грибов, лишайников и бактерий: натуральные продукты и их синтез». Chemical Reviews . 112 (7): 3717–3776. doi :10.1021/cr100446h. PMID  22617028.
  2. ^ ab Wezeman T, Bräse S, Masters KS (январь 2015 г.). «Димеры ксантона: семейство соединений, которое является как общим, так и привилегированным». Natural Product Reports . 32 (1): 6–28. doi : 10.1039/c4np00050a . PMID  25226564.
  3. ^ Нойбауэр, Лиза; Допштадт, Джулиан; Хампф, Ганс-Ульрих; Тудзынски, Пол (2016). «Идентификация и характеристика кластера генов эргохрома в патогенном грибке растений Claviceps purpurea». Fungal Biology and Biotechnology . 3 : 2. doi : 10.1186/s40694-016-0020-z . ISSN  2054-3085. PMC 5611617. PMID  28955461 . 
  4. ^ abc Zhang W, Krohn K, Flörke U, Pescitelli G, Di Bari L, Antus S, Kurtán T, Rheinheimer J, Draeger S, Schulz B (май 2008 г.). "Новые моно- и димерные члены семейства секалоновой кислоты: бленнолиды A–G, выделенные из грибка Blennoria sp". Химия: Европейский журнал . 14 (16): 4913–4923. doi :10.1002/chem.200800035. PMID  18425741.
  5. ^ Zhai A, Zhang Y, Zhu X, Liang J, Wang X, Lin Y, Chen R (январь 2011 г.). «Секалоновая кислота A снизила цитотоксичность колхицина за счет подавления JNK, p38 MAPK и притока кальция». Neurochemistry International . 58 (1): 85–91. doi :10.1016/j.neuint.2010.10.016. PMID  21073911. S2CID  207121053.
  6. ^ Чжай, Айфэн; Чжу, Сяонань; Ван, Сюэлань; Чэнь, Ружу; Ван, Хай (2013). «Секалоновая кислота А защищает дофаминергические нейроны от клеточной смерти, вызванной 1-метил-4-фенилпиридинием (MPP+) через митохондриальный апоптотический путь». Европейский журнал фармакологии . 713 (1–3): 58–67. doi :10.1016/j.ejphar.2013.04.029. ISSN  0014-2999. PMID  23665112.
  7. ^ Millot M, Tomasi S, Studzinska E, Rouaud I, Boustie J (ноябрь 2009 г.). «Цитотоксические компоненты лишайника Diploicia canescens». Journal of Natural Products . 72 (12): 2177–2180. doi :10.1021/np9003728. PMID  19919064.
  8. ^ Ху, Я-пэн; Тао, Ли-ян; Ван, Фанг; Чжан, Цзянь-е; Лян, Ён Чжу; Фу, Ли-у (2013). «Секалоновая кислота D снизила процент побочных популяций за счет снижения экспрессии ABCG2». Биохимическая фармакология . 85 (11): 1619–1625. дои : 10.1016/j.bcp.2013.04.003. ISSN  0006-2952. ПМИД  23583455.
  9. ^ Deshmukh SK, Mishra PD, Kulkarni-Almeida A, Verekar S, Sahoo MR, Periyasamy G, Goswami H, Khanna A, Balakrishnan A, Vishwakarma R (май 2009 г.). «Противовоспалительная и противораковая активность эргофлавина, выделенного из эндофитного грибка». Химия и биоразнообразие . 6 (5): 784–789. doi : 10.1002/cbdv.200800103 . PMID  19479845. S2CID  6353623.
  10. ^ Эглинтон Г., Кинг Ф.Е., Ллойд Г., Лодер Дж.У., Маршалл Дж.Р., Робертсон А., Уолли У.Б. (1958). «373. Химия грибов. Часть XXXV. Предварительное исследование эргофлавина». Журнал химического общества (возобновлено) : 1833–1842. doi :10.1039/JR9580001833.
  11. ^ ab Hooper JW, Marlow W, Whalley WB, Borthwick AD, Bowden R (1971). «Химия грибов. Часть LXV. Структуры эргохризина A, изоэргохризина A и эргоксантина, а также секалоновых кислот A, B, C и D.». Journal of the Chemical Society C: Organic . 21 : 3580–3590. doi :10.1039/J39710003580. PMID  5167268.
  12. ^ ab Hooper JW, Marlow W, Whalley WB, Borthwick AD, Bowden R (1971). «Положение бифенильной связи в пигментах спорыньи. Частичный синтез эргофлавина». Журнал химического общества D: Chemical Communications (2): 111–112. doi :10.1039/C29710000111.
  13. ^ Qin T, Iwata T, Ransom TT, Beutler JA, Porco Jr JA (ноябрь 2015 г.). «Синтез димерных тетрагидроксантонов с различными связями: исследование свойств «изменения формы». Журнал Американского химического общества . 137 (48): 15225–15233. doi :10.1021/jacs.5b09825. PMC 4863954. PMID  26544765 . 
  14. ^ Qin T, Porco JA (март 2014). «Полный синтез секалоновых кислот A и D». Angewandte Chemie International Edition . 53 (12): 3107–3110. doi :10.1002/anie.201311260. PMC 4098722. PMID  24519991 . 
  15. ^ Ganapathy D, Reiner JR, Löffler LE, Ma L, Gnanaprakasam B, Niepötter B, Koehne I, Tietze LF (ноябрь 2015 г.). «Энантиоселективный полный синтез секалоновой кислоты E». Химия: Европейский журнал . 21 (47): 16807–16810. doi :10.1002/chem.201503593. PMID  26447631.