stringtranslate.com

Секретин

Секретин — это гормон , который регулирует водный гомеостаз во всем организме и влияет на среду двенадцатиперстной кишки , регулируя секрецию в желудке , поджелудочной железе и печени . Это пептидный гормон, вырабатываемый в S-клетках двенадцатиперстной кишки, которые расположены в кишечных железах . [5] У людей пептид секретина кодируется геном SCT . [6]

Секретин помогает регулировать pH двенадцатиперстной кишки, подавляя секрецию желудочной кислоты из париетальных клеток желудка и стимулируя выработку бикарбоната из протоковых клеток поджелудочной железы. [7] [8] Он также стимулирует секрецию бикарбоната и воды холангиоцитами в желчном протоке, защищая его от желчных кислот , контролируя pH и способствуя потоку в протоке. [9] Между тем, в сочетании с действием секретина, другой основной гормон, одновременно вырабатываемый двенадцатиперстной кишкой, холецистокинин (CCK), стимулирует сокращение желчного пузыря , доставляя хранящуюся в нем желчь.

Просекретин является предшественником секретина, который присутствует в пищеварении. Секретин хранится в этой непригодной для использования форме и активируется желудочной кислотой . Это косвенно приводит к нейтрализации pH двенадцатиперстной кишки, тем самым гарантируя, что вышеупомянутая кислота не нанесет вреда тонкому кишечнику. [10]

В 2007 году было обнаружено, что секретин играет роль в осморегуляции, воздействуя на гипоталамус , гипофиз и почки . [11] [12]

История

В 1902 году Уильям Бейлисс и Эрнест Старлинг изучали, как нервная система контролирует процесс пищеварения. [13] Было известно, что поджелудочная железа выделяет пищеварительные соки в ответ на прохождение пищи (химуса) через пилорический сфинктер в двенадцатиперстную кишку. Они обнаружили (перерезав все нервы поджелудочной железы у своих подопытных животных), что этот процесс на самом деле не управляется нервной системой. Они определили, что вещество, выделяемое слизистой оболочкой кишечника, стимулирует поджелудочную железу после транспортировки через кровоток. Они назвали эту кишечную секрецию секретином . Этот тип вещества-«химического посредника» теперь называется гормоном , термин, введенный Старлингом в 1905 году. [14]

Секретин часто ошибочно считается первым идентифицированным гормоном. [15] Однако британские исследователи Джордж Оливер и Эдвард Альберт Шефер уже опубликовали свои выводы о том, что экстракт надпочечников повышает артериальное давление и частоту сердечных сокращений, в кратких отчетах в 1894 году и в полной публикации в 1895 году, что сделало адреналин первым обнаруженным гормоном. [16] [17]

Структура

Секретин изначально синтезируется как 120-аминокислотный белок-предшественник, известный как просекретин . Этот предшественник содержит N-концевой сигнальный пептид, спейсер, сам секретин (остатки 28–54) и 72-аминокислотный C-концевой пептид. [6]

Зрелый пептид секретин представляет собой линейный пептидный гормон , который состоит из 27 аминокислот и имеет молекулярную массу 3055. Спираль образована аминокислотами между позициями 5 и 13. Последовательности аминокислот секретина имеют некоторое сходство с последовательностями глюкагона , вазоактивного кишечного пептида (ВИП) и желудочного ингибиторного пептида (ГИП). Четырнадцать из 27 аминокислот секретина находятся в тех же позициях, что и в глюкагоне, 7 - в тех же, что и в ВИП, и 10 - в тех же, что и в ГИП. [18]

Секретин также имеет амидированную карбоксильную концевую аминокислоту, которая является валином. [19] Последовательность аминокислот в секретине следующая: H– His - Ser - Asp - Gly - Thr - Phe - Thr - Ser - Glu - Leu - Ser - Arg - Leu - Arg - Asp - Ser - Ala - Arg - Leu - Gln - Arg - Leu - Leu - Gln - Gly - Leu - Val –NH 2 . [19 ]

Физиология

Производство и секреция

Секретин синтезируется в цитоплазматических секреторных гранулах S-клеток, которые находятся в основном в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и в меньшем количестве в тощей кишке тонкого кишечника . [20]

Секретин высвобождается в кровоток и/или просвет кишечника в ответ на низкий pH двенадцатиперстной кишки, который колеблется от 2 до 4,5 в зависимости от вида; кислотность обусловлена ​​соляной кислотой в химусе , который поступает в двенадцатиперстную кишку из желудка через пилорический сфинктер . [21] Кроме того, секреция секретина увеличивается за счет продуктов переваривания белков, омывающих слизистую оболочку верхней части тонкого кишечника. [22]

Выделение секретина подавляется антагонистами H2 , которые снижают секрецию желудочной кислоты. В результате, если pH в двенадцатиперстной кишке повышается выше 4,5, секретин не может высвобождаться. [23]

Функция

регуляция pH

Секретин в первую очередь выполняет функцию нейтрализации pH в двенадцатиперстной кишке , что позволяет пищеварительным ферментам поджелудочной железы (например, панкреатической амилазе и панкреатической липазе ) функционировать оптимально. [24]

Секретин нацелен на поджелудочную железу ; центроацинарные клетки поджелудочной железы имеют рецепторы секретина в своей плазматической мембране. Когда секретин связывается с этими рецепторами, он стимулирует активность аденилатциклазы и преобразует АТФ в циклический АМФ . [25] Циклический АМФ действует как вторичный мессенджер во внутриклеточной передаче сигнала и заставляет орган секретировать богатую бикарбонатом жидкость, которая поступает в кишечник . Бикарбонат является основанием, которое нейтрализует кислоту, тем самым устанавливая pH, благоприятный для действия других пищеварительных ферментов в тонком кишечнике. [26]

Секретин также увеличивает секрецию воды и бикарбоната из двенадцатиперстных желез Бруннера для буферизации входящих протонов кислого химуса, [24] а также снижает секрецию кислоты париетальными клетками желудка . [27] Он делает это по крайней мере посредством трех механизмов: 1) стимулируя высвобождение соматостатина , 2) ингибируя высвобождение гастрина в пилорическом отделе желудка и 3) путем прямого подавления механики секреции кислоты париетальными клетками. [28] [21]

Он противодействует скачкам концентрации глюкозы в крови , вызывая повышенное высвобождение инсулина из поджелудочной железы после перорального приема глюкозы . [29]

Осморегуляция

Секретин модулирует транспорт воды и электролитов в клетках протоков поджелудочной железы , [30] холангиоцитах печени , [31] и эпителиальных клетках придатка яичка. [ 32] Установлено, что [33] он играет роль в вазопрессин -независимой регуляции реабсорбции воды в почках . [11]

Секретин обнаружен в крупноклеточных нейронах паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса и вдоль нейрогипофизарного тракта к нейрогипофизу . При повышенной осмоляльности он высвобождается из задней доли гипофиза . В гипоталамусе он активирует высвобождение вазопрессина . [12] Он также необходим для осуществления центральных эффектов ангиотензина II. При отсутствии секретина или его рецептора у животных с нокаутированным геном центральная инъекция ангиотензина II не могла стимулировать потребление воды и высвобождение вазопрессина. [34]

Было высказано предположение, что аномалии в таком высвобождении секретина могут объяснить аномалии, лежащие в основе синдрома типа D неадекватной гиперсекреции антидиуретического гормона (SIADH). [12] У этих людей высвобождение и реакция вазопрессина являются нормальными, хотя обнаруживается аномальная почечная экспрессия, транслокация аквапорина 2 или и то, и другое. [12] Было высказано предположение, что «секретин как нейросекреторный гормон задней доли гипофиза, следовательно, может быть долгожданным независимым от вазопрессина механизмом для решения загадки, которая десятилетиями озадачивала клиницистов и физиологов». [12]

Прием пищи

Секретин и его рецепторы находятся в дискретных ядрах гипоталамуса, включая паравентрикулярное ядро ​​и дугообразное ядро , которые являются основными участками мозга для регулирования энергетического гомеостаза тела. Было обнаружено, что как центральная, так и периферическая инъекция Sct снижает потребление пищи у мышей, что указывает на аноректическую роль пептида. Эта функция пептида опосредована центральной меланокортиновой системой . [35]

Использует

Секретин используется в диагностических тестах на функцию поджелудочной железы; секретин вводится инъекцией, а затем продукция поджелудочной железы может быть визуализирована с помощью магнитно-резонансной томографии , неинвазивной процедуры, или секреция, образующаяся в результате, может быть собрана либо с помощью эндоскопа, либо с помощью трубок, вставленных через рот, в двенадцатиперстную кишку. [36] [37] [38]

Рекомбинантный человеческий секретин доступен с 2004 года для этих диагностических целей. [39] Проблемы с доступностью этого агента были с 2012 по 2015 год. [40]

Исследовать

Волна энтузиазма по поводу секретина как возможного метода лечения аутизма поднялась в 1990-х годах на основе гипотетической связи между кишечником и мозгом; в результате NIH провел серию клинических испытаний, которые показали, что секретин неэффективен, что положило конец общественному интересу. [41] [42] [43]

Был разработан и создан высокоаффинный и оптимизированный антагонист рецептора секретина (Y10,c[E16,K20],I17,Cha22,R25)sec(6-27), который позволил структурно охарактеризовать секретируемую неактивную конформацию. [44]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc ENSG00000274473 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000070031, ENSG00000274473 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000038580 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Häcki WH (сентябрь 1980 г.). «Секретин». Клиники гастроэнтерологии . 9 (3): 609–632. doi :10.1016/S0300-5089(21)00474-0. PMID  7000396.
  6. ^ ab Kopin AS, Wheeler MB, Leiter AB (март 1990). «Секретин: структура предшественника и распределение мРНК в тканях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (6): 2299–2303. Bibcode :1990PNAS...87.2299K. doi : 10.1073/pnas.87.6.2299 . JSTOR  2354038. PMC 53674 . PMID  2315322. 
  7. ^ Whitmore TE, Holloway JL, Lofton-Day CE, Maurer MF, Chen L, Quinton TJ и др. (2000). «Человеческий секретин (SCT): структура гена, расположение хромосом и распределение мРНК». Cytogenetics and Cell Genetics . 90 (1–2): 47–52. doi :10.1159/000015658. PMID  11060443. S2CID  12850155.
  8. ^ Костанцо, Линда С. (2006). Физиология (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Saunders Elsevier. ISBN 9781416023203. OCLC  62326921.
  9. ^ Banales JM, Huebert RC, Karlsen T, Strazzabosco M, LaRusso NF, Gores GJ (май 2019 г.). «Патобиология холангиоцитов». Nature Reviews. Гастроэнтерология и гепатология . 16 (5): 269–281. doi : 10.1038/s41575-019-0125-y. PMC 6563606. PMID  30850822. 
  10. ^ Gafvelin G, Jörnvall H, Mutt V (сентябрь 1990 г.). «Обработка просекретина: изоляция предшественника секретина из кишечника свиньи». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (17): 6781–6785. Bibcode : 1990PNAS...87.6781G. doi : 10.1073/pnas.87.17.6781 . PMC 54621. PMID  2395872. 
  11. ^ ab Chu JY, Chung SC, Lam AK, Tam S, Chung SK, Chow BK (апрель 2007 г.). «Фенотипы, развитые у мышей с нулевым рецептором секретина, указывают на роль секретина в регуляции реабсорбции воды почками». Молекулярная и клеточная биология . 27 (7): 2499–2511. doi :10.1128/MCB.01088-06. PMC 1899889. PMID  17283064 . 
  12. ^ abcde Chu JY, Lee LT, Lai CH, Vaudry H, Chan YS, Yung WH, Chow BK (сентябрь 2009 г.). «Секретин как нейрогипофизарный фактор, регулирующий гомеостаз воды в организме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (37): 15961–15966. Bibcode : 2009PNAS..10615961C. doi : 10.1073/pnas.0903695106 . JSTOR  40484830. PMC 2747226. PMID  19805236 . 
  13. ^ Bayliss WM, Starling EH (сентябрь 1902 г.). «Механизм панкреатической секреции». Журнал физиологии . 28 (5): 325–353. doi :10.1113/jphysiol.1902.sp000920. PMC 1540572. PMID  16992627 . 
  14. ^ Hirst BH (октябрь 2004 г.). «Секретин и описание гормонального контроля». Журнал физиологии . 560 (ч. 2): 339. doi :10.1113/jphysiol.2004.073056. PMC 1665254. PMID  15308687 . 
  15. ^ Хенриксен Дж. Х., Шаффалицки де Макаделл О.Б. (январь 2002 г.). «[Секретин — первый гормон]» [Секретин — первый гормон]. Ugeskrift для Laeger (на датском языке). 164 (3): 320–325. ПМИД  11816326. ИНИСТ 13419424. 
  16. ^ Оливер Г., Шефер Е.А. (июль 1895 г.). «Физиологические эффекты экстрактов надпочечников». Журнал физиологии . 18 (3): 230–276. doi :10.1113/jphysiol.1895.sp000564. PMC 1514629. PMID 16992252  . 
  17. ^ Оливер Г., Шефер Е.А. (июль 1895 г.). «Физиологические эффекты экстрактов надпочечников». Журнал физиологии . 18 (3): 230–276. doi :10.1113/jphysiol.1895.sp000564. PMC 1514629. PMID 16992252  . 
  18. ^ Уильямс Р. Л. (1981). Учебник эндокринологии. Филадельфия: Saunders. стр. 697. ISBN 978-0-7216-9398-9.
  19. ^ ab DeGroot LJ (1989). Макгиган Дж. Э. (ред.). Эндокринология. Филадельфия: Сондерс. стр. 2748. ISBN. 978-0-7216-2888-2.
  20. ^ Полак Дж. М., Коуллинг И., Блум С., Пирс АГ. (1971). «Иммунофлуоресцентная локализация секретина и энтероглюкагона в слизистой оболочке кишечника человека». Scandinavian Journal of Gastroenterology . 6 (8): 739–744. doi :10.3109/00365527109179946. PMID  4945081.
  21. ^ аб Фроман Л.А., Фелиг П. (2001). «Желудочно-кишечные гормоны и карциноидный синдром». В Гош ПК, О'Дорисио ТМ (ред.). Эндокринология и обмен веществ . Нью-Йорк: МакГроу-Хилл, Медицинский паб. Див. стр. 1675–701. ISBN 978-0-07-022001-0.
  22. ^ Ganong WF (2003). «Регуляция желудочно-кишечной функции». Обзор медицинской физиологии (21-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill, Medical Pub. Div. ISBN 978-0-07-140236-1.[ нужна страница ]
  23. ^ Rominger JM, Chey WY, Chang TM (июль 1981 г.). «Концентрация секретина в плазме и pH желудка у здоровых субъектов и пациентов с заболеваниями пищеварительной системы». Digestive Diseases and Sciences . 26 (7): 591–597. doi :10.1007/BF01367670. PMID  7249893. S2CID  7039025.
  24. ^ ab Hall JE, Guyton AC (2006). Учебник медицинской физиологии . Сент-Луис, Миссури: Elsevier Saunders. стр. 800–1. ISBN 978-0-7216-0240-0.
  25. ^ Гарднер Дж. Д. (1978). «Рецепторы и желудочно-кишечные гормоны». В Sleisenger MH, Fordtran JS (ред.). Желудочно-кишечные заболевания (2-е изд.). Филадельфия: WB Saunders Company. стр. 179–95.
  26. ^ Osnes M, Hanssen LE, Flaten O, Myren J (март 1978). «Экзокринная панкреатическая секреция и высвобождение иммунореактивного секретина (IRS) после интрадуоденальной инстилляции желчи у человека». Gut . 19 (3): 180–184. doi :10.1136/gut.19.3.180. PMC 1411891 . PMID  631638. 
  27. ^ Palmer KR, Penman ID (2010). «Пищеварительный тракт и заболевания поджелудочной железы». В Colledge NR, Walker BR, Ralston SH (ред.). Принципы и практика медицины Дэвидсона (20-е изд.). Эдинбург: Churchill Livingstone. стр. 844. ISBN 978-0-7020-3085-7.
  28. ^ Борон ВФ, Булпаеп ЭЛ (2012). «Кислотная секреция». Медицинская физиология (2-е изд.). Филадельфия: Saunders. стр. 1352. ISBN 978-1-4377-1753-2.
  29. ^ Kraegen EW, Chisholm DJ, Young JD, Lazarus L (март 1970). «Желудочно-кишечный стимул к высвобождению инсулина. II. Двойное действие секретина». Журнал клинических исследований . 49 (3): 524–529. doi :10.1172/JCI106262. PMC 322500. PMID  5415678 . 
  30. ^ Villanger O, Veel T, Raeder MG (март 1995). «Секретин вызывает секрецию H+/HCO3- из свиных панкреатических протоков H(+)-аденозинтрифосфатазой вакуолярного типа». Гастроэнтерология . 108 (3): 850–859. doi : 10.1016/0016-5085(95)90460-3 . PMID  7875488.
  31. ^ Marinelli RA, Pham L, Agre P, LaRusso NF (май 1997). «Секретин способствует осмотическому транспорту воды в холангиоцитах крысы за счет увеличения водных каналов аквапорина-1 в плазматической мембране. Доказательства везикулярной транслокации аквапорина-1, вызванной секретином». Журнал биологической химии . 272 ​​(20): 12984–12988. doi : 10.1074/jbc.272.20.12984 . PMID  9148905.
  32. ^ Chow BK, Cheung KH, Tsang EM, Leung MC, Lee SM, Wong PY (июнь 2004 г.). «Секретин контролирует секрецию анионов в эпидидимисе крысы аутокринным/паракринным способом». Biology of Reproduction . 70 (6): 1594–1599. doi :10.1095/biolreprod.103.024257. PMID  14749298. S2CID  1189550.
  33. ^ Cheng CY, Chu JY, Chow BK (сентябрь 2009 г.). «Вазопрессин-независимые механизмы в контроле водного гомеостаза». Журнал молекулярной эндокринологии . 43 (3): 81–92. doi : 10.1677/JME-08-0123 . PMID  19318428.
  34. ^ Lee VH, Lee LT, Chu JY, Lam IP, Siu FK, Vaudry H, Chow BK (декабрь 2010 г.). «Незаменимая роль секретина в опосредовании осморегуляторных функций ангиотензина II». FASEB Journal . 24 (12): 5024–5032. doi : 10.1096/fj.10-165399 . PMC 2992369. PMID  20739612 . 
  35. ^ Cheng CY, Chu JY, Chow BK (январь 2011 г.). «Центральное и периферическое введение секретина ингибирует потребление пищи у мышей посредством активации меланокортиновой системы». Neuropsychopharmacology . 36 (2): 459–471. doi :10.1038/npp.2010.178. PMC 3055665 . PMID  20927047. 
  36. ^ Lieb JG, Draganov PV (май 2008 г.). «Тестирование функции поджелудочной железы: здесь, чтобы остаться в 21 веке». World Journal of Gastroenterology . 14 (20): 3149–3158. doi : 10.3748/WJG.14.3149 . PMC 2712845. PMID  18506918 . 
  37. ^ Домингес Муньос Х. Э. (июнь 2010 г.). «Диагностика хронического панкреатита: функциональное тестирование». Передовая практика и исследования. Клиническая гастроэнтерология . 24 (3): 233–241. doi :10.1016/j.bpg.2010.03.008. PMID  20510825.
  38. ^ "Тест на стимуляцию секретина". Медицинская энциклопедия MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США . Получено 01.11.2008 .
  39. ^ "Human Secretin". Информационные листы для пациентов . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 2004-07-13. Архивировано из оригинала 11 мая 2009 года . Получено 2008-11-01 .
  40. ^ Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (5 августа 2015 г.). «Инъекции секретина». Текущий бюллетень нехватки лекарств . Архивировано из оригинала 9 ноября 2016 г. Получено 9 ноября 2016 г.
  41. ^ Stokstad E (18 июля 2008 г.). «Новости этой недели: затянувшийся судебный процесс по аутизму подчеркивает дилемму альтернативных методов лечения». Science . стр. 324.
  42. ^ "Использование секретина для лечения аутизма". NIH News Alert . Национальные институты здравоохранения США. 1998-10-16 . Получено 2008-11-30 .
  43. ^ Sandler AD, Sutton KA, DeWeese J, Girardi MA, Sheppard V, Bodfish JW (декабрь 1999 г.). «Отсутствие пользы от однократной дозы синтетического человеческого секретина при лечении аутизма и общего расстройства развития». The New England Journal of Medicine . 341 (24): 1801–1806. doi : 10.1056/NEJM199912093412404 . PMID  10588965.
  44. ^ Dong M, Harikumar KG, Raval SR, Milburn JE, Clark C, Alcala-Torano R и др. (Июль 2020 г.). «Рациональная разработка высокоаффинного антагониста рецептора секретина». Биохимическая фармакология . 177 : 113929. doi : 10.1016/j.bcp.2020.113929. PMC 7299832. PMID 32217097  . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки