stringtranslate.com

мТОР

Мишень рапамицина у млекопитающих ( mTOR ), [5] также называемая механистической мишенью рапамицина , а иногда называемая FK506-связывающим белком 12-рапамицин-ассоциированным белком 1 (FRAP1), представляет собой киназу , которая у людей кодируется геном MTOR . [ 6] [7] [8] mTOR является членом семейства протеинкиназ, связанных с фосфатидилинозитол-3-киназой . [9]

mTOR связывается с другими белками и служит основным компонентом двух различных белковых комплексов , комплекса mTOR 1 и комплекса mTOR 2 , которые регулируют различные клеточные процессы. [10] В частности, как основной компонент обоих комплексов, mTOR функционирует как серин/треониновая протеинкиназа , которая регулирует рост клеток, пролиферацию клеток , подвижность клеток , выживание клеток, синтез белка , аутофагию и транскрипцию . [10] [11] Как основной компонент mTORC2, mTOR также функционирует как тирозиновая протеинкиназа , которая способствует активации рецепторов инсулина и рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1. [12] mTORC2 также участвует в контроле и поддержании актинового цитоскелета . [10] [13]

Открытие

Рапа-Нуи (остров Пасхи - Чили)

Исследование TOR (Target Of Rapamycin) началось в 1960-х годах с экспедиции на остров Пасхи (известный жителям острова как Рапа-Нуи ) с целью выявления натуральных продуктов из растений и почвы с возможным терапевтическим потенциалом. В 1972 году Сурен Сехгал выделил небольшую молекулу из почвенной бактерии Streptomyces hygroscopicus , которую он очистил и первоначально сообщил, что она обладает мощной противогрибковой активностью. Он назвал ее рапамицином , отметив ее исходный источник и активность. [14] [15] Ранние испытания показали, что рапамицин также обладает мощной иммуносупрессивной и цитостатической противораковой активностью. Рапамицин изначально не вызывал значительного интереса со стороны фармацевтической промышленности до 1980-х годов, когда Wyeth-Ayerst поддержала усилия Сехгала по дальнейшему исследованию влияния рапамицина на иммунную систему. Это в конечном итоге привело к его одобрению FDA в качестве иммунодепрессанта после трансплантации почки. Однако до одобрения FDA механизм действия рапамицина оставался совершенно неизвестным.

Последующая история

Открытие TOR и mTOR произошло в результате независимых исследований природного продукта рапамицина Джозефом Хайтманом , Рао Моввой и Майклом Н. Холлом в 1991 году; [16] Дэвидом М. Сабатини , Хедие Эрджумент-Бромаж, Мэри Луи, Полом Темпстом и Соломоном Х. Снайдером в 1994 году; [7] и Кэндис Дж. Сейберс, Мэри М. Мартин, Грегори Дж. Брунном, Джози М. Уильямс, Фрэнсисом Дж. Дюмоном, Грегори Видеррехтом и Робертом Т. Абрахамом в 1995 году. [8] В 1991 году, работая с дрожжами, Холл и его коллеги идентифицировали гены TOR1 и TOR2. [16] В 1993 году Роберт Кафферки, Джордж Ливи и коллеги, а также Жанетт Кунц, Майкл Н. Холл и коллеги независимо друг от друга клонировали гены, опосредующие токсичность рапамицина в грибах, известные как гены TOR/DRR. [17] [18]

Рапамицин останавливает активность грибков в фазе G1 клеточного цикла. У млекопитающих он подавляет иммунную систему, блокируя переход из фазы G1 в фазу S в Т-лимфоцитах . [19] Таким образом, он используется в качестве иммунодепрессанта после трансплантации органов. [20] Интерес к рапамицину возобновился после открытия структурно родственного иммунодепрессивного натурального продукта FK506 (позже названного такролимусом) в 1987 году. В 1989–90 годах было установлено, что FK506 и рапамицин ингибируют сигнальные пути рецептора Т-клеток (TCR) и рецептора IL-2 соответственно. [21] [22] Два натуральных продукта были использованы для открытия белков, связывающих FK506 и рапамицин , включая FKBP12 , и для предоставления доказательств того, что FKBP12–FK506 и FKBP12–рапамицин могут действовать через механизмы усиления функции, нацеленные на различные клеточные функции. Эти исследования включали ключевые исследования Фрэнсиса Дюмона и Нолана Сигала из Merck, которые внесли свой вклад в демонстрацию того, что FK506 и рапамицин ведут себя как взаимные антагонисты. [23] [24] Эти исследования указали на FKBP12 как на возможную цель рапамицина, но предположили, что комплекс может взаимодействовать с другим элементом механистического каскада. [25] [26]

В 1991 году кальциневрин был идентифицирован как цель FKBP12-FK506. [27] Цель FKBP12-рапамицина оставалась загадкой до тех пор, пока генетические и молекулярные исследования на дрожжах не установили, что FKBP12 является целью рапамицина, а TOR1 и TOR2 были указаны как цели FKBP12-рапамицина в 1991 и 1993 годах [16] [28] после чего последовали исследования в 1994 году, когда несколько групп, работавших независимо, обнаружили киназу mTOR в качестве ее прямой цели в тканях млекопитающих. [6] [7] [20] Анализ последовательности mTOR показал, что он является прямым ортологом белков, кодируемых генами дрожжевой мишени рапамицина 1 и 2 (TOR1 и TOR2 ), которые Джозеф Хайтман, Рао Мовва и Майкл Н. Холл идентифицировали в августе 1991 и мае 1993 года. Независимо друг от друга Джордж Ливи и его коллеги позже сообщили о тех же генах, которые они назвали доминирующей устойчивостью к рапамицину 1 и 2 (DRR1 и DRR2) , в исследованиях, опубликованных в октябре 1993 года.

Белок, который теперь называется mTOR, изначально был назван FRAP Стюартом Л. Шрайбером и RAFT1 Дэвидом М. Сабатини; [6] [7] FRAP1 использовался в качестве официального символа гена у людей. Из-за этих разных названий mTOR, который впервые был использован Робертом Т. Абрахамом, [6] все чаще принимался сообществом ученых, работающих над путем mTOR, для обозначения белка и в знак уважения к первоначальному открытию белка TOR в дрожжах, который был назван TOR, мишенью рапамицина, Джо Хайтманом, Рао Моввой и Майком Холлом. TOR был первоначально обнаружен в Biozentrum и Sandoz Pharmaceuticals в 1991 году в Базеле, Швейцария, и название TOR отдает дань уважения этому открытию, поскольку TOR означает дверь или ворота на немецком языке, а город Базель когда-то был окружен стеной с воротами в город, включая знаковые Шпалентор . [29] «mTOR» изначально означало «цель млекопитающих рапамицина», но значение «m» позже было изменено на «механистический». [30] Аналогично, с последующими открытиями TOR зебровой рыбы был назван zTOR, TOR Arabidopsis thaliana был назван AtTOR, а TOR дрозофилы был назван dTOR. В 2009 году название гена FRAP1 было официально изменено Комитетом по номенклатуре генов HUGO (HGNC) на mTOR, что означает механистическая цель рапамицина. [31]

Открытие TOR и последующая идентификация mTOR открыли дверь молекулярному и физиологическому изучению того, что сейчас называется путем mTOR, и оказали каталитическое воздействие на развитие области химической биологии, где малые молекулы используются в качестве биологических зондов.

Функция

mTOR объединяет входные данные от вышестоящих путей , включая инсулин , факторы роста (такие как IGF-1 и IGF-2 ) и аминокислоты . [11] mTOR также определяет уровни клеточных питательных веществ, кислорода и энергии. [32] Путь mTOR является центральным регулятором метаболизма и физиологии млекопитающих, играя важную роль в функционировании тканей, включая печень, мышцы, белую и бурую жировую ткань, [33] и мозг, и нарушается при заболеваниях человека, таких как диабет , ожирение , депрессия и некоторые виды рака . [34] [35] Рапамицин ингибирует mTOR, связываясь с его внутриклеточным рецептором FKBP 12. [36] [37] Комплекс FKBP12- рапамицин напрямую связывается с доменом связывания FKBP12-рапамицина (FRB) mTOR, ингибируя его активность. [37]

В растениях

Растения экспрессируют механистическую цель рапамицина (mTOR) и имеют комплекс киназы TOR. У растений присутствует только комплекс TORC1, в отличие от мишени рапамицина у млекопитающих, которая также содержит комплекс TORC2. [38] Виды растений имеют белки TOR в доменах протеинкиназы и связывания FKBP-рапамицина (FRB), которые имеют схожую аминокислотную последовательность с mTOR у млекопитающих. [39]

Роль mTOR в растениях

Известно, что комплекс киназы TOR играет роль в метаболизме растений. Комплекс TORC1 включается, когда растения живут в подходящих для выживания условиях окружающей среды. После активации растительные клетки подвергаются определенным анаболическим реакциям. К ним относятся развитие растения, трансляция мРНК и рост клеток внутри растения. Однако активация комплекса TORC1 останавливает катаболические процессы, такие как аутофагия. [38] Было обнаружено, что сигнализация киназы TOR в растениях способствует старению, цветению, росту корней и листьев, эмбриогенезу и активации меристемы над корневым чехликом растения. [40] Также обнаружено, что mTOR активно участвует в развитии эмбриональной ткани у растений. [39]

Комплексы

Схематические компоненты комплексов mTOR, mTORC1 (слева) и mTORC2 (справа). FKBP12 , биологическая цель, с которой связывается рапамицин , является необязательным компонентным белком mTORC1. [10]

mTOR является каталитической субъединицей двух структурно различных комплексов: mTORC1 и mTORC2. [41] Два комплекса локализуются в разных субклеточных компартментах, тем самым влияя на их активацию и функцию. [42] После активации Rheb mTORC1 локализуется в комплексе Ragulator-Rag на поверхности лизосомы, где он затем становится активным в присутствии достаточного количества аминокислот. [43] [44]

mTORC1

mTOR Complex 1 (mTORC1) состоит из mTOR, регуляторно-ассоциированного белка mTOR ( Raptor ), млекопитающего летального белка с SEC13 белком 8 ( mlST8 ) и неосновных компонентов PRAS40 и DEPTOR . [45] [46] Этот комплекс функционирует как датчик питательных веществ/энергии/окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка. [11] [45] Активность mTORC1 регулируется рапамицином , инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой , некоторыми аминокислотами и их производными (например, L -лейцином и β-гидрокси-β-метилмасляной кислотой ), механическими стимулами и окислительным стрессом . [45] [47] [48]

mTORC2

mTOR Complex 2 (mTORC2) состоит из MTOR, нечувствительного к рапамицину компаньона MTOR ( RICTOR ), MLST8 и белка 1, взаимодействующего с активируемой стрессом протеинкиназой млекопитающих ( mSIN1 ). [49] [50] Было показано, что mTORC2 функционирует как важный регулятор актинового цитоскелета посредством стимуляции стрессовых волокон F- актина , паксиллина , RhoA , Rac1 , Cdc42 и протеинкиназы C α ( PKCα ). [50] mTORC2 также фосфорилирует серин/треониновую протеинкиназу Akt/PKB по остатку серина Ser473, тем самым влияя на метаболизм и выживание. [51] Фосфорилирование серинового остатка Ser473 Akt с помощью mTORC2 стимулирует фосфорилирование Akt по треониновому остатку Thr308 с помощью PDK1 и приводит к полной активации Akt. [52] [53] Кроме того, mTORC2 проявляет активность тирозиновой протеинкиназы и фосфорилирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) и инсулиновый рецептор (InsR) по остаткам тирозина Tyr1131/1136 и Tyr1146/1151 соответственно, что приводит к полной активации IGF-IR и InsR. [12]

Ингибирование рапамицином

Рапамицин ( сиролимус ) ингибирует mTORC1, что приводит к подавлению клеточного старения . [54] Это, по-видимому, обеспечивает большую часть полезных эффектов препарата (включая увеличение продолжительности жизни в исследованиях на животных). Подавление резистентности к инсулину сиртуинами объясняет по крайней мере часть этого эффекта. [55] Нарушение сиртуина 3 приводит к митохондриальной дисфункции . [56]

Рапамицин оказывает более сложное воздействие на mTORC2, ингибируя его только в определенных типах клеток при длительном воздействии. Нарушение mTORC2 вызывает диабетоподобные симптомы снижения толерантности к глюкозе и нечувствительности к инсулину. [57]

Эксперименты по удалению генов

Сигнальный путь mTORC2 менее определен, чем сигнальный путь mTORC1. Функции компонентов комплексов mTORC были изучены с использованием нокдаунов и нокаутов , и было обнаружено, что они производят следующие фенотипы:

Клиническое значение

Старение

сигнальный путь mTOR [1]

Было обнаружено, что снижение активности TOR увеличивает продолжительность жизни у S. cerevisiae , C. elegans и D. melanogaster . [72] [73] [74] [75] Было подтверждено, что ингибитор mTOR рапамицин увеличивает продолжительность жизни у мышей. [ 76 ] [ 77] [78] [79] [80]

Предполагается, что некоторые диетические режимы, такие как ограничение калорийности и ограничение метионина , вызывают увеличение продолжительности жизни за счет снижения активности mTOR. [72] [73] Некоторые исследования предполагают, что сигнализация mTOR может усиливаться во время старения, по крайней мере, в определенных тканях, таких как жировая ткань, и рапамицин может действовать частично, блокируя это увеличение. [81] Альтернативная теория заключается в том, что сигнализация mTOR является примером антагонистической плейотропии , и хотя высокая сигнализация mTOR хороша в раннем возрасте, она поддерживается на ненадлежаще высоком уровне в пожилом возрасте. Ограничение калорийности и ограничение метионина могут действовать частично, ограничивая уровни незаменимых аминокислот, включая лейцин и метионин, которые являются мощными активаторами mTOR. [82] Было показано, что введение лейцина в мозг крысы снижает потребление пищи и массу тела за счет активации пути mTOR в гипоталамусе . [83]

Согласно теории старения со свободными радикалами , [84] активные формы кислорода вызывают повреждение митохондриальных белков и снижают выработку АТФ. Впоследствии, через АТФ-чувствительную AMPK , путь mTOR ингибируется, и синтез белка, потребляющего АТФ, подавляется, поскольку mTORC1 инициирует каскад фосфорилирования, активирующий рибосому . [19] Следовательно, доля поврежденных белков увеличивается. Более того, нарушение mTORC1 напрямую ингибирует митохондриальное дыхание . [85] Эти положительные обратные связи по процессу старения нейтрализуются защитными механизмами: Сниженная активность mTOR (среди других факторов) повышает регуляцию удаления дисфункциональных клеточных компонентов посредством аутофагии . [84]

mTOR является ключевым инициатором секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP). [86] Интерлейкин 1 альфа (IL1A) находится на поверхности стареющих клеток , где он способствует выработке факторов SASP благодаря положительной обратной связи с NF-κB. [87] [88] Трансляция мРНК для IL1A в значительной степени зависит от активности mTOR. [89] Активность mTOR увеличивает уровни IL1A, опосредованные MAPKAPK2 . [87] Ингибирование mTOR ZFP36L1 предотвращает деградацию этим белком транскриптов многочисленных компонентов факторов SASP. [90]

Рак

Чрезмерная активация сигнализации mTOR вносит значительный вклад в инициацию и развитие опухолей, и было обнаружено, что активность mTOR дерегулирована при многих типах рака, включая рак молочной железы, простаты, легких, меланому, мочевого пузыря, мозга и почек. [91] Причин конститутивной активации несколько. Среди наиболее распространенных — мутации в гене-супрессоре опухолей PTEN . Фосфатаза PTEN отрицательно влияет на сигнализацию mTOR, вмешиваясь в эффект PI3K , вышестоящего эффектора mTOR. Кроме того, активность mTOR дерегулирована при многих видах рака в результате повышенной активности PI3K или Akt . [92] Аналогично, сверхэкспрессия нижестоящих эффекторов mTOR 4E-BP1 , S6K1 , S6K2 и eIF4E приводит к плохому прогнозу рака. [93] Кроме того, мутации в белках TSC , которые подавляют активность mTOR, могут привести к состоянию, называемому комплексом туберозного склероза , которое проявляется как доброкачественные поражения и увеличивает риск почечно-клеточной карциномы . [94]

Было показано, что повышение активности mTOR стимулирует прогрессирование клеточного цикла и увеличивает пролиферацию клеток, в основном за счет его влияния на синтез белка. Более того, активный mTOR также косвенно поддерживает рост опухоли, ингибируя аутофагию . [95] Конститутивно активированный mTOR функционирует в снабжении клеток карциномы кислородом и питательными веществами, увеличивая трансляцию HIF1A и поддерживая ангиогенез . [96] mTOR также помогает в другой метаболической адаптации раковых клеток для поддержки их повышенной скорости роста — активации гликолитического метаболизма . Akt2 , субстрат mTOR, в частности mTORC2 , повышает экспрессию гликолитического фермента PKM2, тем самым способствуя эффекту Варбурга . [97]

Расстройства центральной нервной системы / Функция мозга

аутизм

mTOR участвует в сбое механизма «обрезки» возбуждающих синапсов при расстройствах аутистического спектра . [98]

болезнь Альцгеймера

Сигнализация mTOR пересекается с патологией болезни Альцгеймера (БА) в нескольких аспектах, что предполагает ее потенциальную роль в качестве фактора, способствующего прогрессированию заболевания. В целом, результаты демонстрируют гиперактивность сигнализации mTOR в мозге при БА. Например, посмертные исследования мозга человека при БА выявляют нарушение регуляции в PTEN, Akt, S6K и mTOR. [99] [100] [101] Сигнализация mTOR, по-видимому, тесно связана с наличием растворимых амилоидных бета-белков (Aβ) и тау-белков, которые агрегируют и образуют два отличительных признака заболевания: бляшки Aβ и нейрофибриллярные клубки соответственно. [102] Исследования in vitro показали, что Aβ является активатором пути PI3K/AKT , который, в свою очередь, активирует mTOR. [103] Кроме того, применение Aβ к клеткам N2K увеличивает экспрессию p70S6K, нисходящей мишени mTOR, которая, как известно, имеет более высокую экспрессию в нейронах, которые в конечном итоге развивают нейрофибриллярные клубки. [104] [105] Клетки яичников китайского хомячка, трансфицированные семейной мутацией AD 7PA2, также демонстрируют повышенную активность mTOR по сравнению с контрольными группами, и гиперактивность блокируется с помощью ингибитора гамма-секретазы. [106] [107] Эти исследования in vitro показывают, что увеличение концентрации Aβ увеличивает сигнализацию mTOR; однако считается, что значительно большие цитотоксические концентрации Aβ снижают сигнализацию mTOR. [108]

В соответствии с данными, полученными in vitro, активность mTOR и активированный p70S6K, как было показано, значительно увеличиваются в коре и гиппокампе животных моделей AD по сравнению с контрольной группой. [107] [109] Фармакологическое или генетическое удаление Aβ в животных моделях AD устраняет нарушение нормальной активности mTOR, указывая на прямое участие Aβ в передаче сигналов mTOR. [109] Кроме того, при инъекции олигомеров Aβ в гиппокамп нормальных мышей наблюдается гиперактивность mTOR. [109] Когнитивные нарушения, характерные для AD, по-видимому, опосредованы фосфорилированием PRAS-40, который отсоединяется от mTOR и допускает гиперактивность при его фосфорилировании; ингибирование фосфорилирования PRAS-40 предотвращает гиперактивность mTOR, вызванную Aβ. [109] [110] [111] Учитывая эти результаты, сигнальный путь mTOR, по-видимому, является одним из механизмов токсичности, вызванной Aβ при болезни Альцгеймера.

Гиперфосфорилирование тау-белков в нейрофибриллярные клубки является одним из признаков болезни Альцгеймера. Было показано, что активация p70S6K способствует образованию клубков, а также гиперактивности mTOR за счет повышенного фосфорилирования и пониженного дефосфорилирования. [104] [112] [113] [114] Также было высказано предположение, что mTOR способствует патологии тау за счет повышения трансляции тау и других белков. [115]

Синаптическая пластичность является ключевым фактором обучения и памяти, двух процессов, которые серьезно нарушены у пациентов с болезнью Альцгеймера. Было показано, что трансляционный контроль или поддержание гомеостаза белков имеет важное значение для нейронной пластичности и регулируется mTOR. [107] [116] [117] [118] [119] Как избыточное, так и недостаточное производство белков посредством активности mTOR, по-видимому, способствуют нарушению обучения и памяти. Кроме того, учитывая, что дефициты, возникающие в результате сверхактивности mTOR, можно устранить с помощью лечения рапамицином, возможно, что mTOR играет важную роль в воздействии на когнитивные функции посредством синаптической пластичности. [103] [120] Дополнительные доказательства активности mTOR при нейродегенерации получены из недавних результатов, демонстрирующих, что eIF2α-P, восходящая цель пути mTOR, опосредует гибель клеток при прионных заболеваниях посредством устойчивого трансляционного ингибирования. [121]

Некоторые данные указывают на роль mTOR в снижении клиренса Aβ. mTOR является отрицательным регулятором аутофагии; [122] поэтому гиперактивность в передаче сигналов mTOR должна снижать клиренс Aβ в мозге при болезни Альцгеймера. Нарушения аутофагии могут быть потенциальным источником патогенеза при заболеваниях с неправильным сворачиванием белков, включая болезнь Альцгеймера. [123] [124] [125] [126] [127] [128] Исследования с использованием мышиных моделей болезни Хантингтона показывают, что лечение рапамицином облегчает клиренс агрегатов хантингтина. [129] [130] Возможно, то же лечение может быть полезным и для очистки отложений Aβ.

Лимфопролиферативные заболевания

Гиперактивные пути mTOR были выявлены при некоторых лимфопролиферативных заболеваниях, таких как аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS), [131] многоцентровая болезнь Кастлемана , [132] и посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (PTLD). [133]

Синтез белка и рост клеток

Активация mTORC1 необходима для синтеза миофибриллярного мышечного белка и гипертрофии скелетных мышц у людей в ответ как на физические упражнения , так и на прием определенных аминокислот или производных аминокислот. [134] [135] Постоянная инактивация сигнализации mTORC1 в скелетных мышцах способствует потере мышечной массы и силы во время мышечной атрофии в пожилом возрасте, раковой кахексии и атрофии мышц из-за физической бездеятельности . [134] [135] [136] Активация mTORC2, по-видимому, опосредует рост нейритов в дифференцированных клетках neuro2a у мышей . [137] Периодическая активация mTOR в префронтальных нейронах β-гидрокси β-метилбутиратом ингибирует возрастное снижение когнитивных функций, связанное с обрезкой дендритов у животных, что является явлением, также наблюдаемым у людей. [138]

Лизосомальное повреждение ингибирует mTOR и вызывает аутофагию

Активный mTORC1 располагается на лизосомах . mTOR ингибируется [140] , когда лизосомальная мембрана повреждается различными экзогенными или эндогенными агентами, такими как вторгающиеся бактерии , проникающие через мембрану химические вещества, дающие осмотически активные продукты (этот тип повреждения можно смоделировать с использованием проникающих через мембрану дипептидных предшественников, которые полимеризуются в лизосомах), агрегатов амилоидного белка (см. выше раздел о болезни Альцгеймера ) и цитоплазматических органических или неорганических включений, включая кристаллы уратов и кристаллический кремний . [140] Процесс инактивации mTOR после лизосомальной/эндомембранной опосредуется белковым комплексом, называемым GALTOR. [140] В основе GALTOR [140] лежит галектин-8 , член β-галактозид-связывающего суперсемейства цитозольных лектинов, называемых галектинами , которые распознают повреждение лизосомальной мембраны, связываясь с открытыми гликанами на люменальной стороне ограничивающей эндомембраны. После повреждения мембраны галектин-8, который обычно ассоциируется с mTOR в гомеостатических условиях, больше не взаимодействует с mTOR, а вместо этого связывается с SLC38A9 , RRAGA / RRAGB и LAMTOR1 , ингибируя функцию обмена гуаниновыми нуклеотидами Ragulator (комплекс LAMTOR1-5) [140]

TOR является отрицательным регулятором аутофагии в целом, лучше всего изученным во время реакции на голодание, [141] [142] [143] [144] [145] , которая является метаболической реакцией. Однако во время лизосомального повреждения ингибирование mTOR активирует реакцию аутофагии в ее функции контроля качества, что приводит к процессу, называемому лизофагией [146] , который удаляет поврежденные лизосомы. На этом этапе другой галектин , галектин-3 , взаимодействует с TRIM16 , направляя селективную аутофагию поврежденных лизосом. [147] [148] TRIM16 собирает ULK1 и основные компоненты (Beclin 1 и ATG16L1 ) других комплексов (Beclin 1- VPS34 - ATG14 и ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ), инициирующих аутофагию , [148] многие из них находятся под отрицательным контролем mTOR напрямую, например, комплекс ULK1-ATG13, [143] [144] [145] или косвенно, например, компоненты класса III PI3K (Beclin 1, ATG14 и VPS34), поскольку они зависят от активации фосфорилирования ULK1, когда оно не ингибируется mTOR. Эти компоненты, управляющие аутофагией, физически и функционально связаны друг с другом, интегрируя все процессы, необходимые для формирования аутофагосом: (i) комплекс ULK1 - ATG13 - FIP200/RB1CC1 ассоциируется с конъюгационным аппаратом LC3B / GABARAP посредством прямых взаимодействий между FIP200/RB1CC1 и ATG16L1 , [149] [150] [151] (ii) комплекс ULK1 -ATG13- FIP200/RB1CC1 ассоциируется с Beclin 1 - VPS34 - ATG14 посредством прямых взаимодействий между доменом HORMA ATG13 и ATG14 , [152] (iii) ATG16L1 взаимодействует с WIPI2 , который связывается с PI3P , ферментативным продуктом класса III PI3K Beclin 1-VPS34-ATG14. [153] Таким образом, инактивация mTOR, инициированная через GALTOR [140] при повреждении лизосом, плюс одновременная активация через галектин-9 (который также распознает нарушение лизосомальной мембраны) AMPK [140]который напрямую фосфорилирует и активирует ключевые компоненты ( ULK1 , [154] Беклин 1 [155] ) систем аутофагии, перечисленных выше, и дополнительно инактивирует mTORC1, [156] [157] обеспечивает сильную индукцию аутофагии и аутофагическое удаление поврежденных лизосом.

Кроме того, несколько типов событий убиквитинирования происходят параллельно и дополняют процессы, управляемые галектином: убиквитинирование TRIM16-ULK1-Beclin-1 стабилизирует эти комплексы, способствуя активации аутофагии, как описано выше. [148] ATG16L1 имеет внутреннюю связывающую аффинность к убиквитину [151] ); в то время как убиквитинирование специфичной для гликопротеина убиквитинлигазой, снабженной FBXO27, нескольких поврежденных гликозилированных лизосомальных мембранных белков, таких как LAMP1 , LAMP2 , GNS/ N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза , TSPAN6/ тетраспанин-6 , PSAP/ просапозин и TMEM192/трансмембранный белок 192 [158] может способствовать выполнению лизофагии через аутофагические рецепторы, такие как p62/ SQSTM1 , который задействуется во время лизофагии, [151] или других функций, которые предстоит определить.

склеродермия

Склеродермия , также известная как системный склероз , является хроническим системным аутоиммунным заболеванием, характеризующимся затвердением ( склеро ) кожи ( дермы ), которое в более тяжелых формах поражает внутренние органы. [159] [160] mTOR играет роль в фиброзных заболеваниях и аутоиммунитете, и блокада пути mTORC изучается как метод лечения склеродермии. [9]

ингибиторы mTOR как методы лечения

Трансплантация

Ингибиторы mTOR, например , рапамицин , уже используются для предотвращения отторжения трансплантата .

Болезнь накопления гликогена

В некоторых статьях сообщалось, что рапамицин может ингибировать mTORC1, так что фосфорилирование GS (гликогенсинтазы) может быть увеличено в скелетных мышцах. Это открытие представляет собой потенциальный новый терапевтический подход к болезни накопления гликогена , которая включает накопление гликогена в мышцах.

Противораковые

Существует два основных ингибитора mTOR, используемых при лечении рака у человека: темсиролимус и эверолимус . Ингибиторы mTOR нашли применение при лечении различных злокачественных новообразований, включая почечно-клеточную карциному (темсиролимус) и рак поджелудочной железы , рак молочной железы и почечно-клеточную карциному (эверолимус). [161] Полный механизм действия этих агентов не ясен, но считается, что они действуют, нарушая ангиогенез опухоли и вызывая нарушение перехода G1/S . [162]

Против старения

Ингибиторы mTOR могут быть полезны для лечения/профилактики нескольких возрастных заболеваний, [163] включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . [164] После краткосрочного лечения ингибиторами mTOR дактолисибом и эверолимусом у пожилых людей (65 лет и старше) у пролеченных субъектов наблюдалось снижение количества инфекций в течение года. [165]

Сообщалось, что различные природные соединения, включая галлат эпигаллокатехина (EGCG), кофеин , куркумин , берберин , кверцетин , ресвератрол и птеростильбен , ингибируют mTOR при применении к изолированным клеткам в культуре. [166] [167] [168] Пока нет высококачественных доказательств того, что эти вещества ингибируют сигнализацию mTOR или увеличивают продолжительность жизни при приеме в качестве пищевых добавок людьми, несмотря на обнадеживающие результаты на животных, таких как плодовые мушки и мыши. Различные испытания продолжаются. [169] [170]

Взаимодействия

Было показано, что механистическая мишень рапамицина взаимодействует с: [171]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000198793 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028991 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ и др. (январь 1995 г.). «Выделение белковой мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих». J. Biol. Chem . 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID  7822316.
  6. ^ abcd Brown EJ, Albers MW, Shin TB и др. (июнь 1994 г.). «Белок млекопитающих, нацеленный на комплекс рецепторов рапамицина G1». Nature . 369 (6483): 756–8. Bibcode :1994Natur.369..756B. doi :10.1038/369756a0. PMID  8008069. S2CID  4359651.
  7. ^ abcd Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M и др. (июль 1994 г.). "RAFT1: белок млекопитающих, который связывается с FKBP12 зависимым от рапамицина образом и гомологичен дрожжевым TOR". Cell . 78 (1): 35–43. doi :10.1016/0092-8674(94)90570-3. PMID  7518356. S2CID  33647539.
  8. ^ ab Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, et al. (Январь 1995). «Выделение белковой мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих». Журнал биологической химии . 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID  7822316.
  9. ^ ab Mitra A, Luna JI, Marusina AI, et al. (Ноябрь 2015 г.). «Двойное ингибирование mTOR необходимо для предотвращения фиброза, опосредованного TGF-β: последствия для склеродермии». Журнал исследовательской дерматологии . 135 (11): 2873–6. doi :10.1038/jid.2015.252. PMC 4640976. PMID  26134944 . 
  10. ^ abcdef Lipton JO, Sahin M (октябрь 2014 г.). "Неврология mTOR". Neuron . 84 (2): 275–291. doi :10.1016/j.neuron.2014.09.034. PMC 4223653 . PMID  25374355. Сигнальный путь mTOR действует как молекулярный системный интегратор для поддержки организменных и клеточных взаимодействий с окружающей средой. Путь mTOR регулирует гомеостаз, напрямую влияя на синтез белка, транскрипцию, аутофагию, метаболизм, а также биогенез и поддержание органелл. Неудивительно, что сигнальный путь mTOR участвует во всей иерархии функций мозга, включая пролиферацию нейральных стволовых клеток, сборку и поддержание цепей, пластичность, зависящую от опыта, и регуляцию сложных поведенческих реакций, таких как питание, сон и циркадные ритмы. ... функция mTOR опосредована двумя большими биохимическими комплексами, определяемыми их соответствующим белковым составом и подробно рассмотренными в других работах (Dibble and Manning, 2013; Laplante and Sabatini, 2012) (рисунок 1B). Вкратце, общими для комплекса mTOR 1 (mTORC1) и комплекса mTOR 2 (mTORC2) являются: сам mTOR, млекопитающий летальный белок с sec13 белком 8 (mLST8; также известный как GβL), и ингибирующий домен DEP, содержащий mTOR-взаимодействующий белок (DEPTOR). Специфичным для mTORC1 является регуляторный белок мишени млекопитающих рапамицина (Raptor) и богатый пролином субстрат Akt 40 кДа (PRAS40) (Kim et al., 2002; Laplante and Sabatini, 2012). Raptor необходим для активности mTORC1. Комплекс mTORC2 включает нечувствительного к рапамицину компаньона mTOR (Rictor), белок 1, взаимодействующий с активируемой стрессом MAP-киназой млекопитающих (mSIN1), и белки, наблюдаемые с rictor 1 и 2 (PROTOR 1 и 2) (Jacinto et al., 2006; Jacinto et al., 2004; Pearce et al., 2007; Sarbassov et al., 2004) (Рисунок 1B). Rictor и mSIN1 оба имеют решающее значение для функции mTORC2. 

    Рисунок 1: Доменная структура киназы mTOR и компоненты mTORC1 и mTORC2
    Рисунок 2: Сигнальный путь mTOR
  11. ^ abc Hay N, Sonenberg N (август 2004). «Вверх и вниз по течению mTOR». Genes & Development . 18 (16): 1926–45. doi : 10.1101/gad.1212704 . PMID  15314020.
  12. ^ abcd Yin Y, Hua H, Li M и др. (январь 2016 г.). «mTORC2 способствует активации рецептора инсулиноподобного фактора роста I типа и рецептора инсулина посредством активности тирозинкиназы mTOR». Cell Research . 26 (1): 46–65. doi :10.1038/cr.2015.133. PMC 4816127 . PMID  26584640. 
  13. ^ abcd Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, et al. (Ноябрь 2004). «Комплекс TOR 2 млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен к рапамицину». Nature Cell Biology . 6 (11): 1122–8. doi :10.1038/ncb1183. PMID  15467718. S2CID  13831153.
  14. ^ Powers T (ноябрь 2022 г.). Kellogg D (ред.). «История происхождения рапамицина: системная предвзятость в биомедицинских исследованиях и политика холодной войны». Молекулярная биология клетки . 33 (13). doi :10.1091/mbc.E22-08-0377. PMC 9634974. PMID  36228182 . 
  15. ^ Sehgal SN, Baker H, Vézina C (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик. II. Ферментация, выделение и характеристика». Журнал антибиотиков . 28 (10): 727–732. doi :10.7164/antibiotics.28.727. PMID  1102509.
  16. ^ abc Heitman J, Movva NR, Hall MN (август 1991). "Цели остановки клеточного цикла иммунодепрессантом рапамицином у дрожжей". Science . 253 (5022): 905–9. Bibcode :1991Sci...253..905H. doi :10.1126/science.1715094. PMID  1715094. S2CID  9937225.
  17. ^ Kunz J, Henriquez R, Schneider U и др. (май 1993 г.). «Цель рапамицина в дрожжах, TOR2, является необходимым гомологом фосфатидилинозитолкиназы, необходимым для прогрессии G1». Cell . 73 (3): 585–596. doi :10.1016/0092-8674(93)90144-F. PMID  8387896. S2CID  42926249.
  18. ^ Cafferkey R, Young PR, McLaughlin MM и др. (октябрь 1993 г.). «Доминантные миссенс-мутации в новом дрожжевом белке, связанном с фосфатидилинозитол-3-киназой млекопитающих и VPS34, отменяют цитотоксичность рапамицина». Mol Cell Biol . 13 (10): 6012–23. doi :10.1128/MCB.13.10.6012. PMC 364661. PMID  8413204 . 
  19. ^ ab Magnuson B, Ekim B, Fingar DC (январь 2012 г.). «Регуляция и функция киназы рибосомального белка S6 (S6K) в сигнальных сетях mTOR». The Biochemical Journal . 441 (1): 1–21. doi :10.1042/BJ20110892. PMID  22168436. S2CID  12932678.
  20. ^ ab Abraham RT, Wiederrecht GJ (1996). «Иммунофармакология рапамицина». Annual Review of Immunology . 14 : 483–510. doi :10.1146/annurev.immunol.14.1.483. PMID  8717522.
  21. ^ Bierer BE, Mattila PS, Standaert RF и др. (декабрь 1990 г.). «Два различных пути передачи сигнала в Т-лимфоцитах ингибируются комплексами, образованными между иммунофилином и FK506 или рапамицином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (23): 9231–5. Bibcode : 1990PNAS...87.9231B. doi : 10.1073 /pnas.87.23.9231 . PMC 55138. PMID  2123553. 
  22. ^ Bierer BE, Somers PK, Wandless TJ, et al. (октябрь 1990 г.). «Исследование действия иммунодепрессанта с помощью неестественного иммунофилинового лиганда». Science . 250 (4980): 556–9. Bibcode :1990Sci...250..556B. doi :10.1126/science.1700475. PMID  1700475. S2CID  11123023.
  23. ^ Dumont FJ, Melino MR, Staruch MJ и др. (февраль 1990 г.). «Иммуносупрессивные макролиды FK-506 и рапамицин действуют как взаимные антагонисты в мышиных Т-клетках». J Immunol . 144 (4): 1418–24. doi : 10.4049/jimmunol.144.4.1418 . PMID  1689353. S2CID  44256944.
  24. ^ Dumont FJ, Staruch MJ, Koprak SL, et al. (Январь 1990). «Различные механизмы подавления активации мышиных Т-клеток родственными макролидами FK-506 и рапамицином». J Immunol . 144 (1): 251–8. doi : 10.4049/jimmunol.144.1.251 . PMID  1688572. S2CID  13201695.
  25. ^ Harding MW, Galat A, Uehling DE и др. (октябрь 1989 г.). «Рецептор иммунодепрессанта FK506 — это цис-транс-пептидил-пролил-изомераза». Nature . 341 (6244): 758–60. Bibcode :1989Natur.341..758H. doi :10.1038/341758a0. PMID  2477715. S2CID  4349152.
  26. ^ Fretz H, Albers MW, Galat A, et al. (Февраль 1991). «Рапамицин и FK506-связывающие белки (иммунофилины)». Журнал Американского химического общества . 113 (4): 1409–1411. doi :10.1021/ja00004a051.
  27. ^ Liu J, Farmer JD, Lane WS и др. (август 1991 г.). «Кальциневрин является общей целью комплексов циклофилин-циклоспорин A и FKBP-FK506». Cell . 66 (4): 807–15. doi :10.1016/0092-8674(91)90124-H. PMID  1715244. S2CID  22094672.
  28. ^ Kunz J, Henriquez R, Schneider U и др. (май 1993 г.). «Цель рапамицина в дрожжах, TOR2, является необходимым гомологом фосфатидилинозитолкиназы, необходимым для прогрессии G1». Cell . 73 (3): 585–596. doi :10.1016/0092-8674(93)90144-F. PMID  8387896. S2CID  42926249.
  29. ^ Heitman J (ноябрь 2015 г.). «Об открытии TOR как мишени рапамицина». PLOS Pathogens . 11 (11): e1005245. doi : 10.1371/journal.ppat.1005245 . PMC 4634758. PMID  26540102 . 
  30. ^ Кеннеди Б.К., Лэмминг Д.В. (2016). «Механистическая мишень рапамицина: великий проводник метаболизма и старения». Клеточный метаболизм . 23 (6): 990–1003. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.009. PMC 4910876. PMID  27304501 . 
  31. ^ "Отчет о символах для MTOR". Данные HGNC для MTOR . Комитет по номенклатуре генов HUGO . 1 сентября 2020 г. Получено 17 декабря 2020 г.
  32. ^ Tokunaga C, Yoshino K, Yonezawa K (январь 2004 г.). «mTOR интегрирует пути восприятия аминокислот и энергии». Biochemical and Biophysical Research Communications . 313 (2): 443–6. doi :10.1016/j.bbrc.2003.07.019. PMID  14684182.
  33. ^ Wipperman MF, Montrose DC, Gotto AM и др. (2019). «Цель рапамицина у млекопитающих: метаболический реостат для регулирования функции жировой ткани и здоровья сердечно-сосудистой системы». Американский журнал патологии . 189 (3): 492–501. doi : 10.1016/j.ajpath.2018.11.013. PMC 6412382. PMID  30803496 . 
  34. ^ Beevers CS, Li F, Liu L и др. (август 2006 г.). «Куркумин ингибирует сигнальные пути млекопитающих, опосредованные рапамицином, в раковых клетках». International Journal of Cancer . 119 (4): 757–64. doi :10.1002/ijc.21932. PMID  16550606. S2CID  25454463.
  35. ^ Кеннеди Б.К., Лэмминг Д.В. (июнь 2016 г.). «Механистическая мишень рапамицина: великий проводник метаболизма и старения». Клеточный метаболизм . 23 (6): 990–1003. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.009. PMC 4910876. PMID  27304501 . 
  36. ^ Huang S, Houghton PJ (декабрь 2001 г.). «Механизмы устойчивости к рапамицинам». Drug Resistance Updates . 4 (6): 378–91. doi :10.1054/drup.2002.0227. PMID  12030785.
  37. ^ ab Huang S, Bjornsti MA, Houghton PJ (2003). «Рапамицины: механизм действия и клеточная резистентность». Cancer Biology & Therapy . 2 (3): 222–32. doi : 10.4161/cbt.2.3.360 . PMID  12878853.
  38. ^ ab Ingargiola C, Turqueto Duarte G, Robaglia C, et al. (октябрь 2020 г.). "Растительная мишень рапамицина: проводник питания и метаболизма в фотосинтезирующих организмах". Genes . 11 (11): 1285. doi : 10.3390/genes11111285 . PMC 7694126 . PMID  33138108. 
  39. ^ ab Shi L, Wu Y, Sheen J (июль 2018 г.). "TOR-сигнализация в растениях: сохранение и инновации". Development . 145 (13). doi :10.1242/dev.160887. PMC 6053665 . PMID  29986898. 
  40. ^ Xiong Y, Sheen J (февраль 2014 г.). «Роль сигнальных сетей мишени рапамицина в росте и метаболизме растений». Физиология растений . 164 (2): 499–512. doi :10.1104/pp.113.229948. PMC 3912084. PMID 24385567  . 
  41. ^ Wullschleger S, Loewith R, Hall MN (февраль 2006 г.). "TOR signaling in growth and metabolic transmission". Cell . 124 (3): 471–84. doi : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . PMID  16469695.
  42. ^ Betz C, Hall MN (ноябрь 2013 г.). «Где находится mTOR и что он там делает?». Журнал клеточной биологии . 203 (4): 563–74. doi :10.1083/jcb.201306041. PMC 3840941. PMID  24385483 . 
  43. ^ Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (август 2013 г.). «Rheb и Rags объединяются в лизосоме для активации mTORC1». Труды биохимического общества . 41 (4): 951–5. doi :10.1042/bst20130037. PMID  23863162. S2CID  8237502.
  44. ^ Эфеян А., Зонку Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни». Тенденции в молекулярной медицине . 18 (9): 524–33. doi :10.1016/j.molmed.2012.05.007. PMC 3432651. PMID  22749019 . 
  45. ^ abcdef Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM и др. (июль 2002 г.). "mTOR взаимодействует с raptor, образуя комплекс, чувствительный к питательным веществам, который подает сигналы механизму роста клеток". Cell . 110 (2): 163–75. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID  12150925.
  46. ^ Ким ДХ, Сарбасов ДД, Али СМ и др. (апрель 2003 г.). «GbetaL, положительный регулятор рапамицин-чувствительного пути, необходимого для чувствительного к питательным веществам взаимодействия между раптором и mTOR». Molecular Cell . 11 (4): 895–904. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . PMID  12718876.
  47. ^ Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R и др. (ноябрь 2001 г.). «Митогенная активация сигнализации mTOR, опосредованная фосфатидной кислотой». Science . 294 (5548): 1942–5. Bibcode :2001Sci...294.1942F. doi :10.1126/science.1066015. PMID  11729323. S2CID  44444716.
  48. ^ Bond P (март 2016 г.). «Регулирование mTORC1 факторами роста, энергетическим статусом, аминокислотами и механическими стимулами с первого взгляда». J. Int. Soc. Sports Nutr . 13 : 8. doi : 10.1186/s12970-016-0118-y . PMC 4774173. PMID  26937223 . 
  49. ^ abc Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, et al. (сентябрь 2006 г.). "mSin1 необходим для фосфорилирования Akt/PKB, и его изоформы определяют три различных mTORC2". Current Biology . 16 (18): 1865–70. Bibcode :2006CBio...16.1865F. doi : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . PMID  16919458.
  50. ^ abcde Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, et al. (Июль 2004). «Rictor, новый связывающий партнер mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от раптора путь, который регулирует цитоскелет». Current Biology . 14 (14): 1296–302. Bibcode :2004CBio...14.1296D. doi : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID  15268862.
  51. ^ Betz C, Stracka D, Prescianotto-Baschong C, et al. (Июль 2013 г.). "Статья в журнале: mTOR complex 2-Akt signaling at mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes (MAM) adjustable mitochondrial physiology". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (31): 12526–34. doi : 10.1073/pnas.1302455110 . PMC 3732980. PMID  23852728 . 
  52. ^ ab Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, et al. (февраль 2005 г.). "Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом rictor-mTOR". Science . 307 (5712): 1098–101. Bibcode :2005Sci...307.1098S. doi :10.1126/science.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  53. ^ Stephens L, Anderson K, Stokoe D, et al. (январь 1998). "Киназы протеинкиназы B, которые опосредуют фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат-зависимую активацию протеинкиназы B". Science . 279 (5351): 710–4. Bibcode :1998Sci...279..710S. doi :10.1126/science.279.5351.710. PMID  9445477.
  54. ^ Carosi JM, Fourrier C, Bensalem J, et al. (2022). «Ось mTOR-лизосома в центре старения». FEBS Open Bio . 12 (4): 739–757. doi :10.1002/2211-5463.13347. PMC 8972043. PMID  34878722 . 
  55. ^ Zhou S, Tang X, Chen H (2018). «Сиртуины и резистентность к инсулину». Frontiers in Endocrinology . 9 : 748. doi : 10.3389/fendo.2018.00748 . PMC 6291425. PMID  30574122 . 
  56. ^ Baechle JJ, Chen N, Winer DA (2023). «Хроническое воспаление и признаки старения». Молекулярный метаболизм . 74 : 101755. doi : 10.1016/j.molmet.2023.101755. PMC 10359950. PMID  37329949 . 
  57. ^ ab Lamming DW, Ye L, Katajisto P, et al. (март 2012 г.). «Инсулинорезистентность, вызванная рапамицином, опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием». Science . 335 (6076): 1638–43. Bibcode :2012Sci...335.1638L. doi :10.1126/science.1215135. PMC 3324089 . PMID  22461615. 
  58. ^ Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, et al. (март 2011). «Активация mTORC2 путем ассоциации с рибосомой». Cell . 144 (5): 757–68. doi : 10.1016/j.cell.2011.02.014 . PMID  21376236.
  59. ^ Zhang F, Zhang X, Li M и др. (ноябрь 2010 г.). «Компонент комплекса mTOR Rictor взаимодействует с PKCzeta и регулирует метастазирование раковых клеток». Cancer Research . 70 (22): 9360–70. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0207 . PMID  20978191.
  60. ^ Guertin DA, Stevens DM, Thoreen CC и др. (декабрь 2006 г.). «Аблация у мышей компонентов mTORC raptor, rictor или mlST8 показывает, что mTORC2 требуется для передачи сигналов Akt-FOXO и PKCalpha, но не S6K1». Developmental Cell . 11 (6): 859–71. doi : 10.1016/j.devcel.2006.10.007 . PMID  17141160.
  61. ^ Gu Y, Lindner J, Kumar A и др. (март 2011 г.). «Rictor/mTORC2 необходим для поддержания баланса между пролиферацией бета-клеток и размером клеток». Диабет . 60 (3): 827–37. doi :10.2337/db10-1194. PMC 3046843 . PMID  21266327. 
  62. ^ Lamming DW, Demirkan G, Boylan JM и др. (январь 2014 г.). «Печеночная сигнализация механистической мишенью комплекса рапамицина 2 (mTORC2)». FASEB Journal . 28 (1): 300–15. doi : 10.1096/fj.13-237743 . PMC 3868844. PMID  24072782 . 
  63. ^ Kumar A, Lawrence JC, Jung DY и др. (июнь 2010 г.). «Специфическая для жировых клеток абляция rictor у мышей ухудшает регулируемый инсулином метаболизм жировых клеток и глюкозы и липидов во всем организме». Диабет . 59 (6): 1397–406. doi :10.2337/db09-1061. PMC 2874700 . PMID  20332342. 
  64. ^ Lamming DW, Mihaylova MM, Katajisto P, et al. (Октябрь 2014). «Истощение Rictor, важного белкового компонента mTORC2, уменьшает продолжительность жизни самцов». Aging Cell . 13 (5): 911–7. doi :10.1111/acel.12256. PMC 4172536 . PMID  25059582. 
  65. ^ Feldman ME, Apsel B, Uotila A и др. (февраль 2009 г.). «Ингибиторы активного участка mTOR нацелены на резистентные к рапамицину выходы mTORC1 и mTORC2». PLOS Biology . 7 (2): e38. doi : 10.1371/journal.pbio.1000038 . PMC 2637922. PMID  19209957 . 
  66. ^ Wu JJ, Liu J, Chen EB, et al. (сентябрь 2013 г.). «Увеличение продолжительности жизни млекопитающих и сегментарное и тканеспецифичное замедление старения после генетического снижения экспрессии mTOR». Cell Reports . 4 (5): 913–20. doi :10.1016/j.celrep.2013.07.030. PMC 3784301 . PMID  23994476. 
  67. ^ Lawlor MA, Mora A, Ashby PR и др. (Июль 2002 г.). «Важная роль PDK1 в регуляции размера и развития клеток у мышей». The EMBO Journal . 21 (14): 3728–38. doi :10.1093/emboj/cdf387. PMC 126129. PMID  12110585 . 
  68. ^ Yang ZZ, Tschopp O, Baudry A, et al. (апрель 2004 г.). «Физиологические функции протеинкиназы B/Akt». Труды биохимического общества . 32 (ч. 2): 350–4. doi :10.1042/BST0320350. PMID  15046607.
  69. ^ Nojima A, Yamashita M, Yoshida Y и др. (2013-01-01). «Гаплонедостаточность akt1 продлевает продолжительность жизни мышей». PLOS ONE . ​​8 (7): e69178. Bibcode :2013PLoSO...869178N. doi : 10.1371/journal.pone.0069178 . PMC 3728301 . PMID  23935948. 
  70. ^ Креспо Дж. Л., Холл М. Н. (декабрь 2002 г.). «Выяснение сигнализации TOR и действия рапамицина: уроки из Saccharomyces cerevisiae». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 66 (4): 579–91, оглавление. doi : 10.1128/mmbr.66.4.579-591.2002. PMC 134654. PMID 12456783  . 
  71. ^ Питер ГДж, Дюринг Л, Ахмед А (март 2006 г.). «Репрессия катаболитов углерода регулирует пермеазы аминокислот в Saccharomyces cerevisiae через сигнальный путь TOR». Журнал биологической химии . 281 (9): 5546–52. doi : 10.1074/jbc.M513842200 . PMID  16407266.
  72. ^ ab Powers RW, Kaeberlein M, Caldwell SD и др. (январь 2006 г.). «Увеличение хронологической продолжительности жизни дрожжей за счет снижения сигнализации пути TOR». Genes & Development . 20 (2): 174–84. doi :10.1101/gad.1381406. PMC 1356109 . PMID  16418483. 
  73. ^ ab Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK и др. (ноябрь 2005 г.). «Регулирование продолжительности репликативной жизни дрожжей с помощью TOR и Sch9 в ответ на питательные вещества». Science . 310 (5751): 1193–6. Bibcode :2005Sci...310.1193K. doi :10.1126/science.1115535. PMID  16293764. S2CID  42188272.
  74. ^ Jia K, Chen D, Riddle DL (август 2004 г.). «Путь TOR взаимодействует с сигнальным путем инсулина, регулируя развитие личинок C. elegans, метаболизм и продолжительность жизни». Development . 131 (16): 3897–906. doi :10.1242/dev.01255. PMID  15253933. S2CID  10377667.
  75. ^ Капахи П., Зид Б.М., Харпер Т. и др. (май 2004 г.). «Регулирование продолжительности жизни дрозофилы путем модуляции генов в сигнальном пути TOR». Current Biology . 14 (10): 885–90. Bibcode : 2004CBio ...14..885K. doi : 10.1016/j.cub.2004.03.059. PMC 2754830. PMID  15186745. 
  76. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD и др. (июль 2009 г.). «Введение рапамицина в конце жизни продлевает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». Nature . 460 (7253): 392–5. Bibcode :2009Natur.460..392H. doi :10.1038/nature08221. PMC 2786175 . PMID  19587680. 
  77. ^ Miller RA, Harrison DE, Astle CM и др. (июнь 2014 г.). «Увеличение продолжительности жизни у мышей, вызванное рапамицином, зависит от дозы и пола и метаболически отличается от ограничений в питании». Aging Cell . 13 (3): 468–77. doi :10.1111/acel.12194. PMC 4032600 . PMID  24341993. 
  78. ^ Fok WC, Chen Y, Bokov A и др. (2014-01-01). «У мышей, получавших рапамицин, наблюдается увеличение продолжительности жизни, связанное с серьезными изменениями в транскриптоме печени». PLOS ONE . ​​9 (1): e83988. Bibcode :2014PLoSO...983988F. doi : 10.1371/journal.pone.0083988 . PMC 3883653 . PMID  24409289. 
  79. ^ Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL и др. (Июль 2016 г.). «Прерывистое введение рапамицина продлевает продолжительность жизни самок мышей C57BL/6J». Журналы геронтологии. Серия A, Биологические науки и медицинские науки . 71 (7): 876–81. doi :10.1093/gerona/glw064. PMC 4906329. PMID  27091134 . 
  80. ^ Попович ИГ, Анисимов ВН, Забежинский МА и др. (Май 2014). «Продление жизни и профилактика рака у трансгенных мышей HER-2/neu, леченных низкими прерывистыми дозами рапамицина». Cancer Biology & Therapy . 15 (5): 586–92. doi :10.4161/cbt.28164. PMC 4026081 . PMID  24556924. 
  81. ^ Baar EL, Carbajal KA, Ong IM и др. (февраль 2016 г.). «Изменения в передаче сигналов mTOR в зависимости от пола и тканей с возрастом у мышей C57BL/6J». Aging Cell . 15 (1): 155–66. doi :10.1111/acel.12425. PMC 4717274 . PMID  26695882. 
  82. ^ Caron A, Richard D, Laplante M (июль 2015 г.). «Роль комплексов mTOR в метаболизме липидов». Annual Review of Nutrition . 35 : 321–48. doi :10.1146/annurev-nutr-071714-034355. PMID  26185979.
  83. ^ Cota D, Proulx K, Smith KA и др. (май 2006 г.). «Сигнализация гипоталамического mTOR регулирует потребление пищи». Science . 312 (5775): 927–30. Bibcode :2006Sci...312..927C. doi :10.1126/science.1124147. PMID  16690869. S2CID  6526786.
  84. ^ ab Kriete A, Bosl WJ, Booker G (июнь 2010 г.). "Системная модель старения на основе правил с использованием мотивов обратной связи, опосредованных реакциями на стресс". PLOS Computational Biology . 6 (6): e1000820. Bibcode : 2010PLSCB...6E0820K. doi : 10.1371/journal.pcbi.1000820 . PMC 2887462. PMID  20585546 . 
  85. ^ ab Schieke SM, Phillips D, McCoy JP и др. (сентябрь 2006 г.). «Путь мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) регулирует потребление кислорода и окислительную способность митохондрий». Журнал биологической химии . 281 (37): 27643–52. doi : 10.1074/jbc.M603536200 . PMID  16847060.
  86. ^ Есенкызы А, Салиев Т, Жаналиева М и др. (2020). «Полифенолы как миметики ограничения калорийности и индукторы аутофагии в исследованиях старения». Питательные вещества . 12 (5): 1344. doi : 10.3390/nu12051344 . PMC 7285205 . PMID  32397145. 
  87. ^ ab Laberge R, Sun Y, Orjalo AV и др. (2015). «MTOR регулирует секреторный фенотип, ассоциированный с протуморогенным старением, способствуя трансляции IL1A». Nature Cell Biology . 17 (8): 1049–1061. doi :10.1038/ncb3195. PMC 4691706 . PMID  26147250. 
  88. ^ Wang R, Yu Z, Sunchu B и др. (2017). «Рапамицин ингибирует секреторный фенотип стареющих клеток с помощью механизма, независимого от Nrf2». Aging Cell . 16 (3): 564–574. doi :10.1111/acel.12587. PMC 5418203. PMID 28371119  . 
  89. ^ Ван Р., Сунчу Б., Перес ВИ (2017). «Рапамицин и ингибирование секреторного фенотипа». Экспериментальная геронтология . 94 : 89–92. doi : 10.1016/j.exger.2017.01.026. PMID  28167236. S2CID  4960885.
  90. ^ Weichhart T (2018). «mTOR как регулятор продолжительности жизни, старения и клеточного старения: мини-обзор». Gerontology . 84 (2): 127–134. doi :10.1159/000484629. PMC 6089343 . PMID  29190625. 
  91. ^ Сюй К, Лю П, Вэй В (декабрь 2014 г.). «Передача сигналов mTOR в онкогенезе». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1846 (2): 638–54. дои : 10.1016/j.bbcan.2014.10.007. ПМК 4261029 . ПМИД  25450580. 
  92. ^ Guertin DA, Sabatini DM (август 2005 г.). «Расширяющаяся роль mTOR при раке». Тенденции в молекулярной медицине . 11 (8): 353–61. doi :10.1016/j.molmed.2005.06.007. PMID  16002336.
  93. ^ Pópulo H, Lopes JM, Soares P (2012). «Сигнальный путь mTOR при раке человека». Международный журнал молекулярных наук . 13 (2): 1886–918. doi : 10.3390/ijms13021886 . PMC 3291999. PMID  22408430 . 
  94. ^ Easton JB, Houghton PJ (октябрь 2006 г.). "mTOR и терапия рака". Oncogene . 25 (48): 6436–46. doi :10.1038/sj.onc.1209886. PMID  17041628. S2CID  19250234.
  95. ^ Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM (январь 2011 г.). "mTOR: от интеграции сигнала роста до рака, диабета и старения". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 12 (1): 21–35. doi :10.1038/nrm3025. PMC 3390257. PMID 21157483  . 
  96. ^ Thomas GV, Tran C, Mellinghoff IK и др. (январь 2006 г.). «Индуцируемый гипоксией фактор определяет чувствительность к ингибиторам mTOR при раке почек». Nature Medicine . 12 (1): 122–7. doi :10.1038/nm1337. PMID  16341243. S2CID  1853822.
  97. ^ Nemazanyy I, Espeillac C, Pende M и др. (август 2013 г.). «Роль сигнализации PI3K, mTOR и Akt2 в гепатогенезе опухолей посредством контроля экспрессии PKM2». Труды биохимического общества . 41 (4): 917–22. doi :10.1042/BST20130034. PMID  23863156.
  98. ^ Tang G, Gudsnuk K, Kuo SH и др. (сентябрь 2014 г.). «Потеря mTOR-зависимой макроаутофагии вызывает аутистически-подобный дефицит синаптической обрезки». Neuron . 83 (5): 1131–43. doi :10.1016/j.neuron.2014.07.040. PMC 4159743 . PMID  25155956. 
  99. ^ Rosner M, Hanneder M, Siegel N, et al. (Июнь 2008). «Путь mTOR и его роль в генетических заболеваниях человека». Mutation Research . 659 (3): 284–92. Bibcode : 2008MRRMR.659..284R. doi : 10.1016/j.mrrev.2008.06.001. PMID  18598780.
  100. ^ Li X, Alafuzoff I, Soininen H и др. (август 2005 г.). «Уровни mTOR и его нижестоящих целей 4E-BP1, eEF2 и киназы eEF2 в отношениях с тау в мозге при болезни Альцгеймера». Журнал FEBS . 272 ​​(16): 4211–20. doi :10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x. PMID  16098202. S2CID  43085490.
  101. ^ Chano T, Okabe H, Hulette CM (сентябрь 2007 г.). «Недостаточность RB1CC1 вызывает атрофию нейронов через изменение сигнализации mTOR и участвует в патологии болезни Альцгеймера». Brain Research . 1168 (1168): 97–105. doi :10.1016/j.brainres.2007.06.075. PMID  17706618. S2CID  54255848.
  102. ^ Selkoe DJ (сентябрь 2008 г.). «Растворимые олигомеры бета-амилоидного белка ухудшают синаптическую пластичность и поведение». Behavioural Brain Research . 192 (1): 106–13. doi :10.1016/j.bbr.2008.02.016. PMC 2601528. PMID 18359102  . 
  103. ^ ab Oddo S (январь 2012 г.). «Роль сигнализации mTOR при болезни Альцгеймера». Frontiers in Bioscience . 4 (1): 941–52. doi :10.2741/s310. PMC 4111148. PMID  22202101 . 
  104. ^ ab An WL, Cowburn RF, Li L, et al. (август 2003 г.). «Повышенная регуляция фосфорилированной/активированной киназы p70 S6 и ее связь с нейрофибриллярной патологией при болезни Альцгеймера». The American Journal of Pathology . 163 (2): 591–607. doi :10.1016/S0002-9440(10)63687-5. PMC 1868198 . PMID  12875979. 
  105. ^ Zhang F, Beharry ZM, Harris TE и др. (май 2009 г.). «Протеинкиназа PIM1 регулирует фосфорилирование PRAS40 и активность mTOR в клетках FDCP1». Cancer Biology & Therapy . 8 (9): 846–53. doi :10.4161/cbt.8.9.8210. PMID  19276681. S2CID  22153842.
  106. ^ Koo EH, Squazzo SL (июль 1994). «Доказательства того, что производство и высвобождение амилоидного бета-протеина включает эндоцитарный путь». Журнал биологической химии . 269 (26): 17386–9. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32449-3 . PMID  8021238.
  107. ^ abc Caccamo A, Majumder S, Richardson A, et al. (апрель 2010 г.). «Молекулярное взаимодействие между мишенью рапамицина млекопитающих (mTOR), бета-амилоидом и тау: влияние на когнитивные нарушения». Журнал биологической химии . 285 (17): 13107–20. doi : 10.1074/jbc.M110.100420 . PMC 2857107. PMID  20178983. 
  108. ^ Lafay-Chebassier C, Paccalin M, Page G и др. (июль 2005 г.). «изменение сигнализации mTOR/p70S6k под воздействием Abeta, а также в трансгенных моделях APP-PS1 и у пациентов с болезнью Альцгеймера». Journal of Neurochemistry . 94 (1): 215–25. doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03187.x . PMID  15953364. S2CID  8464608.
  109. ^ abcd Caccamo A, Maldonado MA, Majumder S, et al. (март 2011). «Естественно секретируемый бета-амилоид увеличивает активность рапамицина млекопитающих (mTOR) через механизм, опосредованный PRAS40». Журнал биологической химии . 286 (11): 8924–32. doi : 10.1074/jbc.M110.180638 . PMC 3058958. PMID  21266573 . 
  110. ^ Sancak Y, Thoreen CC, Peterson TR и др. (март 2007 г.). «PRAS40 — это регулируемый инсулином ингибитор протеинкиназы mTORC1». Molecular Cell . 25 (6): 903–15. doi : 10.1016/j.molcel.2007.03.003 . PMID  17386266.
  111. ^ Wang L, Harris TE, Roth RA и др. (июль 2007 г.). «PRAS40 регулирует активность киназы mTORC1, действуя как прямой ингибитор связывания субстрата». Журнал биологической химии . 282 (27): 20036–44. doi : 10.1074/jbc.M702376200 . PMID  17510057.
  112. ^ Pei JJ, Hugon J (декабрь 2008 г.). "mTOR-зависимая сигнализация при болезни Альцгеймера". Журнал клеточной и молекулярной медицины . 12 (6B): 2525–32. doi :10.1111/j.1582-4934.2008.00509.x. PMC 3828871. PMID  19210753 . 
  113. ^ Meske V, Albert F, Ohm TG (январь 2008 г.). «Связывание мишени рапамицина млекопитающих с сигнальным путем фосфоинозитид 3-киназы регулирует фосфорилирование тау, зависящее от протеинфосфатазы 2A и гликогенсинтазы киназы-3». Журнал биологической химии . 283 (1): 100–9. doi : 10.1074/jbc.M704292200 . PMID  17971449.
  114. ^ Janssens V, Goris J (февраль 2001 г.). «Протеиновая фосфатаза 2A: высокорегулируемое семейство серин/треониновых фосфатаз, участвующих в росте клеток и передаче сигналов». The Biochemical Journal . 353 (Pt 3): 417–39. doi :10.1042/0264-6021:3530417. PMC 1221586 . PMID  11171037. 
  115. ^ Морита Т., Собуэ К. (октябрь 2009 г.). «Спецификация нейрональной полярности, регулируемой локальной трансляцией CRMP2 и тау через путь mTOR-p70S6K». Журнал биологической химии . 284 (40): 27734–45. doi : 10.1074/jbc.M109.008177 . PMC 2785701. PMID  19648118 . 
  116. ^ Puighermanal E, Marsicano G, Busquets-Garcia A и др. (сентябрь 2009 г.). «Каннабиноидная модуляция долговременной памяти гиппокампа опосредована сигнализацией mTOR». Nature Neuroscience . 12 (9): 1152–8. doi :10.1038/nn.2369. PMID  19648913. S2CID  9584832.
  117. ^ Tischmeyer W, Schicknick H, Kraus M и др. (август 2003 г.). «Рапамицин-чувствительная сигнализация при долговременной консолидации памяти, зависящей от слуховой коры». The European Journal of Neuroscience . 18 (4): 942–50. doi :10.1046/j.1460-9568.2003.02820.x. PMID  12925020. S2CID  2780242.
  118. ^ Hoeffer CA, Klann E (февраль 2010 г.). "mTOR signaling: at the crossroads of plasticity, memory and disease". Trends in Neurosciences . 33 (2): 67–75. doi :10.1016/j.tins.2009.11.003. PMC 2821969. PMID  19963289 . 
  119. ^ Kelleher RJ, Govindarajan A, Jung HY и др. (февраль 2004 г.). «Трансляционный контроль с помощью сигнализации MAPK при долговременной синаптической пластичности и памяти». Cell . 116 (3): 467–79. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00115-1 . PMID  15016380.
  120. ^ Ehninger D, Han S, Shilyansky C, et al. (август 2008 г.). «Устранение дефицитов обучения в мышиной модели туберозного склероза Tsc2+/-». Nature Medicine . 14 (8): 843–8. doi :10.1038/nm1788. PMC 2664098 . PMID  18568033. 
  121. ^ Moreno JA, Radford H, Peretti D, et al. (май 2012 г.). «Устойчивая трансляционная репрессия eIF2α-P опосредует прионную нейродегенерацию». Nature . 485 (7399): 507–11. Bibcode :2012Natur.485..507M. doi :10.1038/nature11058. PMC 3378208 . PMID  22622579. 
  122. ^ Диас-Троя С., Перес-Перес М.Е., Флоренсио Ф.Х. и др. (октябрь 2008 г.). «Роль TOR в регуляции аутофагии от дрожжей до растений и млекопитающих». Аутофагия . 4 (7): 851–65. doi : 10.4161/auto.6555 . PMID  18670193.
  123. ^ McCray BA, Taylor JP (декабрь 2008 г.). «Роль аутофагии в возрастной нейродегенерации». Neuro-Signals . 16 (1): 75–84. doi :10.1159/000109761. PMID  18097162. S2CID  13591350.
  124. ^ Nedelsky NB, Todd PK, Taylor JP (декабрь 2008 г.). «Аутофагия и система убиквитин-протеасома: коллабораторы в нейропротекции». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы заболеваний . 1782 (12): 691–9. doi :10.1016/j.bbadis.2008.10.002. PMC 2621359. PMID  18930136 . 
  125. ^ Рубинштейн DC (октябрь 2006 г.). «Роль внутриклеточных путей деградации белков при нейродегенерации». Nature . 443 (7113): 780–6. Bibcode :2006Natur.443..780R. doi :10.1038/nature05291. PMID  17051204. S2CID  4411895.
  126. ^ Oddo S (апрель 2008 г.). «Система убиквитин-протеасома при болезни Альцгеймера». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 12 (2): 363–73. doi :10.1111/j.1582-4934.2008.00276.x. PMC 3822529. PMID  18266959 . 
  127. ^ Li X, Li H, Li XJ (ноябрь 2008 г.). «Внутриклеточная деградация неправильно сложенных белков при полиглутаминовых нейродегенеративных заболеваниях». Brain Research Reviews . 59 (1): 245–52. doi :10.1016/j.brainresrev.2008.08.003. PMC 2577582 . PMID  18773920. 
  128. ^ Caccamo A, Majumder S, Deng JJ, et al. (октябрь 2009 г.). «Рапамицин спасает неправильную локализацию TDP-43 и связанную с ней нестабильность нейрофиламентов с низкой молекулярной массой». Журнал биологической химии . 284 (40): 27416–24. doi : 10.1074/jbc.M109.031278 . PMC 2785671. PMID  19651785 . 
  129. ^ Равикумар Б., Вашер К., Бергер З. и др. (июнь 2004 г.). «Ингибирование mTOR индуцирует аутофагию и снижает токсичность полиглутаминовых расширений в моделях болезни Хантингтона на мухах и мышах». Nature Genetics . 36 (6): 585–95. doi : 10.1038/ng1362 . PMID  15146184.
  130. ^ Рами А. (октябрь 2009 г.). «Обзор: аутофагия при нейродегенерации: пожарный и/или поджигатель?». Нейропатология и прикладная нейробиология . 35 (5): 449–61. doi : 10.1111/j.1365-2990.2009.01034.x . PMID  19555462.
  131. ^ Фёлькл, Саймон и др. «Гиперактивный путь mTOR способствует лимфопролиферации и аномальной дифференцировке при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме». Кровь, Журнал Американского общества гематологии 128.2 (2016): 227-238. https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-685024
  132. ^ Аренас, Дэниел Дж. и др. «Повышенная активация mTOR при идиопатической многоцентровой болезни Кастлемана». Кровь 135.19 (2020): 1673-1684. https://doi.org/10.1182/blood.2019002792
  133. ^ Эль-Салем, Муна и др. «Конститутивная активация сигнального пути mTOR при посттрансплантационных лимфопролиферативных расстройствах». Лабораторные исследования 87.1 (2007): 29-39. https://doi.org/10.1038/labinvest.3700494
  134. ^ abcd Brook MS, Wilkinson DJ, Phillips BE, et al. (январь 2016 г.). «Гомеостаз и пластичность скелетных мышц в молодости и старении: влияние питания и упражнений». Acta Physiologica . 216 (1): 15–41. doi :10.1111/apha.12532. PMC 4843955 . PMID  26010896. 
  135. ^ ab Brioche T, Pagano AF, Py G, et al. (апрель 2016 г.). «Истощение мышц и старение: экспериментальные модели, жировые инфильтраты и профилактика» (PDF) . Молекулярные аспекты медицины . 50 : 56–87. doi : 10.1016/j.mam.2016.04.006. PMID  27106402. S2CID  29717535.
  136. ^ Drummond MJ, Dreyer HC, Fry CS и др. (апрель 2009 г.). «Пищевая и сократительная регуляция синтеза белка скелетных мышц человека и сигнализация mTORC1». Журнал прикладной физиологии . 106 (4): 1374–84. doi : 10.1152 /japplphysiol.91397.2008. PMC 2698645. PMID  19150856. 
  137. ^ Salto R, Vílchez JD, Girón MD и др. (2015). «β-Гидрокси-β-метилбутират (HMB) способствует росту нейритов в клетках Neuro2a». PLOS ONE . 10 (8): e0135614. Bibcode : 2015PLoSO..1035614S. doi : 10.1371/journal.pone.0135614 . PMC 4534402. PMID  26267903 . 
  138. ^ Kougias DG, Nolan SO, Koss WA и др. (апрель 2016 г.). «Бета-гидрокси-бета-метилбутират смягчает эффекты старения в дендритном дереве пирамидальных нейронов в медиальной префронтальной коре как самцов, так и самок крыс». Neurobiology of Aging . 40 : 78–85. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.004. PMID  26973106. S2CID  3953100.
  139. ^ ab Phillips SM (май 2014). «Краткий обзор критических процессов при мышечной гипертрофии, вызванной физическими упражнениями». Sports Med . 44 (Suppl 1): S71–S77. doi :10.1007/s40279-014-0152-3. PMC 4008813. PMID  24791918 . 
  140. ^ abcdefg Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A и др. (апрель 2018 г.). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомембраны». Molecular Cell . 70 (1): 120–135.e8. doi :10.1016/j.molcel.2018.03.009. PMC 5911935 . PMID  29625033. 
  141. ^ Noda T, Ohsumi Y (февраль 1998). «Tor, гомолог фосфатидилинозитолкиназы, контролирует аутофагию у дрожжей». Журнал биологической химии . 273 (7): 3963–6. doi : 10.1074/jbc.273.7.3963 . PMID  9461583.
  142. ^ Dubouloz F, Deloche O, Wanke V и др. (Июль 2005 г.). «Комплексы белков TOR и EGO организуют микроаутофагию у дрожжей». Molecular Cell . 19 (1): 15–26. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.020 . PMID  15989961.
  143. ^ ab Ganley IG, Lam du H, Wang J, et al. (май 2009 г.). «Комплекс ULK1.ATG13.FIP200 опосредует сигнализацию mTOR и необходим для аутофагии». Журнал биологической химии . 284 (18): 12297–305. doi : 10.1074/jbc.M900573200 . PMC 2673298. PMID  19258318 . 
  144. ^ ab Jung CH, Jun CB, Ro SH, et al. (апрель 2009 г.). «Комплексы ULK-Atg13-FIP200 опосредуют сигнализацию mTOR для механизма аутофагии». Молекулярная биология клетки . 20 (7): 1992–2003. doi :10.1091/mbc.e08-12-1249. PMC 2663920. PMID  19225151 . 
  145. ^ ab Hosokawa N, Hara T, Kaizuka T, et al. (апрель 2009 г.). «Зависящая от питательных веществ ассоциация mTORC1 с комплексом ULK1-Atg13-FIP200, необходимым для аутофагии». Молекулярная биология клетки . 20 (7): 1981–91. doi :10.1091/mbc.e08-12-1248. PMC 2663915. PMID  19211835 . 
  146. ^ Хасегава Дж., Маеджима И., Ивамото Р. и др. (март 2015 г.). «Избирательная аутофагия: лизофагия». Методы . 75 : 128–32. doi : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . PMID  25542097.
  147. ^ Fraiberg M, Elazar Z (октябрь 2016 г.). «Комплекс TRIM16-Galactin3 опосредует аутофагию поврежденных эндомембран». Developmental Cell . 39 (1): 1–2. doi : 10.1016/j.devcel.2016.09.025 . PMID  27728777.
  148. ^ abc Chauhan S, Kumar S, Jain A, et al. (октябрь 2016 г.). «TRIMs и галектины глобально сотрудничают и TRIM16 и галектин-3 совместно направляют аутофагию при гомеостазе повреждения эндомембраны». Developmental Cell . 39 (1): 13–27. doi :10.1016/j.devcel.2016.08.003. PMC 5104201 . PMID  27693506. 
  149. ^ Нишимура Т., Кайдзука Т., Кэдвелл К. и др. (март 2013 г.). «FIP200 регулирует нацеливание Atg16L1 на изолирующую мембрану». EMBO Reports . 14 (3): 284–91. doi :10.1038/embor.2013.6. PMC 3589088. PMID  23392225 . 
  150. ^ Gammoh N, Florey O, Overholtzer M и др. (февраль 2013 г.). «Взаимодействие между FIP200 и ATG16L1 различает комплексно-зависимую и комплексно-независимую аутофагию ULK1». Nature Structural & Molecular Biology . 20 (2): 144–9. doi :10.1038/nsmb.2475. PMC 3565010 . PMID  23262492. 
  151. ^ abc Fujita N, Morita E, Itoh T и др. (октябрь 2013 г.). «Вовлечение аутофагического аппарата в эндосомы во время инфекции опосредовано убиквитином». The Journal of Cell Biology . 203 (1): 115–28. doi :10.1083/jcb.201304188. PMC 3798248 . PMID  24100292. 
  152. ^ Park JM, Jung CH, Seo M и др. (2016-03-03). «Комплекс ULK1 опосредует передачу сигналов MTORC1 к механизму инициации аутофагии посредством связывания и фосфорилирования ATG14». Аутофагия . 12 (3): 547–64. doi :10.1080/15548627.2016.1140293. PMC 4835982 . PMID  27046250. 
  153. ^ Dooley HC, Razi M, Polson HE и др. (июль 2014 г.). «WIPI2 связывает конъюгацию LC3 с PI3P, формирование аутофагосомы и очистку от патогена путем привлечения Atg12-5-16L1». Molecular Cell . 55 (2): 238–52. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.021. PMC 4104028 . PMID  24954904. 
  154. ^ Kim J, Kundu M, Viollet B и др. (февраль 2011 г.). «AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1». Nature Cell Biology . 13 (2): 132–41. doi :10.1038/ncb2152. PMC 3987946 . PMID  21258367. 
  155. ^ Kim J, Kim YC, Fang C, et al. (Январь 2013). «Дифференциальная регуляция отдельных комплексов Vps34 с помощью AMPK при питательном стрессе и аутофагии». Cell . 152 (1–2): 290–303. doi :10.1016/j.cell.2012.12.016. PMC 3587159 . PMID  23332761. 
  156. ^ Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF и др. (апрель 2008 г.). «AMPK фосфорилирование raptor опосредует метаболическую контрольную точку». Molecular Cell . 30 (2): 214–26. doi :10.1016/j.molcel.2008.03.003. PMC 2674027 . PMID  18439900. 
  157. ^ Inoki K, Zhu T, Guan KL (ноябрь 2003 г.). «TSC2 опосредует клеточный энергетический ответ для контроля роста и выживания клеток». Cell . 115 (5): 577–90. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . PMID  14651849.
  158. ^ Yoshida Y, Yasuda S, Fujita T и др. (август 2017 г.). «FBXO27 направляет поврежденные лизосомы на аутофагию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): 8574–8579. doi : 10.1073/pnas.1702615114 . PMC 5559013. PMID  28743755 . 
  159. ^ Хименес СА, Кронин ПМ, Кениг АС и др. (15 февраля 2012 г.). Варга Дж, Талавера Ф, Голдберг Э, Мехабер АДж, Даймонд ХС (ред.). "Склеродермия". Ссылка на Medscape . WebMD . Получено 5 марта 2014 г.
  160. ^ Хадж-али РА (июнь 2013 г.). «Системный склероз». Merck Manual Professional . Merck Sharp & Dohme Corp. Получено 5 марта 2014 г.
  161. ^ "Ингибиторы рапамицина (mTOR) у млекопитающих в солидных опухолях". Pharmaceutical Journal . Получено 18.10.2018 .
  162. ^ Faivre S, Kroemer G, Raymond E (август 2006 г.). «Текущая разработка ингибиторов mTOR в качестве противораковых средств». Nature Reviews. Drug Discovery . 5 (8): 671–88. doi :10.1038/nrd2062. PMID  16883305. S2CID  27952376.
  163. ^ Hasty P (февраль 2010 г.). «Рапамицин: лекарство от всех болезней». Журнал молекулярной клеточной биологии . 2 (1): 17–9. doi : 10.1093/jmcb/mjp033 . PMID  19805415.
  164. ^ Бове Дж., Мартинес-Висенте М., Вила М. (август 2011 г.). «Борьба с нейродегенерацией с помощью рапамицина: механистические идеи». Nature Reviews. Neuroscience . 12 (8): 437–52. doi :10.1038/nrn3068. PMID  21772323. S2CID  205506774.
  165. ^ Mannick JB, Morris M, Hockey HP и др. (Июль 2018 г.). «Ингибирование TORC1 усиливает иммунную функцию и снижает инфекции у пожилых людей». Science Translational Medicine . 10 (449): eaaq1564. doi : 10.1126/scitranslmed.aaq1564 . PMID  29997249.
  166. ^ Estrela JM, Ortega A, Mena S, et al. (2013). "Птеростильбен: Биомедицинское применение". Критические обзоры в клинических лабораторных науках . 50 (3): 65–78. doi :10.3109/10408363.2013.805182. PMID  23808710. S2CID  45618964.
  167. ^ McCubrey JA, Lertpiriyapong K, Steelman LS и др. (июнь 2017 г.). «Влияние ресвератрола, куркумина, берберина и других нутрицевтиков на старение, развитие рака, раковые стволовые клетки и микроРНК». Старение . 9 (6): 1477–1536. doi :10.18632/aging.101250. PMC 5509453. PMID 28611316  . 
  168. ^ Малавольта М., Браччи М., Сантарелли Л. и др. (2018). «Индукторы старения, токсичные соединения и сенолитики: множественные грани фитохимических веществ, активирующих Nrf2, в адъювантной терапии рака». Медиаторы воспаления . 2018 : 4159013. doi : 10.1155/2018/4159013 . PMC 5829354. PMID  29618945 . 
  169. ^ Gómez-Linton DR, Alavez S, Alarcón-Aguilar A, et al. (Октябрь 2019). «Некоторые встречающиеся в природе соединения, которые увеличивают продолжительность жизни и устойчивость к стрессу у модельных организмов старения». Biogerontology . 20 (5): 583–603. doi :10.1007/s10522-019-09817-2. PMID  31187283. S2CID  184483900.
  170. ^ Ли В, Цинь Л, Фэн Р и др. (Июль 2019 г.). «Появляющиеся сенолитические агенты, полученные из натуральных продуктов». Механизмы старения и развития . 181 : 1–6. doi :10.1016/j.mad.2019.05.001. PMID  31077707. S2CID  147704626.
  171. ^ "mTOR protein interactors". База данных справочных данных по белкам человека . Университет Джонса Хопкинса и Институт биоинформатики. Архивировано из оригинала 28-06-2015 . Получено 06-12-2010 .
  172. ^ Кумар В., Сабатини Д., Пандей П. и др. (апрель 2000 г.). «Регулирование рапамицина и FKBP-мишени 1/млекопитающей мишени рапамицина и зависимая от кэпа инициация трансляции протеинтирозинкиназой c-Abl». Журнал биологической химии . 275 (15): 10779–87. doi : 10.1074/jbc.275.15.10779 . PMID  10753870.
  173. ^ Секулич А, Хадсон CC, Хомм Дж. Л. и др. (июль 2000 г.). «Прямая связь между сигнальным путем фосфоинозитид 3-киназы-AKT и мишенью рапамицина у млекопитающих в стимулированных митогеном и трансформированных клетках». Cancer Research . 60 (13): 3504–13. PMID  10910062.
  174. ^ Cheng SW, Fryer LG, Carling D и др. (апрель 2004 г.). «Thr2446 — это новый участок фосфорилирования рапамицина (mTOR) у млекопитающих, регулируемый статусом питательных веществ». Журнал биологической химии . 279 (16): 15719–22. doi : 10.1074/jbc.C300534200 . PMID  14970221.
  175. ^ Choi JH, Bertram PG, Drenan R, et al. (октябрь 2002 г.). «FKBP12-рапамицин-ассоциированный белок (FRAP) является киназой CLIP-170». EMBO Reports . 3 (10): 988–94. doi : 10.1093/embo-reports/kvf197. PMC 1307618. PMID  12231510. 
  176. ^ Harris TE, Chi A, Shabanowitz J, et al. (апрель 2006 г.). «mTOR-зависимая стимуляция ассоциации eIF4G и eIF3 инсулином». The EMBO Journal . 25 (8): 1659–68. doi :10.1038/sj.emboj.7601047. PMC 1440840. PMID  16541103 . 
  177. ^ ab Schalm SS, Fingar DC, Sabatini DM и др. (май 2003 г.). "Связывание раптора, опосредованное мотивом TOS, регулирует многосайтовое фосфорилирование и функцию 4E-BP1". Current Biology . 13 (10): 797–806. Bibcode :2003CBio...13..797S. doi : 10.1016/S0960-9822(03)00329-4 . PMID  12747827.
  178. ^ abc Hara K, Maruki Y, Long X и др. (июль 2002 г.). «Raptor, связывающий партнер мишени рапамицина (TOR), опосредует действие TOR». Cell . 110 (2): 177–89. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00833-4 . PMID  12150926.
  179. ^ ab Wang L, Rhodes CJ, Lawrence JC (август 2006 г.). «Активация мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) инсулином связана со стимуляцией связывания 4EBP1 с димерным комплексом mTOR 1». Журнал биологической химии . 281 (34): 24293–303. doi : 10.1074/jbc.M603566200 . PMID  16798736.
  180. ^ abc Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, et al. (апрель 2005 г.). "Rheb связывает и регулирует киназу mTOR". Current Biology . 15 (8): 702–13. Bibcode :2005CBio...15..702L. doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID  15854902.
  181. ^ ab Takahashi T, Hara K, Inoue H и др. (сентябрь 2000 г.). «Карбоксильно-концевая область, сохраняющаяся среди киназ, связанных с фосфоинозитидкиназой, необходима для функционирования mTOR in vivo и in vitro». Genes to Cells . 5 (9): 765–75. doi :10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x. PMID  10971657. S2CID  39048740.
  182. ^ ab Burnett PE, Barrow RK, Cohen NA, et al. (февраль 1998 г.). "RAFT1 фосфорилирование трансляционных регуляторов p70 S6 киназы и 4E-BP1". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (4): 1432–7. Bibcode : 1998PNAS...95.1432B. doi : 10.1073 /pnas.95.4.1432 . PMC 19032. PMID  9465032. 
  183. ^ Wang X, Beugnet A, Murakami M и др. (апрель 2005 г.). «Различные сигнальные события ниже по течению mTOR кооперируются для опосредования эффектов аминокислот и инсулина на белки, связывающие фактор инициации 4E». Молекулярная и клеточная биология . 25 (7): 2558–72. doi :10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005. PMC 1061630. PMID  15767663 . 
  184. ^ Choi J, Chen J, Schreiber SL, et al. (Июль 1996). «Структура комплекса FKBP12-рапамицин, взаимодействующего с доменом связывания человеческого FRAP». Science . 273 (5272): 239–42. Bibcode :1996Sci...273..239C. doi :10.1126/science.273.5272.239. PMID  8662507. S2CID  27706675.
  185. ^ Luker KE, Smith MC, Luker GD и др. (август 2004 г.). «Кинетика регулируемых белок-белковых взаимодействий, выявленная с помощью визуализации комплементации люциферазы светлячков в клетках и живых животных». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 12288–93. Bibcode : 2004PNAS..10112288L. doi : 10.1073/pnas.0404041101 . PMC 514471. PMID  15284440 . 
  186. ^ Banaszynski LA, Liu CW, Wandless TJ (апрель 2005 г.). «Характеристика тройного комплекса FKBP.rapamycin.FRB». Журнал Американского химического общества . 127 (13): 4715–21. doi :10.1021/ja043277y. PMID  15796538.
  187. ^ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ и др. (январь 1995 г.). «Выделение белковой мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих». Журнал биологической химии . 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID  7822316.
  188. ^ Sabatini DM, Barrow RK, Blackshaw S, et al. (Май 1999). "Взаимодействие RAFT1 с гефирином, необходимое для чувствительной к рапамицину сигнализации". Science . 284 (5417): 1161–4. Bibcode :1999Sci...284.1161S. doi :10.1126/science.284.5417.1161. PMID  10325225.
  189. ^ Ha SH, Kim DH, Kim IS и др. (декабрь 2006 г.). «PLD2 образует функциональный комплекс с mTOR/raptor для передачи митогенных сигналов». Cellular Signalling . 18 (12): 2283–91. doi :10.1016/j.cellsig.2006.05.021. PMID  16837165.
  190. ^ Buerger C, DeVries B, Stambolic V (июнь 2006 г.). «Локализация Rheb в эндомембране имеет решающее значение для его сигнальной функции». Biochemical and Biophysical Research Communications . 344 (3): 869–80. doi :10.1016/j.bbrc.2006.03.220. PMID  16631613.
  191. ^ ab Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, et al. (октябрь 2006 г.). "SIN1/MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и субстратную специфичность". Cell . 127 (1): 125–37. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID  16962653.
  192. ^ McMahon LP, Yue W, Santen RJ и др. (январь 2005 г.). «Фарнезилтиосалициловая кислота ингибирует активность рапамицина млекопитающих (mTOR) как в клетках, так и in vitro, способствуя диссоциации комплекса mTOR-raptor». Молекулярная эндокринология . 19 (1): 175–83. doi : 10.1210/me.2004-0305 . PMID  15459249.
  193. ^ Oshiro N, Yoshino K, Hidayat S, et al. (апрель 2004 г.). «Диссоциация raptor от mTOR — это механизм индуцированного рапамицином ингибирования функции mTOR». Genes to Cells . 9 (4): 359–66. doi :10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x. hdl : 20.500.14094/D1002969 . PMID  15066126. S2CID  24814691.
  194. ^ Каваи С., Энзан Х., Хаяши И. и др. (июль 2003 г.). «Винкулин: новый маркер для покоящихся и активированных гепатических звездчатых клеток в печени человека и крысы». Архив Вирхова . 443 (1): 78–86. doi :10.1007/s00428-003-0804-4. PMID  12719976. S2CID  21552704.
  195. ^ Choi KM, McMahon LP, Lawrence JC (май 2003 г.). «Два мотива в трансляционном репрессоре PHAS-I, необходимые для эффективного фосфорилирования мишенью рапамицина у млекопитающих и для распознавания хищником». Журнал биологической химии . 278 (22): 19667–73. doi : 10.1074/jbc.M301142200 . PMID  12665511.
  196. ^ ab Nojima H, Tokunaga C, Eguchi S, et al. (май 2003 г.). «Партнер рапамицина млекопитающих (mTOR), raptor, связывает субстраты mTOR p70 S6 киназу и 4E-BP1 через их сигнальный мотив TOR (TOS)». Журнал биологической химии . 278 (18): 15461–4. doi : 10.1074/jbc.C200665200 . PMID  12604610.
  197. ^ ab Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, et al. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB». Molecular Cell . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID  16603397.
  198. ^ Tzatsos A, Kandror KV (январь 2006 г.). «Питательные вещества подавляют сигнализацию фосфатидилинозитол 3-киназы/Akt посредством зависимого от раптора mTOR фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора 1». Молекулярная и клеточная биология . 26 (1): 63–76. doi :10.1128/MCB.26.1.63-76.2006. PMC 1317643. PMID  16354680 . 
  199. ^ abc Sarbassov DD, Sabatini DM (ноябрь 2005 г.). «Редокс-регуляция пути и комплекса чувствительных к питательным веществам raptor-mTOR». Журнал биологической химии . 280 (47): 39505–9. doi : 10.1074/jbc.M506096200 . PMID  16183647.
  200. ^ ab Yang Q, Inoki K, Ikenoue T и др. (октябрь 2006 г.). «Идентификация Sin1 как необходимого компонента TORC2, необходимого для образования комплекса и активности киназы». Genes & Development . 20 (20): 2820–32. doi :10.1101/gad.1461206. PMC 1619946 . PMID  17043309. 
  201. ^ Kumar V, Pandey P, Sabatini D, et al. (март 2000 г.). «Функциональное взаимодействие между RAFT1/FRAP/mTOR и протеинкиназой cdelta в регуляции кэп-зависимой инициации трансляции». The EMBO Journal . 19 (5): 1087–97. doi :10.1093/emboj/19.5.1087. PMC 305647. PMID  10698949 . 
  202. ^ Long X, Ortiz-Vega S, Lin Y и др. (июнь 2005 г.). «Связывание Rheb с мишенью рапамицина млекопитающих (mTOR) регулируется достаточностью аминокислот». Журнал биологической химии . 280 (25): 23433–6. doi : 10.1074/jbc.C500169200 . PMID  15878852.
  203. ^ Смит Э.М., Финн С.Г., Ти А.Р. и др. (Май 2005 г.). «Белок туберозного склероза TSC2 не требуется для регуляции мишени рапамицина у млекопитающих аминокислотами и определенными клеточными стрессами». Журнал биологической химии . 280 (19): 18717–27. doi : 10.1074/jbc.M414499200 . PMID  15772076.
  204. ^ Бернарди Р., Гернах И., Джин Д. и др. (август 2006 г.). «PML ингибирует трансляцию HIF-1альфа и неоангиогенез посредством репрессии mTOR». Nature . 442 (7104): 779–85. Bibcode :2006Natur.442..779B. doi :10.1038/nature05029. PMID  16915281. S2CID  4427427.
  205. ^ Saitoh M, Pullen N, Brennan P и др. (май 2002 г.). «Регулирование активированного варианта киназы S6 1 выявляет новую цель млекопитающих для фосфорилирования рапамицина». Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–12. doi : 10.1074/jbc.M201745200 . PMID  11914378.
  206. ^ Chiang GG, Abraham RT (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) в Ser-2448 опосредовано киназой p70S6». Журнал биологической химии . 280 (27): 25485–90. doi : 10.1074/jbc.M501707200 . PMID  15899889.
  207. ^ Holz MK, Blenis J (июль 2005 г.). «Идентификация киназы S6 1 как новой мишени для млекопитающих фосфорилирующей киназы рапамицина (mTOR)». Журнал биологической химии . 280 (28): 26089–93. doi : 10.1074/jbc.M504045200 . PMID  15905173.
  208. ^ Исотани С., Хара К., Токунага С. и др. (ноябрь 1999 г.). «Иммуноочищенная мишень рапамицина для млекопитающих фосфорилирует и активирует альфа-киназу p70 S6 in vitro». Журнал биологической химии . 274 (48): 34493–8. дои : 10.1074/jbc.274.48.34493 . hdl : 20.500.14094/D1002182 . ПМИД  10567431.
  209. ^ Toral-Barza L, Zhang WG, Lamison C, et al. (июнь 2005 г.). «Характеристика клонированной полноразмерной и укороченной человеческой мишени рапамицина: активность, специфичность и ингибирование фермента, изученное с помощью высокопроизводительного анализа». Biochemical and Biophysical Research Communications . 332 (1): 304–10. doi :10.1016/j.bbrc.2005.04.117. PMID  15896331.
  210. ^ Ali SM, Sabatini DM (май 2005). «Структура киназы S6 1 определяет, фосфорилирует ли raptor-mTOR или rictor-mTOR ее гидрофобный мотив». Журнал биологической химии . 280 (20): 19445–8. doi : 10.1074/jbc.C500125200 . PMID  15809305.
  211. ^ Эдингер АЛ, Линардик СМ, Чианг ГГ и др. (декабрь 2003 г.). «Дифференциальные эффекты рапамицина на мишени сигнальных функций рапамицина в клетках млекопитающих». Cancer Research . 63 (23): 8451–60. PMID  14679009.
  212. ^ Leone M, Crowell KJ, Chen J, et al. (август 2006 г.). «Домен FRB mTOR: структура раствора ЯМР и дизайн ингибитора». Биохимия . 45 (34): 10294–302. doi :10.1021/bi060976+. PMID  16922504.
  213. ^ Кристоф АС, Маркс-Концалик Дж, Биллингс Э и др. (сентябрь 2003 г.). «Стимулирование трансдуктора сигнала и активатора транскрипции-1 (STAT1)-зависимой транскрипции гена липополисахаридом и интерфероном-гамма регулируется мишенью рапамицина у млекопитающих». Журнал биологической химии . 278 (36): 33637–44. doi : 10.1074/jbc.M301053200 . PMID  12807916.
  214. ^ Yokogami K, Wakisaka S, Avruch J, et al. (январь 2000 г.). «Фосфорилирование серина и максимальная активация STAT3 во время сигнализации CNTF опосредованы мишенью рапамицина mTOR». Current Biology . 10 (1): 47–50. Bibcode :2000CBio...10...47Y. doi : 10.1016/S0960-9822(99)00268-7 . PMID  10660304.
  215. ^ Kusaba H, Ghosh P, Derin R и др. (январь 2005 г.). «Выработка интерферона-гамма, индуцированная интерлейкином-12 Т-клетками периферической крови человека, регулируется мишенью рапамицина млекопитающих (mTOR)». Журнал биологической химии . 280 (2): 1037–43. doi : 10.1074/jbc.M405204200 . PMID  15522880.
  216. ^ Cang C, Zhou Y, Navarro B, et al. (февраль 2013 г.). «mTOR регулирует лизосомальные АТФ-чувствительные двухпоровые Na(+) каналы для адаптации к метаболическому состоянию». Cell . 152 (4): 778–90. doi :10.1016/j.cell.2013.01.023. PMC 3908667 . PMID  23394946. 
  217. ^ Ву С, Михайлов А, Калло-Хосейн Х и др. (январь 2002 г.). «Характеристика убикилина 1, белка, взаимодействующего с mTOR». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1542 (1–3): 41–56. дои : 10.1016/S0167-4889(01)00164-1 . ПМИД  11853878.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки