stringtranslate.com

Синдекан

Синдеканы — это белки с одним трансмембранным доменом , которые, как полагают, действуют как корецепторы, особенно для рецепторов, сопряженных с G-белком . Более конкретно, эти основные белки несут от трех до пяти цепей гепарансульфата и хондроитинсульфата , т. е. они являются протеогликанами , которые позволяют взаимодействовать с большим количеством лигандов, включая факторы роста фибробластов , фактор роста эндотелия сосудов , трансформирующий фактор роста -бета, фибронектин и антитромбин -1. Взаимодействия между фибронектином и некоторыми синдеканами могут модулироваться белком внеклеточного матрикса тенасцином С.

Члены семьи и структура

Семейство белков синдекана состоит из четырех членов. Синдеканы 1 и 3 и синдеканы 2 и 4 , составляющие отдельные подсемейства, возникли в результате дупликации генов и дивергентной эволюции от одного предкового гена. [1] Номера синдеканов отражают порядок, в котором были клонированы кДНК для каждого члена семейства . Все синдеканы имеют N-концевой сигнальный пептид , эктодомен , один гидрофобный трансмембранный домен и короткий С-концевой цитоплазматический домен. [2] Все синдеканы прикреплены к плазматической мембране с помощью гидрофобного трансмембранного домена длиной 24-25 аминокислот, в отличие от другого типа протеогликанов клеточной поверхности , которые прикрепляются к клеточной мембране с помощью связи гликозил-фосфатидил-инозитол. [3] Наиболее очевидные различия между синдеканами включают (вместе с различиями в распределении) подклассификацию семейства в зависимости от наличия участков связывания ГАГ либо на обоих концах эктодомена ( синдекан-1 и -3 ), либо только в дистальной части ( синдекан-2 и -4 ) и относительно длинной области, богатой Thr-Ser-Pro, в середине эктодомена синдекана-3. [3] Эктодомены показывают наименьшее количество консервативности аминокислотной последовательности , не более 10–20%; напротив, трансмембранный и цитоплазматический домены разделяют приблизительно 60–70% идентичности аминокислотной последовательности. [4] Трансмембранные домены содержат необычный мотив последовательности аланина/глицина , в то время как цитоплазматический домен по существу состоит из двух областей консервативной аминокислотной последовательности (C1 и C2), разделенных центральной вариабельной последовательностью аминокислот, которая отличается для каждого члена семейства (V).

В клетках млекопитающих синдеканы экспрессируются уникальными генами, расположенными на разных хромосомах. Это общее отсутствие доказательств альтернативного сплайсинга в генах синдекана. Все члены семейства синдеканов имеют 5 экзонов. Разница в размере синдеканов объясняется переменной длиной экзона 3, который кодирует спейсерный домен [1, 14]. У людей длина аминокислот синдекана 1, 2, 3 и 4 составляет 310, 201, 346 и 198 соответственно. Цепи гликозаминогликана , входящие в группу гепарансульфата, являются важным компонентом синдекана и отвечают за разнообразный набор функций синдекана. Добавление гликозаминогликанов к синдекану контролируется серией посттрансляционных событий. Предпочтительное место для добавления гликозаминогликанов находится на остатке серина, за которым следует остаток глицина, где линкер присоединяется для удлинения гликозаминогликанов α-N-ацетилглюкозаминилтрансферазой I [1]. Линкер состоит из четырех сахаридов, первым из которых является ксилоза, которая является необычным сахаром в уникальном месте, присоединенным к серину белкового ядра, а затем последовательно следуют две галактозы и β-D-глюкуроновая кислота [1, 12].

Выражение

Синдеканы экспрессируются на поверхности клеток специфическим для каждой клетки образом. Например, в клетках и тканях мышей синдекан 1 высоко экспрессируется в фибробластических и эпителиальных клетках. Он особенно высок в кератиноцитах, тогда как в эндотелиальных и нервных клетках его уровень низок. К таким тканям относятся кожа, печень, почки и легкие. Синдекан 2 высоко экспрессируется в эндотелиальных, нервных и фибробластических клетках, тогда как в эпителиальных клетках его уровень низкий. Он специфичен для таких тканей, как печень, эндотелий и фибробласты. Синдекан 3 высоко экспрессируется в нервных клетках, но его уровень в эпителиальных клетках низкий или неопределяемый. В тканях он специфичен для мозга и экспрессируется на низком уровне в печени, почках, легких и тонком кишечнике. Синдекан 4 высоко экспрессируется в эпителиальных и фибробластических клетках, но его уровень в нервных и эндотелиальных клетках низкий. В тканях он преимущественно экспрессируется в печени и легких [11].

Функции

Функциональность синдекана обеспечивается гликозаминогликанами, которые помогают во взаимодействии с различными внеклеточными лигандами. В зависимости от клеточной локализации синдекана, гликозаминогликаны имеют различные структуры для удовлетворения функциональных потребностей региона. Известно, что синдеканы образуют гомологичные олигомеры, которые могут быть важны для их функций. [5]

Функции синдекана можно классифицировать четырьмя способами. Во-первых, это активация рецептора фактора роста. Гликозаминогликаны, прикрепленные к синдекану, помогают связывать различные факторы роста для активации важных клеточных сигнальных механизмов. Факторы роста, такие как FGF2 , HGF , EGF, VEGF, нейрегулины и другие, взаимодействуют с синдеканами [1, 2, 8]. Например, в месте повреждения ткани растворимые эктодомены синдекана-1 расщепляются гепараназами, образуя гепариноподобные фрагменты, которые активируют bFGF [13]. В то время как большинство факторов роста взаимодействуют с синдеканами через цепи гепарансульфата, просекреторный митоген лакритин требует гепараназу как для обнажения, так и для создания сайта связывания на N-конце синдекана 1. [6] [7]

Во-вторых, это адгезия матрицы. Синдеканы связываются со структурными молекулами внеклеточного матрикса, такими как коллагены I, III, V, фибронектин, тромбоспондин и тенасцин, обеспечивая структурную поддержку адгезии [1, 2].

Третья функция — межклеточная адгезия. Доказательства роли синдекана в межклеточной адгезии получены на основе линии клеток миеломы человека. Эти клетки миеломы имели дефицит способности прилипать друг к другу в матрице агрегации, опосредованной вращением. Этот дефицит объясняется отсутствием экспрессии синдекана 1. Синдекан 4 также взаимодействует с интегриновыми белками для межклеточной адгезии [1, 2, 12].

Последняя роль заключается в подавлении и прогрессировании опухоли. Синдеканы действуют как ингибиторы опухолей, предотвращая клеточную пролиферацию линий опухолевых клеток. Например, в линии опухолевых клеток эпителиального происхождения S115 эктодомен синдекана 1 подавляет рост клеток S115, не влияя на рост нормальных эпителиальных клеток [7]. Однако экспрессия синдекана 1 также играет роль в прогрессировании опухоли при миеломе и других видах рака [5, 6, 9, 15]. Он ассоциируется с внутриклеточным актиновым цитоскелетом и помогает поддерживать нормальную морфологию эпителиального слоя

Домены белков

Синдекановые белки могут содержать следующие белковые домены:

Клиническое значение

Эндометриоз

Синдекан-4 повышается при эндометриозе , а ингибирование синдекана-4 в эндометриоидных клетках человека приводит к снижению инвазивного роста in vitro и изменению экспрессии матриксной металлопротеиназы . [10]

Остеоартрит

Синдекан-4 повышается при остеоартрите , а ингибирование синдекана-4 снижает разрушение хряща в мышиных моделях ОА. [11]

Регуляция метаболизма и состав тела

Гомолог дрозофилы dSdc и человеческий SDC4 участвуют в энергетическом гомеостазе. [12]

Множественная миелома

Синдекан1 повышается при множественной миеломе . Высокий уровень сброшенного синдекана1 в сыворотке пациента обычно коррелирует с плохим прогнозом.

Синдекан 1 является наиболее изученным из всех синдеканов в исследованиях рака. Многие исследования показали, что синдекан 1 играет важную роль в прогрессировании рака, а также может использоваться в качестве биомаркера рака. Например, экспрессия синдекана 1 выше в костном мозге пациентов, страдающих множественной миеломой [9]. В одном опубликованном исследовании клетки, экспрессирующие растворимый эктодомен синдекана 1, способствовали росту и метастазированию В-лимфоидных опухолей более интенсивно, чем клетки, несущие поверхностный синдекан 1 или не экспрессирующие синдекан 1 [16]. Аналогичным образом экспрессия синдекана 1 была связана с низкой дифференциацией в плоскоклеточной карциноме головы и шеи [15].

Синдекан 1 также был связан с прогрессированием рака, опосредуя эффекты факторов роста в клетках. Например, экспрессия синдекана 1 увеличивается в протоковых карциномах молочной железы и связана с факторами ангиогенеза и лимфангиогенеза [5]. Исследования пациентов, страдающих раком эндометрия, показали, что у этих пациентов наблюдается повышенная экспрессия синдекана 1, а также что экспрессия этого белка положительно регулирует гиперплазию эндометрия, которая может прогрессировать до рака эндометрия [6].

Ссылки

  1. ^ Кэри, DJ (1997). «Синдеканы: многофункциональные корецепторы клеточной поверхности». Biochem. J . 327 (Pt 1): 1–16. doi :10.1042/bj3270001. PMC  1218755 . PMID  9355727.
  2. ^ Бернфилд М., Кокениеси Р. и др. (1992). «Биология синдеканов: семейство трансмембранных гепарансульфатных протеогликанов». Annu. Rev. Cell Biol . 8 : 365–393. doi :10.1146/annurev.cb.08.110192.002053. PMID  1335744.
  3. ^ ab Клаус Элениус и Маркку Ялканен (1994). "Функция синдеканов - семейства протеогликанов клеточной поверхности". Журнал клеточной науки . 107 (11): 2975–2982. doi :10.1242/jcs.107.11.2975. PMID  7698997.
  4. ^ Дэвид, Г. (1 августа 1993 г.). «Интегральные мембранные гепарансульфатные протеогликаны». FASEB J . 7 (11): 1023–1030. doi : 10.1096/fasebj.7.11.8370471 . PMID  8370471. S2CID  15925945.
  5. ^ Sungmun Choi‡1; Lee, E.; Kwon, S.; Park, H.; Yi, JY; Kim, S.; Han, I.-O.; Yun, Y.; Oh, E.-S.; et al. (2005). «Олигомеризация, индуцированная трансмембранным доменом, имеет решающее значение для функций синдекана-2 и синдекана-4*». Журнал биологической химии . 280 (52): 42573–42579. doi : 10.1074/jbc.M509238200 . PMID  16253987.{{cite journal}}: CS1 maint: numeric names: authors list (link)
  6. ^ Ma P, Beck SL, Raab RW, McKown RL, Coffman GL, Utani A, Chirico WJ, Rapraeger AC, Laurie GW (сентябрь 2006 г.). «Дегликанирование синдекана-1 гепараназой необходимо для связывания ограниченного эпителием просекреторного митогена лакритина». Журнал клеточной биологии . 174 (7): 1097–106. doi :10.1083/jcb.200511134. PMC 1666580. PMID  16982797 . 
  7. ^ Zhang Y, Wang N, Raab RW, McKown RL, Irwin JA, Kwon I, van Kuppevelt TH, Laurie GW (март 2013 г.). «Нацеливание модифицированного гепараназой синдекана-1 просекреторным митогеном лакритином требует консервативного ядра GAGAL плюс гепаран и хондроитинсульфат в качестве нового гибридного сайта связывания, который повышает селективность». Журнал биологической химии . 288 (17): 12090–101. doi : 10.1074/jbc.M112.422717 . PMC 3636894. PMID  23504321 . 
  8. ^ Lee D, Oh ES, Woods A, Couchman JR, Lee W (май 1998). «Структура раствора цитоплазматического домена синдекана-4 и его взаимодействие с фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфатом». J. Biol. Chem . 273 (21): 13022–9. doi : 10.1074/jbc.273.21.13022 . PMID  9582338.
  9. ^ Shin J, Lee W, Lee D, Koo BK, Han I, Lim Y, Woods A, Couchman JR, Oh ES (июль 2001 г.). «Структура раствора димерного цитоплазматического домена синдекана-4». Биохимия . 40 (29): 8471–8. doi :10.1021/bi002750r. PMID  11456484.
  10. ^ Chelariu-Raicu, A; Wilke, C; Brand, M; Starzinski-Powitz, A; Kiesel, L; Schüring, AN; Götte, M (2016). «Экспрессия синдекана-4 повышается при эндометриозе и способствует инвазивному фенотипу». Fertility and Sterility . 106 (2): 378–85. doi : 10.1016/j.fertnstert.2016.03.032 . PMID  27041028.
  11. ^ "SDC4: Совместные усилия OA" 2009
  12. ^ Де Лука, Мария; Янн К. Климентидис; Криста Касацца; Мишель Мозес Чемберс; Рут Чо; Сьюзан Т. Харбисон; Патрисия Джамбо-Лучони; Шаоянь Чжан; Джефф Лейпс; Хосе Р. Фернандес (июнь 2010 г.). Бергманн, Андреас (ред.). «Сохраняющаяся роль членов семейства синдеканов в регуляции энергетического метаболизма во всем организме». PLOS ONE . 5 (6): e11286. Bibcode : 2010PLoSO...511286D. doi : 10.1371 /journal.pone.0011286 . PMC 2890571. PMID  20585652. 

Внешние ссылки