Синдром Костелло , также называемый лицевого-кожно-скелетным синдромом или синдромом FCS , представляет собой редкое генетическое заболевание , поражающее многие части тела. Для него характерны задержка развития и интеллектуальные нарушения , характерные черты лица, необычайно гибкие суставы и рыхлые складки лишней кожи, особенно на кистях и стопах. [1] : 571 Часто встречаются нарушения со стороны сердца , в том числе очень учащенное сердцебиение ( тахикардия ), структурные пороки сердца и разрастание сердечной мышцы ( гипертрофическая кардиомиопатия ). Младенцы с синдромом Костелло могут быть крупными при рождении, но растут медленнее, чем другие дети, и испытывают трудности с кормлением. В более позднем возрасте люди с этим заболеванием имеют относительно низкий рост , и у многих из них снижается уровень гормонов роста . Это РАСопатия . [ нужна цитата ]
Начиная с раннего детства, люди со специфическими мутациями варианта гена синдрома Костелло имеют повышенный риск развития определенных раковых и нераковых опухолей. Небольшие наросты, называемые папилломами , являются наиболее распространенными нераковыми опухолями, наблюдаемыми при этом заболевании. Обычно они развиваются вокруг носа и рта. Наиболее частой раковой опухолью, связанной с синдромом Костелло, является опухоль мягких тканей , называемая рабдомиосаркомой . У детей и подростков с этим заболеванием также сообщалось о других видах рака, включая опухоль, возникающую в развивающихся нервных клетках ( нейробластома ) и форму рака мочевого пузыря ( переходно-клеточная карцинома ).
Синдром Костелло был обнаружен Джеком Костелло, новозеландским педиатром, в 1977 году. [2] [3] Ему приписывают первое сообщение о синдроме в Австралийском педиатрическом журнале, том 13, № 2, в 1977 году. [4]
Это состояние характеризуется задержкой развития и умственной отсталостью, рыхлыми складками кожи (особенно заметными на руках и ногах), необычайно подвижными суставами и характерными чертами лица, включая большой рот с полными губами. Другие также включают аномалии сердца. Младенцы, рожденные с этим заболеванием, могут быть крупными при рождении, но растут медленнее, чем другие дети, и испытывают трудности с кормлением. В более позднем возрасте люди с этим заболеванием имеют относительно низкий рост, и у многих из них снижается уровень гормонов роста.
Синдром Костелло вызывается любой из по меньшей мере пяти различных мутаций гена HRAS на 11 хромосоме . Этот ген дает инструкции по созданию белка H-Ras, который помогает контролировать рост и деление клеток . Мутации, вызывающие синдром Костелло, приводят к выработке белка H-Ras, который постоянно активен. Вместо того, чтобы запускать рост клеток в ответ на определенные сигналы извне клетки, сверхактивный белок заставляет клетки постоянно расти и делиться. Это неконтролируемое деление клеток может предрасполагать пострадавших к развитию доброкачественных и злокачественных опухолей. Остается неясным, как мутации HRAS вызывают другие особенности синдрома Костелло, но многие признаки и симптомы могут быть результатом избыточного роста клеток и аномального деления клеток. [ нужна цитата ]
HRAS — это протоонкоген , соматические мутации которого у здоровых людей могут способствовать развитию рака. В то время как дети с синдромом Костелло обычно имеют мутацию HRAS в каждой клетке своего тела, у здорового человека с опухолью, частично вызванной мутацией HRAS , будет только мутантный HRAS внутри опухоли. Тест на мутацию в раковых опухолях также можно использовать для проверки детей на синдром Костелло. [ нужна цитата ]
Синдром Костелло наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что одной копии измененного гена достаточно, чтобы вызвать заболевание. Почти все случаи возникли в результате новых мутаций и наблюдаются у людей, в семье которых не было случаев заболевания. Это состояние встречается редко; по состоянию на 20 апреля 2007 г. во всем мире зарегистрировано от 200 до 300 случаев. [ нужна цитата ]
Врачам может быть сложно сразу клинически диагностировать синдром Костелло, поскольку существуют схожие состояния, напоминающие этот синдром. Врач начнет с оценки роста ребенка, размера головы и веса при рождении. [ нужна цитата ]
Полногеномное тестирование ДНК и экзома следующего поколения является основным инструментом диагностики синдрома Костелло. [ нужна цитата ]
На собрании Американского общества генетики человека в 2005 году Фрэнсис Коллинз выступил с докладом о методе лечения, который он разработал для детей, страдающих прогерией . Он обсудил, как ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) влияют на H-Ras. После его презентации члены Семейной сети с синдромом Костелло обсудили возможность помощи FTI детям с синдромом Костелло. Марк Киран, выступавший на 1-м Международном симпозиуме по исследованию синдрома Костелло в 2007 году, согласился с тем, что ИФТ могут помочь детям с синдромом Костелло. Он обсудил с защитниками Костелло то, чему он научился при организации и проведении клинического исследования Прогерии с FTI, чтобы помочь им обдумать следующие шаги. [ нужна цитата ]
Еще одним препаратом, влияющим на H-Ras, является ловастатин , который планируется использовать для лечения нейрофиброматоза I типа . Когда об этом сообщили в основных новостях, Профессиональный консультативный совет по синдрому Костелло спросили о его использовании при синдроме Костелло. Исследование эффектов ловастатина было связано с Альчино Сильвой , который представил свои выводы на симпозиуме 2007 года. Сильва также считал, что лекарство, которое он изучал, может помочь детям с синдромом Костелло улучшить когнитивные функции. [ нужна цитата ]
Третье лекарство, которое может помочь детям с синдромом Костелло, — это ингибитор МЕК, который помогает ингибировать путь, ведущий к ядру клетки. [ нужна цитата ]
Испанские исследователи сообщили о развитии мыши Костелло с мутацией G12V в начале 2008 года. [5] Хотя мутация G12V редко встречается среди детей с синдромом Костелло, и у мыши G12V, похоже, не развиваются опухоли, как ожидалось, информация Сердце мышиной модели может быть передано человеку.
В конце 2008 года итальянские и японские исследователи опубликовали свою разработку рыбки данио Костелло, также с мутацией G12V. [6] Появление моделей на животных может ускорить определение вариантов лечения.
О том, что генетические мутации при HRAS вызывают синдром Костелло, впервые было сообщено в 2005 году. [7] Эти мутации, наряду с мутациями, вызывающими кардиофациально-кожный синдром , обнаруженные вскоре после этого, удивили генетиков и изменили способ группировки генетических синдромов. [ нужна цитация ] До этого генетики искали новые мутации в генах с мутациями, которые вызывали синдромы, подобные неизвестному синдрому. [ нужна цитация ] Например, исследователи изучили наиболее распространенную мутацию синдрома Нунан , PTPN11 , но не нашли ничего, связанного с синдромом Костелло или кардиофациально-кожным синдромом. [ нужна цитация ] Первая мутация, которая теперь идентифицирована как один из аллелей синдрома Костелло , была обнаружена неожиданно, когда японские исследователи использовали ДНК детей с синдромом Костелло в качестве контроля в поисках другого гена Нунан.
Генетики поняли, что синдромы, которые они группировали клинически по признакам и симптомам, были связаны между собой так, как они никогда не осознавали: мутации, вызывающие синдром Костелло, синдром Нунан и кардио-кожные синдромы, связаны между собой клеточными функциями, а не тем, что они включены или близко к гену с известной мутацией. Клеточная функция, которая их связывает, представляет собой общий сигнальный путь , который доставляет информацию извне клетки в ядро. Этот путь называется путем передачи сигнала Ras-MAP-киназы (Ras-MAPK Pathway). [8]
Некоторый текст в этой статье изначально был взят из http://ghr.nlm.nih.gov/condition=costellosyndrome, общедоступного источника .