stringtranslate.com

Биохимический каскад

Биохимический каскад , также известный как сигнальный каскад или сигнальный путь , представляет собой ряд химических реакций , которые происходят внутри биологической клетки при инициировании стимулом. Этот стимул, известный как первичный мессенджер, действует на рецептор, который передается внутрь клетки через вторичных мессенджеров , которые усиливают сигнал и передают его эффекторным молекулам, заставляя клетку реагировать на первоначальный стимул. [1] Большинство биохимических каскадов представляют собой ряды событий, в которых одно событие запускает следующее в линейной манере. На каждом этапе сигнального каскада различные контролирующие факторы участвуют в регуляции клеточных действий, чтобы эффективно реагировать на сигналы об их изменяющейся внутренней и внешней среде. [1]

Примером может служить каскад коагуляции вторичного гемостаза , который приводит к образованию фибрина и, таким образом, к началу свертывания крови. Другой пример, сигнальный путь sonic hedgehog , является одним из ключевых регуляторов эмбрионального развития и присутствует у всех билатеральных животных . [2] Сигнальные белки дают клеткам информацию, чтобы эмбрион развивался правильно. Когда путь выходит из строя, это может привести к таким заболеваниям, как базальноклеточная карцинома . [3] Недавние исследования указывают на роль сигнализации hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослых тканей. Путь также был вовлечен в развитие некоторых видов рака. Препараты, которые специально нацелены на сигнализацию hedgehog для борьбы с болезнями, активно разрабатываются рядом фармацевтических компаний.

Введение

Сигнальные каскады

Клетки требуют полноценный и функциональный клеточный аппарат для жизни. Когда они принадлежат к сложным многоклеточным организмам, им необходимо общаться между собой и работать для симбиоза, чтобы дать жизнь организму. Эти коммуникации между клетками запускают внутриклеточные сигнальные каскады, называемые путями передачи сигнала , которые регулируют определенные клеточные функции. Каждая передача сигнала происходит с первичным внеклеточным мессенджером, который связывается с трансмембранным или ядерным рецептором, инициируя внутриклеточные сигналы. Образованный комплекс производит или высвобождает вторичных мессенджеров, которые интегрируют и адаптируют сигнал, усиливая его, активируя молекулярные мишени, которые, в свою очередь, запускают эффекторы, которые приведут к желаемому клеточному ответу. [4]

Трансдукторы и эффекторы

Передача сигнала осуществляется путем активации специфических рецепторов и последующего производства/доставки вторичных мессенджеров, таких как Ca 2+ или цАМФ . Эти молекулы действуют как преобразователи сигнала, запуская внутриклеточные каскады и, в свою очередь, усиливая первоначальный сигнал. [4] Были идентифицированы два основных механизма передачи сигнала: через ядерные рецепторы или через трансмембранные рецепторы. В первом случае первый мессенджер пересекает клеточную мембрану, связывая и активируя внутриклеточные рецепторы, локализованные в ядре или цитозоле , которые затем действуют как транскрипционные факторы, напрямую регулирующие экспрессию генов. Это возможно благодаря липофильной природе этих лигандов, в основном гормонов. При передаче сигнала через трансмембранные рецепторы первый мессенджер связывается с внеклеточным доменом трансмембранного рецептора, активируя его. Эти рецепторы могут обладать внутренней каталитической активностью или могут быть связаны с эффекторными ферментами, или также могут быть связаны с ионными каналами. Таким образом, существует четыре основных типа трансмембранных рецепторов: рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), рецепторы тирозинкиназы (RTK), рецепторы серин/треонинкиназы (RSTK) и лиганд-управляемые ионные каналы (LGIC). [1] [4] Вторичные мессенджеры можно разделить на три класса:

  1. Гидрофильные/цитозольные – растворимы в воде и локализуются в цитозоле, включая цАМФ, цГМФ , IP3 , Ca2 + , cADPR и S1P . Их основными мишенями являются протеинкиназы, такие как PKA и PKG , которые затем вовлекаются в реакции, опосредованные фосфорилированием. [4]
  2. Гидрофобные/мембраноассоциированные – нерастворимы в воде и мембраноассоциированные, локализуются в межмембранных пространствах, где могут связываться с мембраноассоциированными эффекторными белками. Примеры: PIP3 , DAG , фосфатидная кислота , арахидоновая кислота и церамид . Они участвуют в регуляции киназ и фосфатаз, факторов, связанных с G-белком, и транскрипционных факторов. [4]
  3. Газообразные – могут быть распространены через клеточную мембрану и цитозоль, включая оксид азота и оксид углерода . Оба они могут активировать цГМФ и, помимо способности опосредовать независимые действия, они также могут работать в скоординированном режиме. [4]

Клеточный ответ

Клеточный ответ в каскадах передачи сигнала включает изменение экспрессии эффекторных генов или активацию/ингибирование целевых белков. Регулирование активности белка в основном включает события фосфорилирования/дефосфорилирования, приводящие к его активации или ингибированию. Это касается подавляющего большинства ответов вследствие связывания первичных мессенджеров с мембранными рецепторами. Этот ответ быстрый, так как он включает регуляцию молекул, которые уже присутствуют в клетке. С другой стороны, индукция или репрессия экспрессии генов требует связывания транскрипционных факторов с регуляторными последовательностями этих генов. Транскрипционные факторы активируются первичными мессенджерами, в большинстве случаев, из-за их функции в качестве ядерных рецепторов для этих мессенджеров. Вторичные мессенджеры , такие как DAG или Ca 2+, также могут индуцировать или репрессировать экспрессию генов через транскрипционные факторы. Этот ответ медленнее первого, так как он включает больше шагов, таких как транскрипция генов, а затем воздействие вновь образованных белков на конкретную цель. Целью может быть белок или другой ген. [1] [4] [5]

Примеры биохимических каскадов

В биохимии несколько важных ферментативных каскадов и каскадов передачи сигналов участвуют в метаболических путях или сигнальных сетях, в которых ферменты обычно участвуют для катализа реакций. Например, путь тканевого фактора в каскаде коагуляции вторичного гемостаза является основным путем, ведущим к образованию фибрина и, таким образом, к началу свертывания крови. Пути представляют собой серию реакций, в которых зимоген (неактивный предшественник фермента) сериновой протеазы и ее гликопротеиновые кофакторы активируются, чтобы стать активными компонентами, которые затем катализируют следующую реакцию в каскаде, в конечном итоге приводя к образованию сшитого фибрина . [6]

Другой пример, сигнальный путь sonic hedgehog , является одним из ключевых регуляторов эмбрионального развития и присутствует у всех билатеральных животных . [2] Различные части эмбриона имеют разные концентрации сигнальных белков hedgehog, которые дают клеткам информацию, чтобы эмбрион развивался правильно и правильно в голову или хвост. Когда путь выходит из строя, это может привести к таким заболеваниям, как базальноклеточная карцинома . [3] Недавние исследования указывают на роль сигнализации hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослых тканей. Путь также был вовлечен в развитие некоторых видов рака. Препараты, которые специально нацелены на сигнальную систему hedgehog для борьбы с болезнями, активно разрабатываются рядом фармацевтических компаний. [7] Большинство биохимических каскадов представляют собой серии событий, в которых одно событие запускает следующее в линейной манере.

Биохимические каскады включают:

Наоборот, отрицательные каскады включают события, которые имеют циклический характер или могут вызывать или быть вызваны несколькими событиями. [8] Отрицательные каскады включают:

Биохимические каскады, специфичные для клеток

Эпителиальные клетки

Адгезия является важным процессом для эпителиальных клеток, чтобы эпителий мог формироваться, а клетки могли находиться в постоянном контакте с внеклеточным матриксом и другими клетками. Существует несколько путей для осуществления этой коммуникации и адгезии с окружающей средой. Но основными сигнальными путями являются пути кадгерина и интегрина. [9] Путь кадгерина присутствует в адгезионных соединениях или в десмосомах и отвечает за эпителиальную адгезию и связь с соседними клетками. Кадгерин является трансмембранным гликопротеиновым рецептором, который устанавливает контакт с другим кадгерином, присутствующим на поверхности соседней клетки, образуя адгезионный комплекс. [10] Этот адгезионный комплекс образован β-катенином и α-катенином , а p120 CAS необходим для его стабилизации и регуляции. Затем этот комплекс связывается с актином , что приводит к полимеризации. В полимеризации актина через путь кадгерина также участвуют белки семейства Rho GTPases . Этот комплекс регулируется фосфорилированием, что приводит к снижению адгезии. Несколько факторов могут вызывать фосфорилирование, например, EGF , HGF или v-Src . Кадгериновый путь также играет важную роль в выживании и пролиферации, поскольку он регулирует концентрацию цитоплазматического β-катенина. Когда β-катенин находится в свободном состоянии в цитоплазме, он обычно деградирует, однако, если активируется сигнализация Wnt , деградация β-катенина ингибируется, и он транслоцируется в ядро, где образует комплекс с факторами транскрипции. Это приводит к активации генов, ответственных за пролиферацию и выживание клеток. Таким образом, комплекс кадгерин-катенин необходим для регуляции судьбы клеток. [11] [12] Интегрины представляют собой гетеродимерные гликопротеиновые рецепторы, которые распознают белки, присутствующие во внеклеточном матриксе, такие как фибронектин и ламинин. Для того чтобы функционировать, интегрины должны образовывать комплексы с белками ILK и Fak . Для адгезии к внеклеточному матриксу ILK активирует белки Rac и Cdc42 , что приводит к полимеризации актина. ERK также приводит к полимеризации актина через активацию cPLA2 . Привлечение FAK интегрином приводит к активации Akt , что подавляет проапоптотические факторы, такие как BAD и Bax. Когда адгезия через интегрины не происходит, проапоптотические факторы не подавляются, что приводит к апоптозу . [13] [14]

Гепатоциты

Гепатоцит представляет собой сложную и многофункциональную дифференцированную клетку, клеточный ответ которой будет зависеть от зоны в печеночной дольке , поскольку концентрации кислорода и токсичных веществ, присутствующих в печеночных синусоидах, изменяются от перипортальной зоны к центрилобулярной зоне10. Гепатоциты промежуточной зоны имеют соответствующие морфологические и функциональные особенности, поскольку они находятся в среде со средними концентрациями кислорода и других веществ. [15] Эта специализированная клетка способна: [16]

  1. Через цАМФ / ПКА / TORC (преобразователи регулируемого CREB) / CRE , PIP3 / PKB и PLC / IP3
  2. Экспрессия ферментов для синтеза, хранения и распределения глюкозы
  1. Через JAK / STAT / APRE (элемент ответа острой фазы)
  2. Экспрессия С-реактивного белка, ингибиторов глобулиновой протеазы, комплемента, коагуляционной и фибринолитической систем и гомеостаза железа
  1. Через Смадс / HAMP
  2. Экспрессия гепсидина
  1. Через LXR /LXRE (элемент ответа LXR)
  2. Экспрессия ApoE CETP , FAS и LPL
  1. Через LXR /LXRE
  2. Экспрессия транспортеров CYP7A1 и ABC
  1. Через LXR /LXRE
  2. Экспрессия ABC-транспортеров
  1. Через JAK / STAT / GHRE (элемент ответа гормона роста)
Экспрессия IGF-1 и IGFBP-3
  1. Через THR /THRE (элемент реакции тиреоидных гормонов) [4] [24] [25] [26]
Экспрессия ангиотензиногена
  1. Через STAT и Gab1: RAS / MAPK , PLC / IP3 и PI3K / FAK
  2. Рост клеток, пролиферация, выживание, инвазия и подвижность

Гепатоцит также регулирует другие функции для конститутивного синтеза белков ( альбумина , АЛТ и АСТ ), которые влияют на синтез или активацию других молекул (синтез мочевины и незаменимых аминокислот), активируют витамин D , используют витамин К , экспрессируют транспортер витамина А и преобразуют тироксин . [15] [30]

Нейроны

Пуринергическая сигнализация играет важную роль во взаимодействиях между нейронами и глиальными клетками , позволяя им обнаруживать потенциалы действия и модулировать нейрональную активность, способствуя внутри- и внеклеточной регуляции гомеостаза. Помимо пуринергического нейротрансмиттера, АТФ действует как трофический фактор при клеточном развитии и росте, участвуя в активации и миграции микроглии, а также в миелинизации аксонов олигодендроцитами. Существует два основных типа пуринергических рецепторов : P1, связывающийся с аденозином , и P2, связывающийся с АТФ или АДФ, представляющие различные сигнальные каскады. [31] [32] Сигнальный путь Nrf2 / ARE играет фундаментальную роль в борьбе с окислительным стрессом, к которому нейроны особенно уязвимы из-за его высокого потребления кислорода и высокого содержания липидов. Этот нейропротекторный путь включает контроль нейрональной активности перисинаптическими астроцитами и высвобождение нейронального глутамата с установлением трехсторонних синапсов. Активация Nrf2/ARE приводит к более высокой экспрессии ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме глутатиона, которые играют ключевую роль в антиоксидантном ответе. [33] [34] [35] [36] Сигнальный путь LKB1/NUAK1 регулирует терминальное ветвление аксонов в корковых нейронах посредством локального иммобилизованного захвата митохондрий. Помимо NUAK1 , киназа LKB1 действует под действием других эффекторных ферментов, таких как SAD-A/B и MARK, тем самым регулируя нейрональную поляризацию и рост аксонов соответственно. Эти каскады киназ также вовлекают Tau и другие MAP . [37] [38] [39] Расширенные знания этих и других нейрональных путей могут предоставить новые потенциальные терапевтические цели для нескольких нейродегенеративных хронических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона , а также боковой амиотрофический склероз . [31] [32] [33]

Клетки крови

Клетки крови ( эритроциты , лейкоциты и тромбоциты ) производятся в процессе кроветворения . Эритроциты имеют своей основной функцией доставку O2 в ткани, и этот перенос происходит путем диффузии и определяется напряжением O2 ( PO2 ) . Эритроцит способен чувствовать потребность тканей в O2 и вызывать изменение калибра сосудов через путь высвобождения АТФ , который требует увеличения цАМФ и регулируется фосфодиэстеразой ( ФДЭ). Этот путь может быть запущен двумя механизмами: физиологическим стимулом (например, снижением напряжения O2) и активацией рецептора простациклина (IPR). Этот путь включает гетеротримерные G-белки , аденилатциклазу (AC), протеинкиназу A (PKA), трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе (CFTR) и конечный канал, который транспортирует АТФ в сосудистый просвет ( паннексин 1 или потенциал-зависимый анионный канал (VDAC)). Высвобождаемый АТФ действует на пуринергические рецепторы на эндотелиальных клетках, запуская синтез и высвобождение нескольких вазодилататоров , таких как оксид азота (NO) и простациклин (PGI 2 ). [40] [41] Текущая модель каскада адгезии лейкоцитов включает множество этапов, упомянутых в Таблице 1. [42] Опосредованная интегрином адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам связана с морфологическими изменениями как в лейкоцитах, так и в эндотелиальных клетках, которые вместе поддерживают миграцию лейкоцитов через стенки венулы. Малые ГТФазы Rho и Ras участвуют в основных сигнальных путях лейкоцитов, лежащих в основе интегрин -зависимой адгезии, стимулируемой хемокинами , и играют важную роль в регуляции формы клеток, адгезии и подвижности. [43]

Этапы каскада адгезии лейкоцитов и ключевые молекулы, участвующие в каждом этапе

После повреждения сосудов тромбоциты активируются локально экспонированным коллагеном (рецептор гликопротеина (GP) VI), локально продуцируемым тромбином (рецепторы PAR1 и PAR4), тромбоксаном A2 (TxA2) (рецептор TP) и АДФ (рецепторы P2Y1 и P2Y12), которые либо высвобождаются из поврежденных клеток, либо секретируются из плотных гранул тромбоцитов . Фактор фон Виллебранда (VWF) служит важной вспомогательной молекулой. В общих чертах, активация тромбоцитов , инициированная агонистом, приводит к сигнальному каскаду, который приводит к увеличению концентрации цитозольного кальция. Следовательно, активируется интегрин α IIb β 3 , и связывание с фибриногеном позволяет тромбоцитам агрегировать друг с другом. Увеличение цитозольного кальция также приводит к изменению формы и синтезу TxA2, что приводит к усилению сигнала.

Лимфоциты

Основной целью биохимических каскадов в лимфоцитах является секреция молекул, которые могут подавлять измененные клетки или устранять патогенные агенты посредством пролиферации, дифференциации и активации этих клеток. Таким образом, антигенные рецепторы играют центральную роль в передаче сигнала в лимфоцитах, поскольку при взаимодействии антигенов с ними происходит каскад сигнальных событий. Эти рецепторы, которые распознают растворимый антиген (В-клетки) или связанный с молекулой на антигенпрезентирующих клетках (Т-клетки), не имеют длинных цитоплазматических хвостов, поэтому они прикреплены к сигнальным белкам, которые содержат длинные цитоплазматические хвосты с мотивом, который может фосфорилироваться ( ITAM – иммунорецепторный тирозиновый активационный мотив) и приводить к различным сигнальным путям. Антигенный рецептор и сигнальный белок образуют стабильный комплекс, называемый BCR или TCR , в В- или Т-клетках соответственно. Семейство Src необходимо для передачи сигнала в этих клетках, поскольку оно отвечает за фосфорилирование ITAM. Таким образом, Lyn и Lck в лимфоцитах B и T, соответственно, фосфорилируют иммунорецепторные мотивы активации на основе тирозина после распознавания антигена и конформационного изменения рецептора, что приводит к связыванию киназ Syk / Zap-70 с ITAM и его активации. Киназа Syk специфична для лимфоцитов B, а Zap-70 присутствует в T-клетках. После активации этих ферментов некоторые адаптерные белки фосфорилируются, например, BLNK (B-клетки) и LAT (T-клетки). Эти белки после фосфорилирования активируются и позволяют связывать другие ферменты, которые продолжают биохимический каскад. [4] [44] [45] [46] Одним из примеров белка, который связывается с адаптерными белками и активируется, является PLC, который очень важен в сигнальных путях лимфоцитов. PLC отвечает за активацию PKC через DAG и Ca 2+ , что приводит к фосфорилированию молекулы CARMA1 и образованию комплекса CBM. Этот комплекс активирует Iκκ киназу, которая фосфорилирует I-κB, а затем обеспечивает транслокацию NF-κB в ядро ​​и транскрипцию генов, кодирующих цитокины , например. Другие транскрипционные факторы, такие как комплекс NFAT и AP1, также важны для транскрипции цитокинов . [45] [47] [48][49] Дифференциация В-клеток в плазматические клетки также является примером сигнального механизма в лимфоцитах, индуцированного рецептором цитокина . В этом случае некоторые интерлейкины связываются со специфическим рецептором, что приводит к активации пути MAPK/ERK . Следовательно, белок BLIMP1 транслируется и ингибирует PAX5 , позволяя транскрипцию генов иммуноглобулинов и активацию XBP1 (важного для формирования секреторного аппарата и усиления синтеза белка). [50] [51] [52] Кроме того, корецепторы ( CD28 / CD19 ) играют важную роль, поскольку они могут улучшать связывание антигена/рецептора и инициировать параллельные каскадные события, такие как активация киназы PI3. Затем PIP3 отвечает за активацию нескольких белков, таких как vav (приводит к активации пути JNK , что, следовательно, приводит к активации c-Jun ) и btk (также может активировать PLC). [45] [53]

Кости

Сигнальный путь Wnt

Сигнальный путь Wnt можно разделить на канонический и неканонический. Канонический сигнальный путь включает связывание Wnt с Frizzled и корецептором LRP5, что приводит к фосфорилированию GSK3 и ингибированию деградации β-катенина, что приводит к его накоплению и транслокации в ядро, где он действует как фактор транскрипции. Неканонический сигнальный путь Wnt можно разделить на путь планарной клеточной полярности (PCP) и путь Wnt/кальций. Он характеризуется связыванием Wnt с Frizzled и активацией G-белков, а также повышением внутриклеточных уровней кальция через механизмы, включающие PKC 50. [54] Сигнальный путь Wnt играет важную роль в остеобластогенезе и формировании костей, вызывая дифференциацию мезенхимальных плюрипотентных клеток в остеобласты и ингибируя путь RANKL/RANK и остеокластогенез. [55]

Сигнальный путь RANKL/RANK

RANKL является членом суперсемейства лигандов TNF. Связываясь с рецептором RANK, он активирует различные молекулы, такие как NF-kappa B, MAPK, NFAT и PI3K52. Сигнальный путь RANKL/RANK регулирует остеокластогенез, а также выживание и активацию остеокластов. [56] [57]

Путь сигнализации аденозина

Аденозин очень важен для метаболизма костей, поскольку он играет роль в формировании и активации как остеокластов, так и остеобластов. Аденозин действует, связываясь с пуринергическими рецепторами и влияя на активность аденилатциклазы и образование цАМФ и PKA 54. [58] Аденозин может оказывать противоположное действие на метаболизм костей, поскольку, в то время как некоторые пуринергические рецепторы стимулируют активность аденилатциклазы, другие оказывают противоположное действие. [58] [59] При определенных обстоятельствах аденозин стимулирует разрушение костей, а в других ситуациях он способствует формированию костей, в зависимости от активируемого пуринергического рецептора.

Стволовые клетки

Самообновление и способность к дифференциации являются исключительными свойствами стволовых клеток. Эти клетки можно классифицировать по их способности к дифференциации, которая постепенно уменьшается с развитием, на тотипотенты, плюрипотенты, мультипотенты и унипотенты. [60]

Процесс самообновления строго регулируется клеточным циклом и контролем генетической транскрипции. Существуют некоторые сигнальные пути, такие как LIF / JAK / STAT3 (фактор ингибирования лейкемии / Янус-киназа / Сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3) и BMP / SMADs / Id (морфогенетические белки костей / Матери против декапентаплегии / Ингибитор дифференциации), опосредованные факторами транскрипции, эпигенетическими регуляторами и другими компонентами, и они отвечают за экспрессию генов самообновления и ингибирование экспрессии генов дифференциации соответственно. [61]

На уровне клеточного цикла наблюдается увеличение сложности механизмов в соматических стволовых клетках. Однако с возрастом наблюдается снижение потенциала самообновления. Эти механизмы регулируются сигнальными путями p16 Ink4a -CDK4/6- Rb и p19 Arf - p53 - P21 Cip1 . Эмбриональные стволовые клетки имеют конститутивную активность циклина E-CDK2, который гиперфосфорилирует и инактивирует Rb. Это приводит к короткой фазе G1 клеточного цикла с быстрым переходом G1-S и малой зависимостью от митогенных сигналов или циклинов D для входа в фазу S. В фетальных стволовых клетках митогены способствуют относительно быстрому переходу G1-S посредством кооперативного действия циклина D-CDK4/6 и циклина E-CDK2 для инактивации белков семейства Rb. Экспрессия p16 Ink4a и p19 Arf подавляется Hmga2-зависимой регуляцией хроматина. Многие молодые взрослые стволовые клетки большую часть времени находятся в состоянии покоя. При отсутствии митогенных сигналов циклин-CDK и переход G1-S подавляются ингибиторами клеточного цикла, включая белки семейства Ink4 и Cip/Kip. В результате Rb гипофосфорилируется и ингибирует E2F, способствуя покою в G0-фазе клеточного цикла. Стимуляция митогеном мобилизует эти клетки в цикл, активируя экспрессию циклина D. В старых взрослых стволовых клетках увеличивается экспрессия микроРНК let-7 , снижая уровни Hmga2 и увеличивая уровни p16 Ink4a и p19 Arf . Это снижает чувствительность стволовых клеток к митогенным сигналам, ингибируя комплексы циклин-CDK. В результате либо стволовые клетки не могут войти в клеточный цикл, либо деление клеток замедляется во многих тканях. [62]

Внешняя регуляция осуществляется сигналами из ниши, где находятся стволовые клетки, что может способствовать состоянию покоя и активации клеточного цикла в соматических стволовых клетках. [63] Асимметричное деление характерно для соматических стволовых клеток, поддерживая резервуар стволовых клеток в ткани и производя специализированные клетки из них. [64]

Стволовые клетки демонстрируют повышенный терапевтический потенциал, в основном при гематоонкологических патологиях, таких как лейкемия и лимфомы. Небольшие группы стволовых клеток были обнаружены в опухолях, называемых раковыми стволовыми клетками. Есть доказательства того, что эти клетки способствуют росту опухоли и метастазированию. [65]

Ооциты

Ооцит — это женская клетка, участвующая в воспроизводстве. [66] Между ооцитом и окружающими фолликулярными клетками существует тесная связь , которая имеет решающее значение для развития обоих. [67] GDF9 и BMP15, вырабатываемые ооцитом, связываются с рецепторами BMPR2 на фолликулярных клетках , активируя SMAD 2/3 , обеспечивая развитие фолликулов. [68] Одновременно с этим рост ооцита инициируется связыванием KITL с его рецептором KIT в ооците, что приводит к активации пути PI3K/Akt , что позволяет ооциту выживать и развиваться. [69] Во время эмбриогенеза ооциты инициируют мейоз и останавливаются в профазе I. Эта остановка поддерживается повышенными уровнями цАМФ в ооците. [70] Недавно было высказано предположение, что цГМФ взаимодействует с цАМФ для поддержания остановки клеточного цикла . [70] [71] Во время мейотического созревания пик ЛГ , предшествующий овуляции , активирует путь MAPK, что приводит к нарушению щелевого контакта и нарушению связи между ооцитом и фолликулярными клетками. PDE3A активируется и разрушает цАМФ, что приводит к прогрессированию клеточного цикла и созреванию ооцита. [72] [73] Всплеск ЛГ также приводит к выработке прогестерона и простагландинов , которые вызывают экспрессию ADAMTS1 и других протеаз, а также их ингибиторов. Это приведет к деградации фолликулярной стенки, но ограничит повреждение и обеспечит разрыв в нужном месте, высвобождая ооцит в фаллопиевы трубы . [74] [75] Активация ооцита зависит от оплодотворения спермой. [76] Она инициируется притяжением спермы, вызванным простагландинами, вырабатываемыми ооцитом, что создаст градиент, который будет влиять на направление и скорость спермы. [77] После слияния с ооцитом PLC ζ сперматозоидов высвобождается в ооцит, что приводит к повышению уровня Ca2+, который активирует CaMKII , который разрушает MPF , что приводит к возобновлению мейоза. [ 78] [79] Повышенный уровень Ca2 + вызовет экзоцитоз Кортикальные гранулы , которые разрушают рецепторы ZP , используемые сперматозоидами для проникновения в ооцит, блокируя полиспермию . [80] Нарушение регуляции этих путей приведет к нескольким заболеваниям, таким как синдром нарушения созревания ооцитов, который приводит к бесплодию . [81] Расширение наших молекулярных знаний о механизмах развития ооцитов может улучшить результаты процедур вспомогательной репродукции , способствуя зачатию.

Сперматозоид

Сперматозоид — это мужская гамета. После эякуляции эта клетка не созрела, поэтому она не может оплодотворить ооцит. Чтобы иметь возможность оплодотворить женскую гамету, эта клетка претерпевает капацитацию и акросомную реакцию в женских половых путях. Сигнальные пути, лучше всего описанные для сперматозоида, включают эти процессы. Сигнальный путь цАМФ/ПКА приводит к капацитации сперматозоидов; однако аденилатциклаза в сперматозоидах отличается от соматических клеток. Аденилатциклаза в сперматозоидах не распознает G-белки , поэтому она стимулируется бикарбонатом и ионами Ca2 + . Затем она преобразует аденозинтрифосфат в циклический АМФ, который активирует протеинкиназу А. ПКА приводит к фосфорилированию тирозина белка. [82] [83] [84] Фосфолипаза С (ПЛС) участвует в акросомной реакции. ZP3 — это гликопротеин, присутствующий в zona pelucida , который взаимодействует с рецепторами в сперматозоидах. Таким образом, ZP3 может активировать рецепторы, сопряженные с G-белком , и рецепторы тирозинкиназы , что приводит к образованию PLC. PLC расщепляет фосфолипидный фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) на диацилглицерол (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфат . IP3 высвобождается в виде растворимой структуры в цитозоль, а DAG остается связанным с мембраной. IP3 связывается с рецепторами IP3, присутствующими в мембране акросомы. Кроме того, кальций и DAG вместе работают над активацией протеинкиназы C , которая продолжает фосфорилировать другие молекулы, что приводит к изменению клеточной активности. Эти действия вызывают увеличение цитозольной концентрации Ca 2+ , что приводит к дисперсии актина и, следовательно, способствует слиянию плазматической мембраны и внешней мембраны акросомы. [85] [86] Прогестерон — стероидный гормон, вырабатываемый в яйценосном кумулюсе. В соматических клетках он связывается с рецепторами в ядре ; однако в сперматозоидах его рецепторы присутствуют в плазматической мембране. Этот гормон активирует AKT, что приводит к активации других протеинкиназ, участвующих в капацитации и акросомной реакции. [87] [88] Когда ROS (активные формы кислорода)присутствуют в высокой концентрации, они могут влиять на физиологию клеток, но когда они присутствуют в умеренной концентрации, они важны для реакции акросомы и капацитации. ROS могут взаимодействовать с цАМФ/ПКА и прогестероновым путем, стимулируя их. ROS также взаимодействуют с путем ERK , что приводит к активации Ras, MEK и MEK-подобных белков. Эти белки активируют протеинтирозинкиназу (PTK), которая фосфорилирует различные белки, важные для реакции капацитации и акросомы. [89] [90]

Эмбрионы

Различные сигнальные пути, такие как пути FGF, WNT и TGF-β , регулируют процессы, участвующие в эмбриогенезе .

Лиганды FGF (фактор роста фибробластов) связываются с рецепторами тирозинкиназы , FGFR (рецепторы фактора роста фибробластов), и образуют стабильный комплекс с корецепторами HSPG (гепарансульфат протеогликаны), который будет способствовать аутофосфорилированию внутриклеточного домена FGFR и последующей активации четырех основных путей: MAPK/ERK , PI3K , PLCγ и JAK/STAT . [91] [92] [93]

Путь WNT позволяет β-катенину функционировать в транскрипции генов, как только взаимодействие между лигандом WNT и рецептором, связанным с G-белком, Frizzled ингибирует GSK-3 (гликогенсинтазу киназу-3) и, таким образом, образование комплекса разрушения β-катенина. [93] [99] [100] Хотя существуют некоторые разногласия относительно эффектов этого пути в эмбриогенезе, считается, что сигнализация WNT индуцирует образование первичной полоски , мезодермы и энтодермы . [100] В пути TGF-β (трансформирующий фактор роста β) лиганды BMP (костный морфогенный белок), Activin и Nodal связываются со своими рецепторами и активируют Smad , которые связываются с ДНК и способствуют транскрипции генов. [93] [101] [102] Activin необходим для дифференциации мезодермы и особенно энтодермы , а Nodal и BMP участвуют в формировании эмбриона. BMP также отвечает за формирование внеэмбриональных тканей до и во время гаструляции, а также за раннюю дифференциацию мезодермы, когда активируются пути активина и FGF. [101] [102] [103]

Строительство пути

Построение путей выполнялось отдельными группами, изучающими интересующую сеть (например, иммунный сигнальный путь), а также крупными биоинформатическими консорциумами (например, Reactome Project) и коммерческими организациями (например, Ingenuity Systems ). Построение путей — это процесс идентификации и интеграции сущностей, взаимодействий и связанных аннотаций, а также заполнения базы знаний. Построение путей может иметь либо цель, управляемую данными (DDO), либо цель, управляемую знаниями (KDO). Построение путей, управляемое данными, используется для генерации информации о взаимосвязи генов или белков, идентифицированных в определенном эксперименте, таком как исследование микрочипов. [104] Построение путей, управляемое знаниями, влечет за собой разработку подробной базы знаний путей для конкретных областей интереса, таких как тип клеток, заболевание или система. Процесс курирования биологического пути влечет за собой идентификацию и структурирование контента, добычу информации вручную и/или вычислительным путем и сборку базы знаний с использованием соответствующих программных инструментов. [105] Схема, иллюстрирующая основные этапы процессов строительства, основанных на данных и знаниях. [104]

Для построения пути DDO или KDO первым шагом является добыча соответствующей информации из соответствующих источников информации о сущностях и взаимодействиях. Полученная информация собирается с использованием соответствующих форматов, информационных стандартов и инструментов построения пути для получения прототипа пути. Путь далее уточняется, чтобы включить контекстно-зависимые аннотации, такие как вид, тип клетки/ткани или тип заболевания. Затем путь может быть проверен экспертами в области и обновлен кураторами на основе соответствующей обратной связи. [106] Недавние попытки улучшить интеграцию знаний привели к уточненным классификациям клеточных сущностей, таким как GO, и к сборке структурированных репозиториев знаний. [107] Репозитории данных, которые содержат информацию о данных о последовательностях, метаболизме, сигнализации, реакциях и взаимодействиях, являются основным источником информации для построения пути. [108] Несколько полезных баз данных описаны в следующей таблице. [104]

Условные обозначения: Y – Да, N – Нет; BIND – База данных биомолекулярных взаимодействий, DIP – База данных взаимодействующих белков, GNPV – Просмотрщик платформ геномных сетей, HPRD = База данных справочных данных белков человека, MINT – База данных молекулярных взаимодействий, MIPS – Мюнхенский информационный центр по последовательностям белков, UNIHI – Унифицированный интерактом человека, OPHID – Онлайн-база данных прогнозируемых взаимодействий человека, EcoCyc – Энциклопедия генов и метаболизма E. Coli, MetaCyc – База данных метаболических путей, KEGG – Киотская энциклопедия генов и геномов, PANTHER – База данных эволюционных взаимоотношений белков, STKE – Среда знаний о передаче сигналов, PID – База данных взаимодействий путей, BioPP – Издатель биологических путей. Полный список ресурсов можно найти на сайте http://www.pathguide.org.

Базы данных и инструменты, связанные с путями

КЕГГ

Растущий объем геномной и молекулярной информации является основой для понимания биологических систем более высокого порядка, таких как клетка и организм, и их взаимодействия с окружающей средой, а также для медицинских, промышленных и других практических приложений. Ресурс KEGG [109] предоставляет справочную базу знаний для связывания геномов с биологическими системами, классифицированными как строительные блоки в геномном пространстве (KEGG GENES), химическом пространстве (KEGG LIGAND), схемы соединений сетей взаимодействия и сетей реакции (KEGG PATHWAY) и онтологии для реконструкции путей (база данных BRITE). [110] База данных KEGG PATHWAY представляет собой коллекцию вручную нарисованных карт путей для метаболизма , обработки генетической информации, обработки экологической информации, такой как передача сигнала, взаимодействие лиганда с рецептором и клеточная коммуникация, различные другие клеточные процессы и заболевания человека, все основано на обширном обзоре опубликованной литературы. [111]

ГенМАПП

Gene Map Annotator and Pathway Profiler ( GenMAPP ) [112] бесплатная, с открытым исходным кодом, автономная компьютерная программа, предназначенная для организации, анализа и обмена данными в масштабе генома в контексте биологических путей. База данных GenMAPP поддерживает множественные аннотации генов и видов, а также создание пользовательских баз данных видов для потенциально неограниченного числа видов. [113] Ресурсы путей расширяются за счет использования информации о гомологии для перевода содержимого путей между видами и расширения существующих путей с помощью данных, полученных из консервативных взаимодействий белков и коэкспрессии. Новый режим визуализации данных, включая временной ход, полиморфизм одиночных нуклеотидов (SNP) и сплайсинг , был реализован с базой данных GenMAPP для поддержки анализа сложных данных. GenMAPP также предлагает инновационные способы отображения и обмена данными за счет включения экспорта HTML анализов для целых наборов путей в виде организованных веб-страниц. [114] Короче говоря, GenMAPP предоставляет средства для быстрого опроса сложных экспериментальных данных для изменений на уровне путей у разнообразных организмов.

Реактом

Учитывая генетический состав организма, полный набор возможных реакций составляет его реактом . Reactome , расположенный по адресу http://www.reactome.org, является курируемым, рецензируемым ресурсом данных о биологических процессах/путях человека. Основной единицей базы данных Reactome является реакция; затем реакции группируются в причинно-следственные цепи для формирования путей [115] Модель данных Reactome позволяет нам представлять множество разнообразных процессов в системе человека, включая пути промежуточного метаболизма, регуляторные пути и передачу сигналов, а также высокоуровневые процессы, такие как клеточный цикл . [116] Reactome предоставляет качественную структуру, на которую могут быть наложены количественные данные. Были разработаны инструменты для облегчения ввода и аннотирования пользовательских данных экспертами-биологами, а также для визуализации и исследования готового набора данных в виде интерактивной карты процессов. [117] Хотя основной областью кураторства являются пути Homo sapiens, электронные проекции человеческих путей на другие организмы регулярно создаются с помощью предполагаемых ортологов, что делает Reactome релевантным для сообществ исследователей модельных организмов. База данных находится в открытом доступе на условиях открытого исходного кода, что позволяет свободно использовать и распространять как ее содержимое, так и ее программную инфраструктуру. Изучение целых транскрипционных профилей и каталогизация белок-белковых взаимодействий дали много ценной биологической информации, от генома или протеома до физиологии организма, органа, ткани или даже отдельной клетки. База данных Reactome, содержащая структуру возможных реакций, которая в сочетании с данными об экспрессии и кинетике ферментов обеспечивает инфраструктуру для количественных моделей, следовательно, интегрированное представление биологических процессов, которое связывает такие генные продукты и может быть систематически извлечено с помощью приложений биоинформатики. [118] Данные Reactome доступны в различных стандартных форматах, включая BioPAX , SBML и PSI-MI, а также позволяют обмениваться данными с другими базами данных путей, такими как Cycs, KEGG и amaze , и базами данных молекулярных взаимодействий, такими как BIND и HPRD . Следующий выпуск данных будет охватывать апоптоз, включая сигнальные пути рецептора смерти, и пути Bcl2, а также пути, участвующие в гемостазе . Другие темы, которые в настоящее время находятся в стадии разработки, включают несколько сигнальных путей, митоз , визуальную фототрансдукцию и гемопоэз . [119]Подводя итог, можно сказать, что Reactome предоставляет высококачественные тщательно отобранные сводки фундаментальных биологических процессов в организме человека в форме удобной для биологов визуализации данных о путях и является проектом с открытым исходным кодом.

Подходы, ориентированные на путь

В постгеномную эпоху высокопроизводительное секвенирование и методы профилирования генов/белков преобразили биологические исследования, обеспечив комплексный мониторинг биологической системы, что дает список дифференциально экспрессируемых генов или белков, что полезно для идентификации генов, которые могут играть роль в данном явлении или фенотипе. [120] С помощью ДНК-микрочипов и генной инженерии на уровне генома можно проверять глобальные профили экспрессии генов, чтобы вносить огромный вклад в геномные данные в общественное достояние. С помощью РНК-интерференции можно извлекать выводы, содержащиеся в экспериментальной литературе и первичных базах данных, в базы знаний, которые состоят из аннотированных представлений биологических путей. В этом случае известно, что отдельные гены и белки участвуют в биологических процессах, компонентах или структурах, а также в том, как и где продукты генов взаимодействуют друг с другом. [121] [122] Ориентированные на пути подходы к анализу данных микрочипов путем группировки длинных списков отдельных генов, белков и/или других биологических молекул в соответствии с путями, в которых они участвуют, в меньшие наборы связанных генов или белков, что снижает сложность, оказались полезными для соединения геномных данных с конкретными биологическими процессами и системами. Выявление активных путей, которые различаются между двумя состояниями, может иметь большую объяснительную силу, чем простой список различных генов или белков. Кроме того, большое количество методов анализа путей используют знания путей в публичных репозиториях, таких как Gene Ontology (GO) или Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes ( KEGG ), а не выводят пути из молекулярных измерений. [123] [124] Кроме того, различные исследовательские направления придали слову «путь» разные значения. Например, «путь» может обозначать метаболический путь, включающий последовательность ферментативно-катализируемых реакций малых молекул, или сигнальный путь, включающий набор реакций фосфорилирования белков и событий регуляции генов. Поэтому термин «анализ пути» имеет очень широкое применение. Например, он может относиться к анализу сетей физического взаимодействия (например, белок-белковых взаимодействий), кинетическому моделированию путей и анализу стационарного пути (например, анализу баланса потоков), а также его использованию при выводе путей из данных экспрессии и последовательности. Было разработано несколько инструментов анализа функционального обогащения [125] [126] [127] [128] и алгоритмов [129] для улучшения интерпретации данных. Существующие методы анализа путей на основе базы знаний в каждом поколении были обобщены в недавней литературе.[130]

Применение анализа путей в медицине

Колоректальный рак (КРР)

Пакет программ MatchMiner использовался для сканирования имен HUGO для клонированных генов, представляющих интерес, сканируются, затем вводятся в GoMiner, который использовал GO для идентификации биологических процессов, функций и компонентов, представленных в профиле гена. Кроме того, база данных для аннотации, визуализации и комплексного обнаружения ( DAVID ) и база данных KEGG могут использоваться для анализа данных экспрессии микрочипов и анализа каждой онтологии биологического процесса (P), клеточного компонента (C) и молекулярной функции (F) GO. Кроме того, инструменты DAVID могут использоваться для анализа ролей генов в метаболических путях и показа биологических взаимосвязей между генами или генными продуктами и могут представлять метаболические пути. Эти две базы данных также предоставляют инструменты биоинформатики онлайн для объединения конкретной биохимической информации об определенном организме и облегчения интерпретации биологических значений экспериментальных данных. Используя комбинированный подход микрочипов и биоинформатических технологий, был продемонстрирован потенциальный метаболический механизм, способствующий колоректальному раку (КРР) [131]. Несколько факторов окружающей среды могут быть вовлечены в ряд точек вдоль генетического пути к КРР. К ним относятся гены, связанные с метаболизмом желчных кислот, метаболизмом гликолиза и путями метаболизма жирных кислот , что подтверждает гипотезу о том, что некоторые метаболические изменения, наблюдаемые при карциноме толстой кишки , могут происходить при развитии КРР. [131]

Болезнь Паркинсона (БП)

Клеточные модели играют важную роль в разделении сложного патологического процесса на более простые молекулярные события. Болезнь Паркинсона (БП) является многофакторной и клинически гетерогенной; этиология спорадической (и наиболее распространенной) формы до сих пор неясна, и только несколько молекулярных механизмов были выяснены до сих пор в нейродегенеративном каскаде. В такой многогранной картине особенно важно определить экспериментальные модели, которые упрощают изучение различных сетей вовлеченных белков и генов. Клеточные модели, которые воспроизводят некоторые из особенностей нейронов, которые дегенерируют при БП, внесли свой вклад во многие достижения в нашем понимании патогенного течения заболевания. В частности, основные биохимические пути (т. е. апоптоз и окислительный стресс , митохондриальное нарушение и дисфункциональная митофагия , стресс развернутого белка и неправильное удаление неправильно свернутых белков) были широко исследованы в клеточных линиях, подвергнутых токсическим воздействиям или генетически модифицированных. Центральная роль a-синуклеина породила множество моделей, направленных на выяснение его вклада в нарушение регуляции различных клеточных процессов. Классические клеточные модели, по-видимому, являются правильным выбором для предварительных исследований молекулярного действия новых лекарств или потенциальных токсинов и для понимания роли отдельных генетических факторов. Более того, наличие новых клеточных систем, таких как цибриды или индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, дает возможность использовать преимущества исследования in vitro, хотя и более точно отражая популяцию клеток, на которую оказывается воздействие. [132]

Болезнь Альцгеймера (БА)

Синаптическая дегенерация и гибель нервных клеток являются определяющими признаками болезни Альцгеймера (БА), наиболее распространенного нейродегенеративного заболевания, связанного с возрастом. При БА нейроны в гиппокампе и базальном отделе переднего мозга (области мозга, которые обслуживают функции обучения и памяти) избирательно уязвимы. Исследования посмертной мозговой ткани людей с БА предоставили доказательства повышенного уровня окислительного стресса, митохондриальной дисфункции и нарушения усвоения глюкозы в уязвимых популяциях нейронов. Исследования животных и клеточных культур моделей БА предполагают, что повышенный уровень окислительного стресса ( в частности, перекисное окисление липидов мембраны ) может нарушить нейронный энергетический метаболизм и ионный гомеостаз , нарушая функцию мембранных ионно-движущих АТФаз , переносчиков глюкозы и глутамата . Такой окислительный и метаболический компромисс может тем самым сделать нейроны уязвимыми к эксайтотоксичности и апоптозу . Недавние исследования предполагают, что БА может проявляться системными изменениями в энергетическом метаболизме (например, повышенная резистентность к инсулину и нарушение регуляции метаболизма глюкозы). Появляющиеся доказательства того, что ограничение питания может предотвратить развитие болезни Альцгеймера, согласуются с основным «метаболическим» компонентом этих расстройств и вселяют оптимизм в отношении того, что эти разрушительные нарушения мозга, связанные со старением, можно в значительной степени предотвратить. [133]

Ссылки

  1. ^ abcd Бастьен Д. Гомпертс; Питер Э.Р. Тэтэм; Эйсбранд М. Крамер (2004). Трансдукция сигнала (Пбк. ред., [Начдр.]. ред.). Амстердам [ua]: Elsevier Academic Press. ISBN 978-0122896323.
  2. ^ ab Ingham, PW; Nakano, Y.; Seger, C. (2011). «Механизмы и функции сигнализации Hedgehog через метазоа». Nature Reviews Genetics . 12 (6): 393–406. doi :10.1038/nrg2984. PMID  21502959. S2CID  33769324.
  3. ^ ab Антониотти, М., Парк, Ф., Поликрити, А., Угель, Н., Мишра, Б. (2003) Основы системы запросов и моделирования для моделирования биохимических и биологических процессов. В Pacific Symposium on Biocomputing 2003 (PSB 2003), стр. 116–127.
  4. ^ abcdefghijklmn Фардилья, Маргарида (2012). O eSsencial em… Синализация Celular . Edições Afrontamento. ISBN 9789723612530.
  5. ^ аб Джереми М. Берг; Джон Л. Тимочко; Люберт Страйер (2007). Биохимия (6-е изд., 3-е печатное изд.). Нью-Йорк: Фриман. ISBN 978-0716787242.
  6. ^ Мишра, Б. (2002) Символический подход к моделированию клеточного поведения. В Prasanna, V., Sahni, S. и Shukla, U. (редакторы), High Performance Computing—HiPC 2002. LNCS 2552. Springer-Verlag, стр. 725–732.
  7. ^ де Йонг, Х. (2002) Моделирование и имитация генетических регуляторных систем: обзор литературы. J. Comput. Biol., 9(1), 67–103.
  8. ^ Хинкль Дж. Л., Боуман Л. (2003) Нейропротекция при ишемическом инсульте. J Neurosci Nurs 35 (2): 114–8.
  9. ^ Карнейро, Луис Карлос; Жункейра, Хосе (2005). Основной текст и атлас гистологии (11-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, [и т. д.]: McGraw-Hill. ISBN 978-0071440912.
  10. ^ Tian, ​​Xinrui; Liu, Z; Niu, B; Zhang, J; Tan, TK; Lee, SR; Zhao, Y; Harris, DC; Zheng, G (2011). «Комплекс E-кадгерин/β-катенин и эпителиальный барьер». Журнал биомедицины и биотехнологии . 2011 : 1–6. doi : 10.1155/2011/567305 . PMC 3191826. PMID  22007144 . 
  11. ^ Barth, Angela IM; Näthke, Inke S; Nelson, W James (октябрь 1997 г.). «Кадгерины, катенины и белок APC: взаимодействие между цитоскелетными комплексами и сигнальными путями». Current Opinion in Cell Biology . 9 (5): 683–690. doi : 10.1016/S0955-0674(97)80122-6 . PMID  9330872.
  12. ^ Conacci-Sorrell, Maralice; Zhurinsky, Jacob; Ben-Ze'ev, Avri (15 апреля 2002 г.). «Система адгезии кадгерин-катенин в передаче сигналов и раке». Journal of Clinical Investigation . 109 (8): 987–991. doi :10.1172/JCI15429. PMC 150951 . PMID  11956233. 
  13. ^ Gilcrease, Michael Z. (март 2007 г.). «Сигнализация интегрина в эпителиальных клетках». Cancer Letters . 247 (1): 1–25. doi :10.1016/j.canlet.2006.03.031. PMID  16725254.
  14. ^ Кэмпбелл, ID; Хамфрис, MJ (19 января 2011 г.). «Структура интегрина, активация и взаимодействия». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 3 (3): a004994. doi :10.1101/cshperspect.a004994. PMC 3039929. PMID 21421922  . 
  15. ^ ab Eugene R. Schiff; Willis C. Maddrey; Michael F. Sorrell, ред. (12 декабря 2011 г.). Заболевания печени Шиффа (11-е изд.). Чичестер, Западный Суссекс, Великобритания: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-65468-2.
  16. ^ Pawlina, Michael H. Ross, Wojciech (23 апреля 2011 г.). Гистология: текст и атлас: с коррелированной клеточной и молекулярной биологией (6-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins Health. ISBN 978-0781772006.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  17. ^ Berridge, Michael J. (10 апреля 2012 г.). «Биология клеточной сигнализации: Модуль 1 — Введение». Biochemical Journal . 6 : csb0001001. doi :10.1042/csb0001001 (неактивен 25 апреля 2024 г.).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка )
  18. ^ Боде, Йоханнес Г.; Альбрехт, Уте; Хауссингер, Дитер; Генрих, Питер К.; Шапер, Фред (июнь 2012 г.). «Белки острой фазы печени – регуляция цитокинами типа IL-6 и IL-1 с участием STAT3 и его перекрестного взаимодействия с сигнализацией, зависящей от NF-κB». Европейский журнал клеточной биологии . 91 (6–7): 496–505. doi :10.1016/j.ejcb.2011.09.008. PMID  22093287.
  19. ^ Ван, Хуа (2011). «Трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 3 при заболеваниях печени: новая терапевтическая мишень». Международный журнал биологических наук . 7 (5): 536–550. doi :10.7150/ijbs.7.536. PMC 3088876. PMID  21552420 . 
  20. ^ abcdef Ирвин М. Ариас; Харви Дж. Альтер (2009). Печень: биология и патобиология (5-е изд.). Чичестер, Великобритания: Wiley-Blackwell. ISBN 978-0470723135.
  21. ^ Толосано, Эмануэла; Альтруда, Фиорелла (апрель 2002 г.). «Гемопексин: структура, функции и регуляция». ДНК и клеточная биология . 21 (4): 297–306. дои : 10.1089/104454902753759717. ПМИД  12042069.
  22. ^ abc Жан-Франсуа Дюфур; Пьер-Ален Клавьен (2010). Сигнальные пути при заболеваниях печени (2-е изд.). Берлин: Шпрингер. ISBN 978-3-642-00149-9.
  23. ^ abc Эдвардс, Питер А; Кеннеди, Мэтью А; Мак, Пуйин А (апрель 2002 г.). "LXRs;". Сосудистая фармакология . 38 (4): 249–256. doi :10.1016/S1537-1891(02)00175-1. PMID  12449021.
  24. ^ Dzau, VJ; Herrmann, HC (15–22 февраля 1982 г.). «Гормональный контроль продукции ангиотензиногена». Life Sciences . 30 (7–8): 577–84. doi :10.1016/0024-3205(82)90272-7. PMID  7040893.
  25. ^ Чи, Сян Чэн; Чэнь, Чэн-И; Цай, Мин-Мин; Цай, Чун-Ин; Линь, Кван-Хуэй (2013). «Молекулярные функции гормонов щитовидной железы и их клиническое значение при заболеваниях печени». BioMed Research International . 2013. Цай, Мин-Мин; Цай, Чун-Ин; Линь, Кван-Хуэй: 1–16. doi : 10.1155/2013/601361 . PMC 3708403. PMID  23878812 . 
  26. ^ Лай, Хун-Ши; Линь, Вэнь-Си (3 июля 2013 г.). «Интерлейкин-6 опосредует экспрессию гена ангиотензиногена во время регенерации печени». ПЛОС ОДИН . 8 (7). Лай, Шуо-Лунь; Линь, Хао-Ю; Сюй, Вэнь-Мин; Чжоу, Цзя-Хун; Ли, По-Хуан; Риши, Арун: e67868. Бибкод : 2013PLoSO...867868L. дои : 10.1371/journal.pone.0067868 . ПМЦ 3700864 . ПМИД  23844114. 
  27. ^ Накамура, Т; Мизуно, С (2010). «Открытие фактора роста гепатоцитов (HGF) и его значение для клеточной биологии, наук о жизни и клинической медицины». Труды Японской академии, серия B. 86 ( 6): 588–610. Bibcode : 2010PJAB...86..588N. doi : 10.2183/pjab.86.588. PMC 3081175. PMID  20551596. 
  28. ^ Blumenschein GR, Jr; Mills, GB; Gonzalez-Angulo, AM (10 сентября 2012 г.). «Воздействие на ось фактор роста гепатоцитов-cMET в терапии рака». Журнал клинической онкологии . 30 (26): 3287–96. doi :10.1200/JCO.2011.40.3774. PMC 3434988. PMID 22869872  . 
  29. ^ Орган, SL; Цао, MS (ноябрь 2011 г.). «Обзор сигнального пути c-MET». Терапевтические достижения в медицинской онкологии . 3 (1 Suppl): S7–S19. doi :10.1177/1758834011422556. PMC 3225017. PMID  22128289 . 
  30. ^ Дюфур, Жан-Франсуа (2005). Сигнальные пути при заболеваниях печени: с 15 таблицами . Берлин [ua]: Springer. ISBN 978-3540229346.
  31. ^ ab Fields, RD; Burnstock, G (июнь 2006 г.). «Пуринергическая сигнализация во взаимодействиях нейронов и глии». Nature Reviews Neuroscience . 7 (6): 423–36. doi :10.1038/nrn1928. PMC 2062484 . PMID  16715052. 
  32. ^ ab Abbracchio, Maria P.; Burnstock, Geoffrey; Verkhratsky, Alexei ; Zimmermann, Herbert (январь 2009 г.). «Пуринергическая сигнализация в нервной системе: обзор». Trends in Neurosciences . 32 (1): 19–29. doi :10.1016/j.tins.2008.10.001. PMID  19008000. S2CID  7653609.
  33. ^ ab Vargas, MR; Johnson, JA (3 июня 2009 г.). "Цитопротекторный путь Nrf2-ARE в астроцитах". Expert Reviews in Molecular Medicine . 11 : e17. doi :10.1017/S1462399409001094. PMC 5563256. PMID  19490732 . 
  34. ^ Хабас, А.; Хан, Дж.; Ванг, Х.; Маргета, М. (21 октября 2013 г.). «Нейрональная активность регулирует астроцитарную сигнализацию Nrf2». Труды Национальной академии наук . 110 (45): 18291–18296. Bibcode : 2013PNAS..11018291H. doi : 10.1073/pnas.1208764110 . PMC 3831500. PMID  24145448 . 
  35. ^ Эскартин, К; Вон, С.Дж. (18 мая 2011 г.). «Фактор 2, связанный с ядерным фактором эритроида 2, облегчает синтез нейронального глутатиона путем повышения экспрессии нейронального возбуждающего аминокислотного транспортера 3». Журнал нейронауки . 31 (20). Малгорн, К; Ауреган, Г; Берман, А.Е.; Чен, П.К.; Деглон, Н; Джонсон, JA; Су, С.В.; Суонсон, РА: 7392–401. doi :10.1523/JNEUROSCI.6577-10.2011. PMC 3339848. PMID  21593323 . 
  36. ^ Джонсон, JA; Джонсон, DA; Крафт, AD; Калкинс, MJ; Джакель, RJ; Варгас, MR; Чен, PC (декабрь 2008 г.). «Путь Nrf2-ARE: индикатор и модулятор окислительного стресса при нейродегенерации». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1147. Крафт, AD; Калкинс, MJ; Джакель, RJ; Варгас, MR; Чен, PC: 61–9. doi :10.1196/annals.1427.036. PMC 2605641. PMID  19076431 . 
  37. ^ Льюис, TL; Курше, J.; Полле, F. (16 сентября 2013 г.). «Клеточная биология в нейронауке: клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе формирования, роста и ветвления аксонов». Журнал клеточной биологии . 202 (6): 837–848. doi :10.1083/jcb.201305098. PMC 3776347. PMID  24043699 . 
  38. ^ Курше, Жюльен; Льюис, Томми Л. (июнь 2013 г.). «Ветвление терминального аксона регулируется путем киназы LKB1-NUAK1 через пресинаптический митохондриальный захват». Cell . 153 (7). Ли, Сохён; Курше, Виржини; Лиу, Дэн-Юань; Айзава, Шиничи; Поллё, Франк: 1510–1525. doi :10.1016/j.cell.2013.05.021. PMC 3729210 . PMID  23791179. 
  39. ^ Сато, Дайсуке; Арбер, Сильвия (июнь 2013 г.). «Вырезание аксонных древков для соответствия: мастер управляет одной киназой за раз». Cell . 153 (7): 1425–1426. doi : 10.1016/j.cell.2013.05.047 . PMID  23791171.
  40. ^ Эллсворт, ML; Эллис, CG; Голдман, D; Стивенсон, AH; Дитрих, HH; Спраг, RS (апрель 2009 г.). «Эритроциты: сенсоры кислорода и модуляторы сосудистого тонуса». Физиология . 24 (2). Голдман, D; Стивенсон, AH; Дитрих, HH; Спраг, RS: 107–16. doi :10.1152/physiol.00038.2008. PMC 2725440. PMID  19364913 . 
  41. ^ Sprague, RS; Ellsworth, ML (июль 2012 г.). «Эритроцитарный АТФ и распределение перфузии: роль внутриклеточной и межклеточной коммуникации». Microcirculation . 19 (5): 430–9. doi :10.1111/j.1549-8719.2011.00158.x. PMC 3324633 . PMID  22775760. 
  42. ^ Лей, К; Лауданна, К; Цибульский, М.И.; Нуршарг, С. (сентябрь 2007 г.). «Достижение места воспаления: обновленный каскад адгезии лейкоцитов». Nature Reviews. Иммунология . 7 (9): 678–89. doi :10.1038/nri2156. PMID  17717539. S2CID  1871230.
  43. ^ Nourshargh, S ; Hordijk, PL; Sixt, M (май 2010). «Преодоление множественных барьеров: подвижность лейкоцитов через стенки венулярных клеток и интерстиций». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 11 (5): 366–78. doi :10.1038/nrm2889. PMID  20414258. S2CID  9669661.
  44. ^ Ройтт, Иван М (2013). Основы иммунологии . ГУАНАБАРА КУГАН. ISBN 978-8527721424.
  45. ^ abc Baker, Abul (2012). Клеточная и молекулярная иммунология . K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai; иллюстрации David L. Baker, Alexandra (7-е изд.). Philadelphia: Elsevier/Saunders. ISBN 978-1437715286.
  46. ^ Кокс, Майкл (2005). Энциклопедия наук о жизни . Хобокен, Нью-Джерси [ua]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN 9780470015902.
  47. ^ Macian, F (июнь 2005 г.). «NFAT-белки: ключевые регуляторы развития и функции Т-клеток». Nature Reviews. Иммунология . 5 (6): 472–84. doi :10.1038/nri1632. PMID  15928679. S2CID  2460785.
  48. ^ Мерседес Ринкон; Ричард А. Флавелл и Роджер Дж. Дэвис (2001). «Передача сигнала МАР-киназами в Т-лимфоцитах». Онкоген . 20 (19): 2490–2497. doi : 10.1038/sj.onc.1204382 . PMID  11402343.
  49. ^ Вайс, Артур. «События передачи сигнала, вовлеченные в активацию и дифференциацию лимфоцитов» . Получено 8 января 2014 г.
  50. ^ Le Gallou, S; Caron, G (1 июля 2012 г.). «Требование IL-2 для генерации плазматических клеток человека: сопряжение дифференциации и пролиферации путем усиления сигнализации MAPK-ERK». Журнал иммунологии . 189 (1). Delaloy, C; Rossille, D; Tarte, K; Fest, T: 161–73. doi : 10.4049/jimmunol.1200301 . PMID  22634617.
  51. ^ Шаффер, AL; Шапиро-Шелеф, M (июль 2004 г.). «XBP1, нижестоящий от Blimp-1, расширяет секреторный аппарат и другие органеллы, а также увеличивает синтез белка при дифференцировке плазматических клеток». Иммунитет . 21 (1). Ивакоши, NN; Ли, AH; Цянь, SB; Чжао, H; Ю, X; Янг, L; Тан, BK; Розенвальд, A; Хурт, EM; Петрулакис, E; Соненберг, N; Юделл, JW; Каламе, K; Глимчер, LH; Штаудт, LM: 81–93. doi : 10.1016/j.immuni.2004.06.010 . PMID  15345222.
  52. ^ Кротти, Шейн; Джонстон, Роберт Дж; Шенбергер, Стивен П (19 января 2010 г.). «Эффекторы и память: Bcl-6 и Blimp-1 в дифференциации Т- и В-лимфоцитов». Nature Immunology . 11 (2): 114–120. doi :10.1038/ni.1837. PMC 2864556 . PMID  20084069. 
  53. ^ Майкл Кокс (2005). Энциклопедия наук о жизни . Хобокен, Нью-Джерси [ua]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN 9780470015902.
  54. ^ Cruciat, CM.; Niehrs, C. (19 октября 2012 г.). «Секретные и трансмембранные ингибиторы и активаторы Wnt». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (3): a015081. doi :10.1101/cshperspect.a015081. PMC 3578365. PMID 23085770  . 
  55. ^ Кобаяши, Ясухиро; Маэда, Казухиро; Такахаши, Наоюки (июль 2008 г.). «Роль сигнализации Wnt в формировании и резорбции костей». Japanese Dental Science Review . 44 (1): 76–82. doi : 10.1016/j.jdsr.2007.11.002 .
  56. ^ Раджу, Р.; Балакришнан, Л.; Нанджаппа, В.; Бхаттачарджи, М.; Гетнет, Д.; Мутусами, Б.; Куриан Томас, Дж.; Шарма, Дж.; Рахиман, БА.; Харша, Х.К.; Шанкар, С.; Прасад, ТС; Мохан, СС.; Бадер, Г.Д.; Вани, М.Р.; Пандей, А. (2011). «Комплексная вручную составленная карта реакций сигнального пути RANKL/RANK». База данных (Оксфорд) . 2011 : bar021. doi :10.1093/database/bar021. PMC 3170171. PMID  21742767 . 
  57. ^ Boyce, BF; Xing, L (2007). «Биология RANK, RANKL и остеопротегерина». Arthritis Research & Therapy . 9 (Suppl 1): S1. doi : 10.1186/ar2165 . PMC 1924516. PMID  17634140 . 
  58. ^ ab Mediero, Aránzazu; Cronstein, Bruce N. (июнь 2013 г.). «Аденозин и метаболизм костей». Trends in Endocrinology & Metabolism . 24 (6): 290–300. doi :10.1016/j.tem.2013.02.001. PMC 3669669. PMID 23499155  . 
  59. ^ Хэм, Дж.; Эванс, БА (2012). «Возникающая роль аденозина и его рецепторов в гомеостазе костей». Frontiers in Endocrinology . 3 : 113. doi : 10.3389/fendo.2012.00113 . PMC 3444801. PMID  23024635. 
  60. ^ Уотт, FM; Дрискелл, RR (24 ноября 2009 г.). «Терапевтический потенциал стволовых клеток». Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 365 (1537): 155–163. doi :10.1098/rstb.2009.0149. PMC 2842697. PMID  20008393 . 
  61. ^ Ying, QL; Nichols, J; Chambers, I; Smith, A (31 октября 2003 г.). «Индукция BMP белков Id подавляет дифференциацию и поддерживает самообновление эмбриональных стволовых клеток в сотрудничестве со STAT3». Cell . 115 (3): 281–92. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00847-X . PMID  14636556. S2CID  7201396.
  62. ^ Nishino, J; Kim, I; Chada, K; Morrison, SJ (17 октября 2008 г.). «Hmga2 способствует самообновлению нейральных стволовых клеток у молодых, но не старых мышей за счет снижения экспрессии p16Ink4a и p19Arf». Cell . 135 (2): 227–39. doi :10.1016/j.cell.2008.09.017. PMC 2582221 . PMID  18957199. 
  63. ^ Моррисон, SJ; Спрадлинг, AC (22 февраля 2008 г.). «Стволовые клетки и ниши: механизмы, способствующие поддержанию стволовых клеток на протяжении всей жизни». Cell . 132 (4): 598–611. doi :10.1016/j.cell.2008.01.038. PMC 4505728 . PMID  18295578. 
  64. ^ Фукс, Э.; Тумбар, Т.; Гуаш, Г. (19 марта 2004 г.). «Общение с соседями: стволовые клетки и их ниша». Cell . 116 (6): 769–78. doi : 10.1016/s0092-8674(04)00255-7 . PMID  15035980. S2CID  18494303.
  65. ^ Кларк, MF; Дик, JE (1 октября 2006 г.). «Раковые стволовые клетки — перспективы текущего состояния и будущих направлений: семинар AACR по раковым стволовым клеткам». Cancer Research . 66 (19). Диркс, PB; Ивс, CJ; Джеймисон, CH; Джонс, DL; Висвадер, J; Вайсман, IL; Валь, GM: 9339–44. doi :10.1158/0008-5472.CAN-06-3126. PMID  16990346. S2CID  8791540.
  66. ^ Джонс, GM; Крам, DS (май 2008 г.). «Профилирование экспрессии генов человеческих ооцитов после созревания in vivo или in vitro». Репродукция человека . 23 (5). Сонг, B; Магли, MC; Джанароли, L; Лачам-Каплан, O; Финдли, JK; Дженкин, G; Траунсон, AO: 1138–44. doi : 10.1093/humrep/den085 . PMID  18346995.
  67. ^ Киддер, GM; Вандерхайден, BC (апрель 2010 г.). «Двунаправленная связь между ооцитами и фолликулярными клетками: обеспечение компетентности развития ооцитов». Канадский журнал физиологии и фармакологии . 88 (4): 399–413. doi :10.1139/y10-009. PMC 3025001. PMID 20555408  . 
  68. ^ Peng, J.; Li, Q. (4 февраля 2013 г.). «Фактор дифференцировки роста 9: гетеродимеры костного морфогенетического белка 15 являются мощными регуляторами функций яичников». Труды Национальной академии наук . 110 (8). Wigglesworth, K.; Rangarajan, A.; Kattamuri, C.; Peterson, RT; Eppig, JJ; Thompson, TB; Matzuk, MM: E776–E785. doi : 10.1073/pnas.1218020110 . PMC 3581982. PMID  23382188 . 
  69. ^ McGinnis, LK; Carroll, DJ; Kinsey, WH (октябрь–ноябрь 2011 г.). «Сигнализация протеинтирозинкиназы во время созревания и оплодотворения ооцитов». Molecular Reproduction and Development . 78 (10–11): 831–45. doi :10.1002/mrd.21326. PMC 3186829. PMID  21681843 . 
  70. ^ ab Norris, RP; Ratzan, WJ (июнь 2009 г.). «Цикльный GMP из окружающих соматических клеток регулирует циклический AMP и мейоз в ооците мыши». Development . 136 (11). Freudzon, M; Mehlmann, LM; Krall, J; Movsesian, MA; Wang, H; Ke, H; Николаев, VO; Jaffe, LA: 1869–78. doi :10.1242/dev.035238. PMC 2680110 . PMID  19429786. 
  71. ^ Vaccari, S; Weeks JL, 2nd (сентябрь 2009 г.). «Циклическая передача сигналов GMP участвует в мейотическом созревании ооцитов мыши, зависящем от лютеинизирующего гормона». Biology of Reproduction . 81 (3). Hsieh, M; Menniti, FS; Conti, M: 595–604. doi :10.1095/biolreprod.109.077768. PMC 2731981 . PMID  19474061. {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  72. ^ Села-Абрамович, С; Эдри, я; Галиани, Д; Нево, Н; Декель, Н. (май 2006 г.). «Нарушение связи щелевых соединений внутри фолликула яичника вызывает созревание яйцеклетки». Эндокринология . 147 (5): 2280–6. дои : 10.1210/en.2005-1011 . ПМИД  16439460.
  73. ^ Sela-Abramovich, S; Chorev, E; Galiani, D; Dekel, N (март 2005). «Митоген-активируемая протеинкиназа опосредует вызванное лютеинизирующим гормоном нарушение связи и созревание ооцитов в фолликулах яичников крыс». Эндокринология . 146 (3): 1236–44. doi : 10.1210/en.2004-1006 . PMID  15576461.
  74. ^ Ким, Дж.; Багчи, И.К.; Багчи, М.К. (декабрь 2009 г.). «Контроль овуляции у мышей с помощью сетей генов, регулируемых рецепторами прогестерона». Молекулярная репродукция человека . 15 (12): 821–8. doi :10.1093/molehr/gap082. PMC 2776476. PMID  19815644 . 
  75. ^ Fortune, JE; Willis, EL; Bridges, PJ; Yang, CS (январь 2009 г.). «Периовуляторный период у крупного рогатого скота: прогестерон, простагландины, окситоцин и протеазы ADAMTS». Animal Reproduction . 6 (1): 60–71. PMC 2853051. PMID  20390049 . 
  76. ^ Geldziler, BD; Marcello, MR; Shakes, DC; Singson, A (2011). «Генетика и клеточная биология оплодотворения». Caenorhabditis elegans: молекулярная генетика и развитие . Методы в клеточной биологии. Том 106. С. 343–75. doi :10.1016/B978-0-12-544172-8.00013-X. ISBN 9780125441728. PMC  3275088 . PMID  22118284.
  77. ^ Хан, SM; Котти, PA; Миллер, MA (май 2010 г.). «Механизмы коммуникации сперматозоидов и ооцитов, контролирующие фертильность C. elegans». Developmental Dynamics . 239 (5): 1265–81. doi :10.1002/dvdy.22202. PMC 2963114. PMID  20034089 . 
  78. ^ Miao, YL; Williams, CJ (ноябрь 2012 г.). «Сигнализация кальция при активации яйцеклеток млекопитающих и развитии эмбриона: влияние субклеточной локализации». Molecular Reproduction and Development . 79 (11): 742–56. doi :10.1002/mrd.22078. PMC 3502661. PMID  22888043 . 
  79. ^ Сванн, К; Виндзор, С (март 2012 г.). «Колебания Ca2+, вызванные фосфолипазой C-ζ, вызывают совпадающие цитоплазматические движения в человеческих ооцитах, которые не смогли оплодотвориться после интрацитоплазматической инъекции сперматозоида». Плодородие и бесплодие . 97 (3). Кэмпбелл, К; Элгмати, К; Номикос, М; Зерницка-Гетц, М; Амсо, Н; Лай, ФА; Томас, А; Грэм, К: 742–7. doi :10.1016/j.fertnstert.2011.12.013. PMC 3334266. PMID  22217962 . 
  80. ^ Mio, Y; Iwata, K (сентябрь 2012 г.). «Возможный механизм блока полиспермии в человеческих ооцитах, наблюдаемый с помощью покадровой кинематографии». Журнал вспомогательной репродукции и генетики . 29 (9). Yumoto, K; Kai, Y; Sargant, HC; Mizoguchi, C; Ueda, M; Tsuchie, Y; Imajo, A; Iba, Y; Nishikori, K: 951–6. doi :10.1007/s10815-012-9815-x. PMC 3463667. PMID  22695746 . 
  81. ^ Beall, S; Brenner, C; Segars, J (декабрь 2010 г.). «Нарушение созревания ооцитов: синдром плохих яиц». Fertility and Sterility . 94 (7): 2507–13. doi :10.1016/j.fertnstert.2010.02.037. PMC 2946974. PMID  20378111 . 
  82. ^ Abou-haila, A; Tulsiani, DR (1 мая 2009 г.). «Пути передачи сигнала, которые регулируют капацитацию сперматозоидов и реакцию акросомы». Архивы биохимии и биофизики . 485 (1): 72–81. doi :10.1016/j.abb.2009.02.003. PMID  19217882.
  83. ^ Visconti, PE; Westbrook, VA (январь 2002 г.). «Новые сигнальные пути, участвующие в приобретении спермой способности к оплодотворению». Журнал репродуктивной иммунологии . 53 (1–2). Chertihin, O; Demarco, I; Sleight, S; Diekman, AB: 133–50. doi : 10.1016/S0165-0378(01)00103-6. PMID  11730911.
  84. ^ Salicioni, AM; Platt, MD; Wertheimer, EV; Arcelay, E; Allaire, A; Sosnik, J; Visconti, PE (2007). «Сигнальные пути, участвующие в капацитации сперматозоидов». Приложение к журналу Society of Reproduction and Fertility . 65. Wertheimer, EV; Arcelay, E; Allaire, A; Sosnik, J; Visconti, PE: 245–59. PMID  17644966.
  85. ^ Breitbart, H (22 февраля 2002 г.). «Внутриклеточная регуляция кальция при капацитации сперматозоидов и акросомальной реакции». Молекулярная и клеточная эндокринология . 187 (1–2): 139–44. doi :10.1016/s0303-7207(01)00704-3. PMID  11988321. S2CID  24124381.
  86. ^ Гупта, СК; Бхандари, Б. (январь 2011 г.). «Акросомальная реакция: актуальность гликопротеинов зоны пеллюцида». Азиатский журнал андрологии . 13 (1): 97–105. дои : 10.1038/aja.2010.72. ПМЦ 3739397 . ПМИД  21042299. 
  87. ^ Сагаре-Патил, В; Вернекар, М; Галванкар, М; Моди, Д (15 июля 2013 г.). «Прогестерон использует путь PI3K-AKT в сперматозоидах человека для регуляции подвижности и гиперактивации, но не акросомной реакции». Молекулярная и клеточная эндокринология . 374 (1–2): 82–91. doi :10.1016/j.mce.2013.04.005. PMID  23623968. S2CID  25689637.
  88. ^ Publicover, S; Barratt, C (17 марта 2011 г.). «Репродуктивная биология: Прогестероновые ворота в сперму». Nature . 471 (7338): 313–4. Bibcode :2011Natur.471..313P. doi :10.1038/471313a. PMID  21412330. S2CID  205062974.
  89. ^ Ашок Агарвал; Р. Джон Эйткен; Хуан Г. Альварес (17 марта 2012 г.). Исследования мужского здоровья и фертильности . Нью-Йорк: Humana Press. ISBN 978-1-61779-775-0.
  90. ^ O'Flaherty, C; de Lamirande, E; Gagnon, C (15 августа 2006 г.). «Положительная роль активных форм кислорода в капацитации спермы млекопитающих: запуск и модуляция событий фосфорилирования». Free Radical Biology & Medicine . 41 (4): 528–40. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2006.04.027. PMID  16863985.
  91. ^ ab Dorey, K; Amaya, E (ноябрь 2010 г.). «Сигнализация FGF: разнообразные роли во время раннего эмбриогенеза позвоночных». Development . 137 (22): 3731–42. doi :10.1242/dev.037689. PMC 3747497 . PMID  20978071. 
  92. ^ abc Lanner, F; Rossant, J (октябрь 2010 г.). «Роль сигнализации FGF/Erk в плюрипотентных клетках». Development . 137 (20): 3351–60. doi :10.1242/dev.050146. PMID  20876656. S2CID  1380227.
  93. ^ abcdef Дрисен, О; Бриванлоу, AH (январь 2007 г.). «Сигнальные пути в раковых и эмбриональных стволовых клетках». Stem Cell Reviews . 3 (1): 7–17. doi :10.1007/s12015-007-0004-8. PMID  17873377. S2CID  25311665.
  94. ^ Ли, Дж.; Ванг, Г. (апрель 2007 г.). «Сигнализация MEK/ERK способствует поддержанию самообновления эмбриональных стволовых клеток человека». Дифференциация; Исследования в области биологического разнообразия . 75 (4). Ванг, К.; Чжао, И.; Чжан, Х.; Тан, З.; Сун, З.; Дин, М.; Дэн, Х.: 299–307. doi :10.1111/j.1432-0436.2006.00143.x. PMID  17286604.
  95. ^ Sui, Lina; Bouwens, Luc; Mfopou, Josué K. (2013). «Сигнальные пути во время поддержания и окончательной дифференцировки эндодермы эмбриональных стволовых клеток». Международный журнал биологии развития . 57 (1): 1–12. doi : 10.1387/ijdb.120115ls . PMID  23585347. S2CID  38544740.
  96. ^ Manning, BD; Cantley, LC (29 июня 2007 г.). «Сигнализация AKT/PKB: навигация вниз по течению». Cell . 129 (7): 1261–74. doi :10.1016/j.cell.2007.06.009. PMC 2756685 . PMID  17604717. 
  97. ^ Song, G; Ouyang, G; Bao, S (январь–март 2005 г.). «Активация сигнального пути Akt/PKB и выживание клеток». Journal of Cellular and Molecular Medicine . 9 (1): 59–71. doi :10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x. PMC 6741304 . PMID  15784165. 
  98. ^ Дейли, Л.; Амбросетти, Д.; Мансухани, А.; Базилико, К. (апрель 2005 г.). «Механизмы, лежащие в основе дифференциальных ответов на сигнализацию FGF». Обзоры цитокинов и факторов роста . 16 (2): 233–47. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.01.007. PMID  15863038.
  99. ^ Келлехер, ФК; Феннелли, Д; Рафферти, М (2006). «Общие критические пути в эмбриогенезе и раке». Acta Oncologica . 45 (4): 375–88. doi :10.1080/02841860600602946. PMID  16760173. S2CID  24282171.
  100. ^ ab Wang, J; Wynshaw-Boris, A (октябрь 2004 г.). «Канонический путь Wnt в раннем эмбриогенезе млекопитающих и поддержании/дифференциации стволовых клеток». Current Opinion in Genetics & Development . 14 (5): 533–9. doi :10.1016/j.gde.2004.07.013. PMID  15380245.
  101. ^ ab Wu, MY; Hill, CS (март 2009). «Сигнализация суперсемейства Tgf-beta в эмбриональном развитии и гомеостазе». Developmental Cell . 16 (3): 329–43. doi : 10.1016/j.devcel.2009.02.012 . PMID  19289080.
  102. ^ ab Kishigami, S; Mishina, Y (июнь 2005 г.). "BMP signaling and early embryonic patterning". Cytokine & Growth Factor Reviews . 16 (3): 265–78. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.04.002. PMID  15871922.
  103. ^ Лифанцева, Н.В.; Кольцова, АМ; Полянская, Г.Г.; Гордеева, О.Ф. (23 января 2013 г.). «Экспрессия факторов семейства TGFβ и FGF2 в эмбриональных стволовых клетках мыши и человека, поддерживаемых в различных системах культивирования». Российский журнал биологии развития . 44 (1): 7–18. doi :10.1134/S1062360413010050. PMID  23659078. S2CID  8167222.
  104. ^ abc Вишванатан, GA; Сето, J.; Патил, S.; Нудельман, G.; Силфон, SC (2008). «Начало работы над построением и анализом биологических путей». PLOS Comput Biol . 4 (2): e16. Bibcode : 2008PLSCB...4...16V. doi : 10.1371/journal.pcbi.0040016 . PMC 2323403. PMID  18463709 . 
  105. ^ Стромбак Л., Якониене В., Тан Х., Ламбрикс П. (2006) Представление, хранение и доступ. Издательство MIT.
  106. ^ Бразма, А.; Крестьянинова М.; Сарканс, У. (2006). «Стандарты системной биологии». Нат преподобный Жене . 7 (8): 593–605. дои : 10.1038/nrg1922. PMID  16847461. S2CID  35398897.
  107. ^ Баклавски К., Ниу Т. (2006) Онтологии для биоинформатики. Кембридж (Массачусетс): Бока-Ратон (Флорида): Chapman & Hall/CRC.
  108. ^ Каштан, Н.; Ицковиц, С.; Мило, Р.; Алон, У. (2004). «Эффективный алгоритм выборки для оценки концентраций подграфов и обнаружения сетевых мотивов». Биоинформатика . 20 (11): 1746–1758. doi : 10.1093/bioinformatics/bth163 . PMID  15001476.
  109. ^ «KEGG: Киотская энциклопедия генов и геномов».
  110. ^ Канехиса, М.; Гото, С.; Хаттори, М.; Аоки-Киносита, К.Ф.; Ито, М.; Кавасима, С. (2006). «От геномики к химической геномике: новые разработки в KEGG». Nucleic Acids Res . 34 (выпуск базы данных): D354–D357. doi :10.1093/nar/gkj102. PMC 1347464. PMID  16381885 . 
  111. ^ Минору К., Сусуму Г., Михо Ф., Мао Т., Мика Х. (2010) KEGG для представления и анализа молекулярных сетей, включающих заболевания и лекарства Nucleic Acids Res. 38(1): D355-D360.
  112. ^ "Главная". genmapp.org .
  113. ^ Dahlquist, KD; Salomonis, N.; Vranizan, K.; Lawlor, SC; Conklin, BR (2002). «GenMAPP, новый инструмент для просмотра и анализа данных микрочипов по биологическим путям». Nat. Genet . 31 (1): 19–20. doi : 10.1038/ng0502-19 . PMID  11984561.
  114. ^ "Архивная копия" (PDF) . www.genmapp.org . Архивировано из оригинала (PDF) 3 февраля 2013 г. . Получено 12 января 2022 г. .{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия как заголовок ( ссылка )
  115. ^ Vastrik, I.; D'Eustachio, P.; Schmidt, E.; Joshi-Tope, G.; Gopinath, G.; Croft, D.; de Bono, B.; Gillespie, M.; Jassal, B.; Lewis, S.; Matthews, L.; Wu, G.; Birney, E.; Stein, L. (2007). "Reactome: a knowledgebase of biological pathways and processes". Genome Biol . 8 (3): R39. doi : 10.1186/gb-2007-8-3-r39 . PMC 1868929. PMID  17367534. 
  116. ^ Джоши-Топ, Г.; Джиллеспи, М.; Вастрик, И.; Д'Эустачио, П.; Шмидт, Э.; де Боно, Б.; Джассал, Б.; Гопинат, ГР; Ву, ГР; Мэтьюз, Л.; Льюис, С.; Бирни, Э.; Стайн, Л. (2005). «Реактом: база знаний о биологических путях». Nucleic Acids Res . 33 (выпуск базы данных): D428–32. doi :10.1093/nar/gki072. PMC 540026. PMID  15608231 . 
  117. ^ Мэтьюз, Л.; Гопинат, Г.; Джиллеспи, М.; Коди, М. (2009). «База знаний о биологических путях и процессах человека в реактоме». Nucleic Acids Res . 37 (выпуск базы данных): D619–D622. doi :10.1093/nar/gkn863. PMC 2686536. PMID  18981052 . 
  118. ^ Крофт, Д.; О'Келли, Г.; Ву, Г.; Хоу, Р. (2011). «Реактом: база данных реакций, путей и биологических процессов». Nucleic Acids Res . 39 (выпуск базы данных): D691–D697. doi :10.1093/nar/gkq1018. PMC 3013646. PMID  21067998 . 
  119. ^ Haw, R.; Hermjakob, H.; D'Eustachio, P.; Stein, L. (2011). «Анализ путей реактома для обогащения биологических открытий в наборах данных протеомики». Proteomics . 11 (18): 3598–3613. doi :10.1002/pmic.201100066. PMC 4617659 . PMID  21751369. 
  120. ^ Priami, C. (ред.) (2003) Вычислительные методы в системной биологии. LNCS 2602. Springer Verlag.
  121. ^ Карп, PD; Райли, M.; Сайер, M.; Паульсен, IT; Пейли, SM; Пеллегрини-Тул, A. (2000). «Базы данных ecocyc и metacyc». Nucleic Acids Res . 28 (1): 56–59. doi :10.1093/nar/28.1.56. PMC 102475. PMID  10592180 . 
  122. ^ Огата, Х.; Гото, С.; Сато, К.; Фудзибучи, В.; Боно, Х.; Канехиса, М. (1999). «Кегг: Киотская энциклопедия генов и геномов». Nucleic Acids Res . 27 (1): 29–34. doi :10.1093/nar/27.1.29. PMC 148090. PMID  9847135 . 
  123. ^ Эшбёрнер, М. (2000). «Онтология генов: инструмент для объединения биологии. Консорциум по онтологии генов». Nat. Genet . 25 (1): 25–29. doi :10.1038/75556. PMC 3037419. PMID  10802651 . 
  124. ^ Канехиса, М (2002). «Базы данных KEGG в GenomeNet». Nucleic Acids Res . 30 (1): 42–46. doi : 10.1093/nar/30.1.42. PMC 99091. PMID  11752249. 
  125. ^ Boyle, EI (2004). "GO::TermFinder–программное обеспечение с открытым исходным кодом для доступа к информации по онтологии генов и поиска значительно обогащенных терминов онтологии генов, связанных со списком генов". Биоинформатика . 20 (18): 3710–3715. doi :10.1093/bioinformatics/bth456. PMC 3037731. PMID 15297299  . 
  126. ^ Хуан, Д. В. (2007). «Инструмент функциональной классификации генов DAVID: новый биологический модульно-ориентированный алгоритм для функционального анализа больших списков генов». Genome Biol . 8 (9): R183. doi : 10.1186/gb-2007-8-9-r183 . PMC 2375021. PMID  17784955 . 
  127. ^ Maere, S (2005). «BiNGO: плагин Cytoscape для оценки чрезмерной представленности категорий Gene Ontology в биологических сетях». Биоинформатика . 21 (16): 3448–3449. doi : 10.1093/bioinformatics/bti551 . PMID  15972284.
  128. ^ Рамос, Х (2008). «Исследователь информации о белках и их свойств: простое в использовании веб-приложение с богатым клиентом для управления и функционального анализа протеомных данных». Биоинформатика . 24 (18): 2110–2111. doi :10.1093/bioinformatics/btn363. PMC 2638980. PMID  18635572 . 
  129. ^ Ли, Y (2008). «Глобальная сеть перекрестных путей». Биоинформатика . 24 (12): 1442–1447. doi : 10.1093/bioinformatics/btn200 . PMID  18434343.
  130. ^ Хатри, П.; Сирота, М.; Бьютт, А.Дж. (2012). «Десять лет анализа путей: текущие подходы и нерешенные проблемы». PLOS Comput. Biol . 8 (2): e1002375. Bibcode : 2012PLSCB ...8E2375K. doi : 10.1371/journal.pcbi.1002375 . PMC 3285573. PMID  22383865. 
  131. ^ ab Yeh, CS; Wang, JY; Cheng, TL; Juan, CH; Wu, CH; Lin, SR (2006). «Пути метаболизма жирных кислот играют важную роль в канцерогенезе колоректального рака человека по данным анализа с помощью микрочипов и биоинформатики». Cancer Letters . 233 (2): 297–308. doi :10.1016/j.canlet.2005.03.050. PMID  15885896.
  132. ^ Alberio, T.; Lopiano, L.; Fasano, M. (2012). «Клеточные модели для исследования биохимических путей при болезни Паркинсона». FEBS Journal . 279 (7): 1146–1155. doi :10.1111/j.1742-4658.2012.08516.x. PMID  22314200. S2CID  22244998.
  133. ^ Мэттсон, MP; Педерсен, WA; Дуан, W.; Калмси, C.; Камандола, S. (1999). «Клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе нарушенного энергетического метаболизма и нейрональной дегенерации при болезнях Альцгеймера и Паркинсона». Анналы Нью-Йоркской академии наук (Представленная рукопись). 893 (1): 154–175. Bibcode : 1999NYASA.893..154M. doi : 10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x. PMID  10672236. S2CID  23438312.

Внешние ссылки