stringtranslate.com

Синдром Гийена-Барре

Синдром Гийена-Барре ( СГБ ) — это быстро развивающаяся мышечная слабость , вызванная повреждением периферической нервной системы иммунной системой . [3] Обычно поражаются обе стороны тела, и первоначальными симптомами являются изменения чувствительности или боль, часто в спине, а также мышечная слабость, начинающаяся с ног и рук, часто распространяющаяся на руки и верхнюю часть тела. [3] Симптомы могут развиваться в течение нескольких часов или недель. [3] Во время острой фазы расстройство может быть опасным для жизни, при этом примерно у 15% людей развивается слабость дыхательных мышц, требующая искусственной вентиляции легких . [1] У некоторых людей наблюдаются изменения в функции автономной нервной системы , что может привести к опасным отклонениям в частоте сердечных сокращений и артериальном давлении . [3]

Хотя причина неизвестна, лежащий в основе механизм включает аутоиммунное расстройство , при котором иммунная система организма ошибочно атакует периферические нервы и повреждает их миелиновую изоляцию. [3] Иногда эта иммунная дисфункция вызывается инфекцией или, реже, хирургическим вмешательством и вакцинацией . [1] [3] Диагноз обычно основывается на признаках и симптомах путем исключения альтернативных причин и подтверждается такими тестами, как исследования нервной проводимости и исследование спинномозговой жидкости . [3] Существует ряд подтипов, основанных на областях слабости, результатах исследований нервной проводимости и наличии определенных антител . [5] Это классифицируется как острая полинейропатия . [1]

У тех, у кого наблюдается тяжелая слабость, быстрое лечение внутривенными иммуноглобулинами или плазмаферезом вместе с поддерживающей терапией приведет к хорошему выздоровлению в большинстве случаев. [3] Выздоровление может занять от нескольких недель до нескольких лет, при этом примерно у трети людей сохраняется постоянная слабость. [3] Во всем мире смерть наступает примерно у 7,5% пострадавших. [1] Синдром Гийена-Барре встречается редко, 1 или 2 случая на 100 000 человек в год. [3] [4] Болезнь, поразившая президента США Франклина Д. Рузвельта и оставившая его парализованным ниже пояса, которая в то время считалась полиомиелитом , на самом деле могла быть синдромом Гийена-Барре, согласно более поздним исследованиям. [6]

Синдром назван в честь французских неврологов Жоржа Гийена и Жана Александра Барре , которые совместно с французским врачом Андре Штролем описали это состояние в 1916 году. [7] [8]

Признаки и симптомы

Первыми симптомами синдрома Гийена-Барре являются онемение, покалывание и боль, по отдельности или в сочетании. Затем следует слабость ног и рук, которая одинаково затрагивает обе стороны и ухудшается со временем. [9] [10] Слабость может достигать максимальной степени тяжести от половины дня до более чем двух недель, а затем становится постоянной. [10] У одного из пяти человек слабость продолжает прогрессировать в течение четырех недель. [5] Также могут быть затронуты мышцы шеи, и примерно у половины пациентов вовлекаются черепные нервы , иннервирующие голову и лицо; это может привести к слабости мышц лица , затруднению глотания и иногда слабости глазных мышц . [5] У 8% слабость затрагивает только ноги (параплегия или парапарез). [5] Вовлечение мышц, контролирующих мочевой пузырь и анус, нетипично. [10] В общей сложности около трети людей с синдромом Гийена-Барре продолжают ходить. [5] После того, как слабость перестала прогрессировать, она сохраняется на стабильном уровне («фаза плато»), прежде чем наступит улучшение. Фаза плато может длиться от двух дней до шести месяцев, но наиболее распространенная продолжительность составляет неделю. [5] Симптомы, связанные с болью, затрагивают более половины и включают боль в спине , болезненное покалывание, мышечную боль и боль в голове и шее, связанную с раздражением оболочки мозга. [5]

Многие люди с синдромом Гийена-Барре испытывали признаки и симптомы инфекции в течение 3–6 недель до появления неврологических симптомов. Это может быть инфекция верхних дыхательных путей (ринит, боль в горле) или диарея . [10]

Различные варианты проявления синдрома Гийена-Барре

У детей, особенно младше шести лет, диагностика может быть затруднена, и это состояние часто поначалу (иногда в течение двух недель) ошибочно принимают за другие причины болей и затруднений при ходьбе, такие как вирусные инфекции [5] или проблемы с костями и суставами [11] .

При неврологическом обследовании характерными признаками являются снижение силы мышц и снижение или отсутствие сухожильных рефлексов ( гипо- или арефлексия соответственно). Однако у небольшой части пациентов наблюдаются нормальные рефлексы в пораженных конечностях до развития арефлексии, а у некоторых могут быть преувеличенные рефлексы. [5] При варианте синдрома Гийена-Барре Миллера-Фишера (см. ниже) может быть обнаружена триада слабости глазных мышц, нарушений координации , а также отсутствие рефлексов. [10] Уровень сознания обычно не затронут при синдроме Гийена-Барре, но подтип энцефалита ствола мозга Бикерстаффа может характеризоваться сонливостью, сонливостью или комой. [7] [12]

Дыхательная недостаточность

У четверти всех людей с синдромом Гийена-Барре развивается слабость дыхательных мышц, что приводит к дыхательной недостаточности , неспособности адекватно дышать для поддержания здорового уровня кислорода и/или углекислого газа в крови. [5] [10] [13] Этот опасный для жизни сценарий осложняется другими медицинскими проблемами, такими как пневмония , тяжелые инфекции , тромбы в легких и кровотечение в пищеварительном тракте у 60% тех, кому требуется искусственная вентиляция легких. [10]

Автономная дисфункция

Автономная или непроизвольная нервная система , которая участвует в контроле функций организма, таких как частота сердечных сокращений и артериальное давление , поражается у двух третей людей с синдромом Гийена-Барре, но степень воздействия различна. [5] Двадцать процентов могут испытывать серьезные колебания артериального давления и нарушения сердечного ритма , иногда до такой степени, что сердцебиение останавливается и требуется лечение с использованием кардиостимулятора . [10] Другие сопутствующие проблемы - это аномалии потоотделения и изменения в реактивности зрачков . [7] Вовлечение автономной нервной системы может затронуть даже тех, у кого нет тяжелой мышечной слабости. [7]

Причины

Начало инфекции

Изображение Campylobacter jejuni , полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа , которое вызывает около 30% случаев синдрома Гийена-Барре.

Две трети людей с синдромом Гийена-Барре перенесли инфекцию до начала заболевания. Чаще всего это эпизоды гастроэнтерита или инфекции дыхательных путей . Во многих случаях точную природу инфекции можно подтвердить. [5] Примерно 30% случаев провоцируются бактериями Campylobacter jejuni , которые вызывают диарею. Еще 10% связаны с цитомегаловирусом (ЦМВ, HHV-5). Несмотря на это, только у очень немногих людей с инфекциями Campylobacter или ЦМВ развивается синдром Гийена-Барре (0,25–0,65 на 1000 и 0,6–2,2 на 1000 эпизодов соответственно). [10] Штамм Campylobacter может определять риск СГБ; разные формы бактерий имеют разные липополисахариды на своей поверхности, и некоторые из них могут вызывать заболевание (см. ниже), а другие — нет. [5]

Связи между другими инфекциями и синдромом Гийена-Барре менее очевидны. Два других вируса герпеса ( вирус Эпштейна–Барр /HHV-4 и вирус ветряной оспы /HHV-3) и бактерия Mycoplasma pneumoniae были связаны с синдромом Гийена-Барре. [10] Известно, что синдром Гийена-Барре возникает после гриппа, и было показано, что вакцинация от гриппа связана с уменьшением риска. [14] Тропические флавивирусные инфекции, лихорадка денге и вирус Зика, также были связаны с эпизодами синдрома Гийена-Барре. [15] [16] Было обнаружено, что предыдущая инфекция вируса гепатита Е чаще встречается у людей с синдромом Гийена-Барре. [5] [8]

Начало вакцинации

Увеличение случаев синдрома Гийена-Барре последовало за иммунизацией против гриппа, которая последовала за вспышкой свиного гриппа 1976 года (H1N1 A/NJ/76); у 8,8 случаев на миллион (0,0088 на 1000) реципиентов развился синдром как осложнение. [17] Случаи СГБ произошли у 362 пациентов в течение 6 недель после вакцинации против гриппа 45 миллионов человек, что в 8,8 раз больше обычных показателей. [18] СГБ, вызванный вакцинацией против свиного гриппа 1976 года, был исключением; небольшие увеличения заболеваемости наблюдались в последующих кампаниях вакцинации, но не в той же степени. [17] Пандемическая вакцина против гриппа 2009 года против пандемического вируса свиного гриппа H1N1/PDM09 не вызвала значительного увеличения случаев. Фактически, «исследования выявили небольшое увеличение примерно на 1 случай на миллион вакцин по сравнению с исходным уровнем, что аналогично тому, что наблюдалось после введения сезонных вакцин против гриппа в течение последних нескольких лет». [10] Естественная инфекция гриппа является более сильным фактором риска развития СГБ, чем вакцинация от гриппа, и вакцинация снизила риск СГБ в целом, снизив риск заражения гриппом. [19]

В Соединенных Штатах синдром Гийена-Барре после вакцинации против сезонного гриппа включен в таблицу поражений от вакцин федерального правительства . [20] 24 марта 2021 года после изучения нескольких пострегистрационных наблюдательных исследований, в которых повышенный риск синдрома Гийена-Барре наблюдался через 42 дня после вакцинации вакциной Shingrix от опоясывающего лишая , FDA потребовало от производителя GlaxoSmithKline внести изменения в маркировку безопасности , включив в нее предупреждения о риске синдрома Гийена-Барре. [21]

Инфекция COVID-19 или вакцина, связанная с

СГБ был зарегистрирован в связи с COVID-19 и может быть потенциальным неврологическим осложнением заболевания. [22] [23] [24] [25] СГБ был зарегистрирован как очень редкий побочный эффект вакцин Janssen и Oxford–AstraZeneca COVID-19 [26] , и Европейское агентство по лекарственным средствам выпустило предупреждение для пациентов и поставщиков медицинских услуг. [27] Первоначально сообщалось, что частота СГБ после вакцинации вакциной Oxford–AstraZeneca ниже, чем частота СГБ после инфекции COVID-19. [28] Однако более поздние исследования не обнаружили измеримой связи между инфекцией COVID-19 и СГБ, в то время как корреляция с первой дозой вакцин AstraZeneca или Janssen по-прежнему была положительной. [29]

Сообщалось, что COVID-19 вызывает периферическую невропатию, а в последнее время появились некоторые свидетельства ухудшения аутоиммунных заболеваний, включая синдром Гийена-Барре. [30]

Вызванный наркотиками

Цимелидин , антидепрессант, имел очень благоприятный профиль безопасности, но из-за редких сообщений о случаях синдрома Гийена-Барре был отозван с рынка. [31] [32] [33]

Патофизиология

На одном конце удлиненной структуры находится разветвленная масса. В центре этой массы находится ядро, а ответвления — дендриты. Толстый аксон отходит от массы, заканчиваясь дальнейшими разветвлениями, которые обозначены как окончания аксона. Вдоль аксона расположено несколько выступов, обозначенных как миелиновые оболочки.
Сома
Ядро
Структура типичного нейрона
Синдром Гийена-Барре – повреждение нервов

Нервная дисфункция при синдроме Гийена-Барре вызвана иммунной атакой на нервные клетки периферической нервной системы и их опорные структуры. Нервные клетки имеют свое тело (сому) в спинном мозге и длинный отросток ( аксон ), который переносит электрические нервные импульсы к нервно-мышечному соединению , где импульс передается в мышцу. Аксоны обернуты оболочкой из шванновских клеток , содержащих миелин . Между шванновскими клетками находятся промежутки ( перехваты Ранвье ), где обнажается аксон. [10] Различные типы синдрома Гийена-Барре характеризуются различными типами иммунных атак. Демиелинизирующий вариант (AIDP, см. ниже) характеризуется повреждением миелиновой оболочки лейкоцитами ( Т -лимфоцитами и макрофагами ); этому процессу предшествует активация группы белков крови, известных как комплемент . Напротив, аксональный вариант опосредован антителами IgG и комплементом против клеточной мембраны, покрывающей аксон, без прямого участия лимфоцитов. [10]

При синдроме Гийена-Барре сообщалось о различных антителах, направленных на нервные клетки. При аксональном подтипе эти антитела, как было показано, связываются с ганглиозидами , группой веществ, обнаруженных в периферических нервах. Ганглиозид — это молекула, состоящая из церамида, связанного с небольшой группой сахаров гексозного типа и содержащего различное количество групп N -ацетилнейраминовой кислоты . Четыре основных ганглиозида, против которых были описаны антитела, — это GM1 , GD1a, GT1a и GQ1b, причем различные антиганглиозидные антитела связаны с определенными особенностями; например, антитела GQ1b были связаны с вариантом СГБ Миллера-Фишера и родственными формами, включая энцефалит Бикерстаффа. [10] Выработка этих антител после инфекции, вероятно, является результатом молекулярной мимикрии , когда иммунная система реагирует на микробные вещества, но полученные антитела также реагируют с веществами, естественным образом встречающимися в организме. [10] [34] После заражения кампилобактером организм вырабатывает антитела класса IgA ; только небольшая часть людей также вырабатывает антитела IgG против веществ клеточной стенки бактерий (например, липоолигосахаридов), которые перекрестно реагируют с ганглиозидами нервных клеток человека. В настоящее время неизвестно, как этот процесс избегает центральной толерантности к ганглиозидам, которая призвана подавлять выработку антител против собственных веществ организма. [35] Не все антиганглиозидные антитела вызывают заболевание, и недавно было высказано предположение, что некоторые антитела связываются с более чем одним типом эпитопа одновременно (гетеродимерное связывание) и что это определяет ответ. Кроме того, развитие патогенных антител может зависеть от присутствия других штаммов бактерий в кишечнике. [35]

Было высказано предположение, что неправильная техника инъекции может также вызвать прямое повреждение подмышечных нервов, прилегающих к месту инъекции в дельтовидной мышце, что может привести к периферической невропатии. Последующая трансфекция вакцины и трансляция в нервах может стимулировать иммунный ответ против нервных клеток, потенциально вызывая аутоиммунное повреждение нервов, что приводит к таким состояниям, как синдром Гийена-Барре. [36]

Диагноз

Диагностика синдрома Гийена-Барре зависит от таких признаков, как быстрое развитие мышечного паралича, отсутствие рефлексов, отсутствие лихорадки и отсутствие вероятной причины. Анализ спинномозговой жидкости (через люмбальную спинномозговую пункцию ) и исследования нервной проводимости являются вспомогательными исследованиями, обычно проводимыми при диагностике синдрома Гийена-Барре. [5] [8] [10] Тестирование на антиганглиозидные антитела проводится часто, но его вклад в диагностику обычно ограничен. [5] Анализы крови обычно проводятся для исключения возможности другой причины слабости, такой как низкий уровень калия в крови . [10] Аномально низкий уровень натрия в крови часто встречается при синдроме Гийена-Барре. Это объясняется неадекватной секрецией антидиуретического гормона , что приводит к относительной задержке воды. [37]

Во многих случаях магнитно-резонансная томография спинного мозга проводится для различения синдрома Гийена-Барре и других состояний, вызывающих слабость конечностей, таких как компрессия спинного мозга . [5] [10] Если МРТ-сканирование показывает усиление нервных корешков , это может быть признаком синдрома Гийена-Барре. [5] У детей эта особенность присутствует в 95% сканирований, но она не является специфичной для синдрома Гийена-Барре, поэтому необходимы и другие подтверждения. [11]

Спинномозговая жидкость

Спинномозговая жидкость окружает мозг и позвоночник, а люмбальная пункция или спинномозговая пункция представляет собой удаление небольшого количества жидкости с помощью иглы, вставленной между поясничными позвонками . Характерными признаками синдрома Гийена-Барре являются повышенный уровень белка, обычно более 0,55 г/л, и менее 10 лейкоцитов на кубический миллиметр жидкости («альбуминоцитологическая диссоциация»). [38] Эта закономерность отличает синдром Гийена-Барре от других состояний (таких как лимфома и полиомиелит ), при которых повышены как белок, так и количество клеток . Повышенные уровни белка в СМЖ обнаруживаются примерно у 50% пациентов в первые 3 дня после появления слабости, которые увеличиваются до 80% после первой недели. [5]

Повторение люмбальной пункции в течение болезни не рекомендуется. Уровень белка может повыситься после лечения. [5]

Нейрофизиология

Прямая оценка нервной проводимости электрических импульсов может исключить другие причины острой мышечной слабости, а также различить различные типы синдрома Гийена-Барре. Могут быть выполнены игольчатая электромиография (ЭМГ) и исследования нервной проводимости. В течение первых двух недель эти исследования могут не показать никаких отклонений. [5] [39] Нейрофизиологические исследования не требуются для диагностики. [10]

Формальные критерии существуют для каждого из основных подтипов синдрома Гийена-Барре (AIDP и AMAN/AMSAN, см. ниже), но они могут неправильно классифицировать некоторые случаи (особенно там, где есть обратимое нарушение проводимости), и поэтому были предложены изменения этих критериев. [40] Иногда повторное тестирование может быть полезным. [40]

Клинические подтипы

Выделяют несколько подтипов синдрома Гийена-Барре. [5] [40] Несмотря на это, у многих людей наблюдаются перекрывающиеся симптомы, которые могут затруднить классификацию в отдельных случаях. [7] [41] Все типы имеют частичные формы. Например, некоторые люди испытывают только изолированные проблемы с движением глаз или координацией; считается, что они являются подтипом синдрома Миллера-Фишера и имеют схожие паттерны антиганглиозидных антител. [12] [41]

Другие диагностические объекты часто включаются в спектр синдрома Гийена-Барре. Энцефалит ствола мозга Бикерстаффа (BBE), например, является частью группы состояний, которые в настоящее время рассматриваются как формы синдрома Миллера-Фишера (синдром антител к GQ1b), [12], а также связанное с ним состояние, обозначенное как «острая атаксическая гиперсомния» [43] , при котором присутствуют проблемы с координацией и сонливость, но мышечная слабость не обнаруживается. [41] BBE характеризуется быстрым началом офтальмоплегии, атаксии и нарушения сознания и может быть связан с отсутствием или снижением сухожильных рефлексов, а также симптомом Бабинского . [41] Течение заболевания обычно монофазное, но сообщалось о рецидивирующих эпизодах. Аномалии МРТ в стволе мозга были зарегистрированы в 11%. [12]

Вопрос о том, можно ли рассматривать изолированную острую потерю чувствительности как форму синдрома Гийена-Барре, остается спорным; это редкое явление по сравнению с синдромом Гийена-Барре с мышечной слабостью, но без сенсорных симптомов. [39]

Уход

Иммунотерапия

Плазмаферез и внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) являются двумя основными методами иммунотерапии при СГБ. Плазмаферез пытается уменьшить атаку организма на нервную систему путем фильтрации антител из кровотока. [44] Аналогичным образом, введение ВВИГ нейтрализует вредные антитела и воспаление. Эти два метода лечения одинаково эффективны, но их сочетание не намного лучше, чем каждый из них по отдельности. [45] Плазмаферез ускоряет выздоровление, если его применять в течение четырех недель с момента появления симптомов. [46] ВВИГ действует так же, как плазмаферез, если начинать в течение двух недель с момента появления симптомов, и имеет меньше осложнений. [46] ВВИГ обычно используют первым из-за простоты применения и безопасности; риски включают в себя иногда вызывающее воспаление печени или, в редких случаях, почечную недостаточность. [47] Было обнаружено, что глюкокортикоиды сами по себе неэффективны в ускорении выздоровления и могут потенциально задержать выздоровление. [48]

Дыхательная недостаточность

Дыхательная недостаточность может потребовать интубации трахеи и респираторной поддержки с помощью искусственной вентиляции легких , как правило, в отделении интенсивной терапии . Необходимость в респираторной поддержке можно предвидеть путем измерения двух дыхательных тестов на основе спирометрии : форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и отрицательной инспираторной силы (НИС). ФЖЕЛ менее 15 мл на килограмм веса тела или НИС менее 60  смH 2 O считаются маркерами тяжелой дыхательной недостаточности. [49]

Боль

Хотя боль часто встречается у людей с синдромом Гийена-Барре, исследований, сравнивающих различные типы обезболивающих препаратов, недостаточно, чтобы дать рекомендации относительно того, какие из них следует использовать. [50]

Реабилитация

После острой фазы около 40% людей нуждаются в интенсивной реабилитации с помощью многопрофильной команды, чтобы сосредоточиться на улучшении повседневной активности (ADLs). [51] Исследования по этому вопросу были ограниченными, но вполне вероятно, что интенсивная реабилитация улучшает долгосрочные симптомы. [52] Команды могут включать физиотерапевтов , эрготерапевтов , логопедов, социальных работников, психологов , других смежных медицинских работников и медсестер . Команда обычно работает под наблюдением невролога или врача-реабилитолога, определяющего цели лечения. [51]

Физиотерапевтические вмешательства включают в себя силу, выносливость и тренировку походки с постепенным увеличением подвижности, поддержание осанки и выравнивания, а также функции суставов. Трудотерапия направлена ​​на улучшение повседневной функции с домашними и общественными задачами, а также вождением и работой. Могут быть предоставлены модификации дома, вспомогательные средства для ходьбы, ортопедические изделия и шины. [51] Вклад логопеда может потребоваться для тех, у кого есть проблемы с речью и глотанием, а также для поддержки общения у тех, кому требуется постоянная поддержка дыхания (часто через трахеостомию ). Пищевая поддержка может быть предоставлена ​​командой и диетологами . Психологи могут предоставлять консультации и поддержку. Психологические вмешательства также могут потребоваться при тревоге, страхе и депрессии. [51]

Постоянная поддержка сообщества специалистов, информация, советы и рекомендации доступны в ряде благотворительных организаций , неправительственных организаций (НПО) и консультативных групп пациентов по всему миру. В Соединенном Королевстве это предоставляется GAIN (Guillain–Barré and Associated Inflammatory Neuropathies), [53] в США это предоставляется GBS/CIDP Foundation International, [54] а в Европейском Союзе это предоставляется рядом организаций под эгидой EPODIN (European Patient Organization for Disimmune & Inflammatory Neuropathies). [55]

Прогноз

Синдром Гийена-Барре может привести к смерти в результате многих осложнений: тяжелых инфекций, тромбов и остановки сердца, вероятно, из-за автономной нейропатии. Несмотря на оптимальное лечение, это происходит примерно в 5% случаев. [10]

Существует разница в скорости и степени выздоровления. [10] Прогноз синдрома Гийена-Барре определяется в основном возрастом (у людей старше 40 лет может быть худший исход) и тяжестью симптомов через две недели. Кроме того, у тех, кто перенес диарею до начала заболевания, прогноз хуже. [13] При исследовании нервной проводимости наличие блокады проводимости предсказывает худший исход через 6 месяцев. [13] У тех, кто получил внутривенные иммуноглобулины, меньшее увеличение IgG в крови через две недели после введения связано с худшими результатами подвижности через шесть месяцев, чем у тех, у кого уровень IgG существенно увеличился. [13] Если заболевание продолжает прогрессировать более четырех недель или наблюдаются множественные колебания тяжести (более двух за восемь недель), диагноз может быть хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией , которая лечится по-другому. [5]

В научных исследованиях исход эпизода синдрома Гийена-Барре регистрируется по шкале от 0 до 6, где 0 обозначает полное здоровье; 1 — очень незначительные симптомы, но пациент может бегать; 2 — пациент может ходить, но не может бегать; 3 — пациент нуждается в палке или другой поддержке; 4 — пациент прикован к постели или креслу; 5 — пациент нуждается в длительной респираторной поддержке; 6 — пациент умирает. [56]

Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQL), после приступа синдрома Гийена-Барре может быть значительно нарушено. Примерно пятая часть не может ходить без посторонней помощи через шесть месяцев, и многие испытывают хроническую боль , усталость и трудности с работой, образованием, хобби и общественной деятельностью. [57] HRQL значительно улучшается в течение первого года. [57]

Эпидемиология

В западных странах число новых эпизодов в год оценивается в пределах от 0,89 до 1,89 случаев на 100 000 человек. Дети и молодые люди подвержены заболеванию реже, чем пожилые люди: относительный риск увеличивается на 20% за каждое десятилетие жизни. [4] Мужчины более склонны к развитию синдрома Гийена-Барре, чем женщины; относительный риск для мужчин составляет 1,78 по сравнению с женщинами. [4] [10]

Распределение подтипов различается в зависимости от страны. В Европе и США 60–80% людей с синдромом Гийена–Барре имеют демиелинизирующий подтип (AIDP), а AMAN поражает лишь небольшое количество (6–7%). В Азии, Центральной и Южной Америке эта доля значительно выше (30–65%). Это может быть связано с воздействием различных видов инфекции, а также с генетическими характеристиками этой популяции. [5] Считается, что вариант Миллера–Фишера более распространен в Юго-Восточной Азии. [10] [12]

История

Жорж Гийен , вместе с Барре и Штролем, описал два случая самоограничивающегося острого паралича с особыми изменениями в спинномозговой жидкости. Он сменил своего учителя Пьера Мари на посту профессора неврологии в госпитале Сальпетриер в Париже в 1925 году. [58]

Жан-Батист Октав Ландри впервые описал это расстройство в 1859 году. [59] В 1916 году Жорж Гийен , Жан Александр Барре и Андре Штрол диагностировали это заболевание у двух солдат и описали ключевую диагностическую аномалию — альбуминоцитологическую диссоциацию — повышенную концентрацию белка в спинномозговой жидкости, но нормальное количество клеток. [7] [8] [60]

C. Miller Fisher описал вариант, который носит его имя, в 1956 году. [12] [61] Британский невролог Эдвин Бикерстафф описал тип энцефалита в 1951 году и внес дальнейший вклад в другой статье в 1957 году. [12] [62] [63] Гийен сообщил о некоторых из этих особенностей до их полного описания в 1938 году. [12] С тех пор были описаны дополнительные подтипы, такие как форма, характеризующаяся чистой атаксией, и тип, вызывающий слабость глоточно-шейно-плечевых мышц. [12] Аксональный подтип был впервые описан в 1986 году. [64]

Диагностические критерии были разработаны в конце 1970-х годов после серии случаев, связанных с вакцинацией от свиного гриппа . Они были уточнены в 1990 году. [5] [65] Определение случая было пересмотрено Brighton Collaboration по безопасности вакцин в 2009 году, [66] но в основном предназначено для исследований. [5] Плазмаферез был впервые использован в 1978 году, и его польза была подтверждена в более крупных исследованиях в 1985 году. [67] Внутривенные иммуноглобулины были введены в 1988 году, и исследования в начале 1990-х годов показали, что они были не менее эффективны, чем плазмаферез. [67]

Направления исследований

Понимание механизма заболевания синдромом Гийена-Барре в последние годы претерпело изменения. [39] Разработка новых методов лечения была ограничена с тех пор, как в 1980-х и 1990-х годах была введена иммунотерапия. [39] [67] Текущие исследования направлены на демонстрацию того, могут ли некоторые люди, получившие внутривенный иммуноглобулин, получить пользу от второго курса, если уровни антител, измеренные в крови после лечения, показали лишь небольшое увеличение. [13] [67] Исследования иммунодепрессантов микофенолата мофетила , нейротрофического фактора мозга и интерферона бета (IFN-β) не продемонстрировали преимуществ, которые бы поддерживали их широкое применение. [67]

Для исследований часто используется модель на животных (экспериментальный аутоиммунный неврит у крыс), и некоторые агенты показали себя многообещающими: глатирамера ацетат , хинупрамин , фасудил (ингибитор фермента Rho-киназы ) [39] и сердечный препарат флекаинид [67] . Антитело, нацеленное на антиганглиозидное антитело анти-GD3, показало свою эффективность в лабораторных исследованиях [39] . Учитывая роль системы комплемента в синдроме Гийена-Барре, было высказано предположение, что ингибиторы комплемента (такие как препарат экулизумаб ) могут быть эффективными [67] .

У животных это называется острым полирадикулоневритом или «параличом кунхаунда», и может начаться у кунхаунда через 7-10 дней после передачи от енотов . Если кунхаунд не контактировал с енотами, болезнь называется острым идиопатическим полирадикулоневритом. [68] [69]

Ссылки

  1. ^ abcdefg Ферри ФФ (2016). Клинический консультант Ферри 2017: 5 книг в 1. Elsevier Health Sciences. стр. 529. ISBN 9780323448383. Архивировано из оригинала 2016-08-21.
  2. ^ "Определение СИНДРОМА ГИЙЕНА-БАРРЕ". www.merriam-webster.com . Получено 2023-01-27 .
  3. ^ abcdefghijklmnop "Информационный бюллетень о синдроме Гийена–Барре". NIAMS . 1 июня 2016 г. Архивировано из оригинала 5 августа 2016 г. Получено 29 августа 2022 г.
  4. ^ abcd Sejvar JJ, Baughman AL, Wise M, Morgan OW (2011). «Популяционная заболеваемость синдромом Гийена-Барре: систематический обзор и метаанализ». Neuroepidemiology . 36 (2): 123–33. doi :10.1159/000324710. PMC 5703046 . PMID  21422765. 
  5. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa van den Berg B, Walgaard C, Drenthen J, Fokke C, Jacobs BC, van Doorn PA (август 2014 г.). «Синдром Гийена-Барре: патогенез, диагностика, лечение и прогноз». Обзоры природы. Неврология . 10 (8): 469–82. дои : 10.1038/nrneurol.2014.121 . PMID  25023340. S2CID  25154778.
  6. ^ https://www.science.org/content/article/did-fdr-have-guillain-barr
  7. ^ abcdef van Doorn PA, Ruts L, Jacobs BC (октябрь 2008 г.). «Клинические особенности, патогенез и лечение синдрома Гийена-Барре». The Lancet. Неврология . 7 (10): 939–50. doi :10.1016/S1474-4422(08)70215-1. PMID  18848313. S2CID  9307245.
  8. ^ abcd Eldar AH, Chapman J (апрель 2014 г.). «Синдром Гийена-Барре и другие иммуноопосредованные нейропатии: диагностика и классификация». Autoimmunity Reviews . 13 (4–5): 525–30. doi :10.1016/j.autrev.2014.01.033. PMID  24434363.
  9. ^ Уиллисон Х.Дж., Джейкобс, Британская Колумбия, Ван Доорн, Пенсильвания (август 2016 г.). «Синдром Гийена-Барре». Ланцет . 388 (10045): 717–27. дои : 10.1016/S0140-6736(16)00339-1 . ПМИД  26948435.
  10. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Юки Н, Хартунг ХП (июнь 2012 г.). «Синдром Гийена-Барре». The New England Journal of Medicine . 366 (24): 2294–304. doi :10.1056/NEJMra1114525. PMID  22694000.
  11. ^ ab Ryan MM (декабрь 2013 г.). «Детский синдром Гийена-Барре». Current Opinion in Pediatrics . 25 (6): 689–93. doi :10.1097/MOP.0b013e328365ad3f. PMID  24240288. S2CID  34011924.
  12. ^ abcdefghi Shahrizaila N, Yuki N (май 2013 г.). «Энцефалит ствола мозга Бикерстаффа и синдром Фишера: синдром антител против GQ1b». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 84 (5): 576–83. doi : 10.1136/jnnp-2012-302824 . PMID  22984203.
  13. ^ abcde van Doorn PA, Kuitwaard K, Walgaard C, van Koningsveld R, Ruts L, Jacobs BC (май 2010 г.). «Лечение и прогноз ВВИГ при синдроме Гийена-Барре». Журнал клинической иммунологии . 30 (Приложение 1): С74-8. дои : 10.1007/s10875-010-9407-4. ПМЦ 2883091 . ПМИД  20396937. 
  14. ^ Веллоцци, К.; Икбал, С.; Бродер, К. (15 апреля 2014 г.). «Синдром Гийена-Барре, грипп и вакцинация против гриппа: эпидемиологические данные». Клинические инфекционные заболевания . 58 (8): 1149–1155. doi : 10.1093/cid/ciu005 . PMID  24415636.
  15. ^ Карод-Артал Ф.Дж., Вичманн О., Фаррар Дж., Гаскон Дж. (сентябрь 2013 г.). «Неврологические осложнения инфекции, вызванной вирусом денге». «Ланцет». Неврология . 12 (9): 906–919. дои : 10.1016/S1474-4422(13)70150-9. PMID  23948177. S2CID  13948773.
  16. ^ Gatherer D, Kohl A (февраль 2016 г.). «Вирус Зика: ранее медленная пандемия быстро распространяется по Америке» (PDF) . Журнал общей вирусологии . 97 (2): 269–273. doi : 10.1099/jgv.0.000381 . PMID  26684466.
  17. ^ ab Lehmann HC, Hartung HP, Kieseier BC, Hughes RA (сентябрь 2010 г.). «Синдром Гийена-Барре после воздействия вируса гриппа». The Lancet. Инфекционные заболевания . 10 (9): 643–51. doi :10.1016/S1473-3099(10)70140-7. PMID  20797646.
  18. ^ Нельсон, К. Э. (2012). «Приглашенный комментарий: вакцина против гриппа и синдром Гийена-Барре — есть ли риск?». Американский журнал эпидемиологии . 175 (11): 1129–1132. doi : 10.1093/aje/kws194 . PMID  22582208.
  19. ^ DeStefano F, Bodenstab HM, Offit PA (август 2019 г.). «Основные противоречия в безопасности вакцин в Соединенных Штатах». Клинические инфекционные заболевания . 69 (4): 726–731. doi : 10.1093/cid/ciz135 . PMID  30753348.
  20. ^ "Таблица повреждений от вакцин - HRSA" (PDF) . HRSA . 22 марта 2017 г. . Получено 23 октября 2019 г. .
  21. ^ "Новое сообщение о безопасности вакцины Shingrix". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 2021-03-25 . Получено 2021-10-18 .Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  22. ^ Эллул MA, Бенджамин L, Сингх B, Лант S, Майкл BD, Истон A и др. (сентябрь 2020 г.). «Неврологические ассоциации COVID-19». The Lancet. Неврология . 19 (9): 767–783. doi : 10.1016/S1474-4422(20)30221-0 . PMC 7332267. PMID  32622375 . 
  23. ^ Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, Ruiz L, Invernizzi P, Cuzzoni MG и др. (июнь 2020 г.). «Синдром Гийена-Барре, связанный с SARS-CoV-2». The New England Journal of Medicine . 382 (26): 2574–2576. doi :10.1056/NEJMc2009191. PMC 7182017. PMID  32302082 . 
  24. ^ Paterson RW, Brown RL, Benjamin L, Nortley R, Wiethoff S, Bharucha T и др. (Июль 2020 г.). «Развивающийся спектр неврологии COVID-19: клинические, радиологические и лабораторные данные». Brain . 143 (10): 3104–3120. doi : 10.1093/brain/awaa240 . PMC 7454352 . PMID  32637987. 
  25. ^ Абу-Румейле, Самир; Абдельхак, Ахмед; Фоски, Маттео; Тумани, Хайреттин; Отто, Маркус (2021). «Спектр синдрома Гийена-Барре, связанный с COVID-19: современный систематический обзор 73 случаев». Журнал неврологии . 268 (4): 1133–1170. doi :10.1007/s00415-020-10124-x. ISSN  1432-1459. PMC 7445716. PMID  32840686 . 
  26. ^ "Вакцина от COVID-19 Janssen: синдром Гийена-Барре указан как очень редкий побочный эффект". Европейское агентство по лекарственным средствам . 22 июля 2021 г. Получено 13 сентября 2021 г.
  27. ^ «Аутоиммунное повреждение нервов после вакцинации от COVID: EMA выпустило предупреждение для пациентов и медицинских работников». BMJ . 2024-07-31 . Получено 2024-08-06 .
  28. ^ Patone, Martina (2021). «Неврологические осложнения после первой дозы вакцины COVID-19 и инфекции SARS-CoV-2». Nature Medicine . 27 (12): 2144–2153. doi :10.1038/s41591-021-01556-7. PMC 8629105 . PMID  34697502. 
  29. ^ UCL (2022-05-30). "Рост заболеваемости синдромом Гийена-Барре после вакцины AstraZeneca". Новости UCL . Получено 2022-06-22 .
  30. ^ Финстерер, Йозеф; Скорца, Фульвио Александре; Скорца, Карла Алессандра; Фиорини, Ана Клаудия (19 июля 2021 г.). «Периферическая невропатия при COVID-19 обусловлена ​​иммунными механизмами, уже существующими факторами риска, противовирусными препаратами или постельными принадлежностями в отделении интенсивной терапии». Arquivos de Neuro-Psiquiatria . 79 (10): 924–928. doi : 10.1590/0004-282X-ANP-2021-0030 . PMID  34287509. S2CID  236157120.
  31. ^ Fagius J, Osterman PO, Sidén A, Wiholm BE (январь 1985). «Синдром Гийена-Барре после лечения зимелдином». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 48 (1): 65–9. doi :10.1136/jnnp.48.1.65. PMC 1028185. PMID  3156214 . 
  32. ^ Карлссон А. (ноябрь 2001 г.). «Смена парадигмы в исследовании мозга». Science . 294 (5544): 1021–4. Bibcode :2001Sci...294.1021C. doi :10.1126/science.1066969. PMID  11691978. S2CID  24365669.
  33. ^ «Взлет и внезапное падение зимелидина: первый СИОЗС | 2020-11-16 | CARLAT PUBLISHING». www.thecarlatreport.com .
  34. ^ Kuwabara S, Yuki N (декабрь 2013 г.). «Аксональный синдром Гийена-Барре: концепции и противоречия». The Lancet. Neurology . 12 (12): 1180–8. doi :10.1016/S1474-4422(13)70215-1. PMID  24229616. S2CID  35101547.
  35. ^ ab Willison HJ, Goodyear CS (сентябрь 2013 г.). «Гликолипидные антигены и аутоантитела при аутоиммунных нейропатиях». Trends in Immunology . 34 (9): 453–9. doi :10.1016/j.it.2013.05.001. PMID  23770405.
  36. ^ Мерчант, Хамид (2022-07-01). «Непреднамеренная инъекция вакцины COVID-19 в сосудистую сеть дельтовидной мышцы может привести к распространению вакцины в отдаленные ткани и последующим побочным реакциям». Postgraduate Medical Journal . 98 (1161): e5. doi : 10.1136/postgradmedj-2021-141119 . ISSN  0032-5473. PMID  34588294. S2CID  238229239.
  37. ^ Спасовски Г., Ванхолдер Р., Аллолио Б., Аннан Д., Болл С., Бише Д. и др. (март 2014 г.). «Клиническое практическое руководство по диагностике и лечению гипонатриемии». Европейский журнал эндокринологии . 170 (3): G1-47. doi : 10.1530/EJE-13-1020 . PMID  24569125.
  38. ^ Ropper AH (апрель 1992 г.). «Синдром Гийена-Барре». The New England Journal of Medicine . 326 (17): 1130–6. doi :10.1056/NEJM199204233261706. PMID  1552914.
  39. ^ abcdef Rinaldi S (июнь 2013 г.). «Обновление синдрома Гийена-Барре». Журнал периферической нервной системы . 18 (2): 99–112. doi :10.1111/jns5.12020. PMID  23781958. S2CID  23577086.
  40. ^ abc Uncini A, Kuwabara S (август 2012 г.). «Электродиагностические критерии синдрома Гийена-Барре: критический пересмотр и необходимость обновления». Клиническая нейрофизиология . 123 (8): 1487–95. doi :10.1016/j.clinph.2012.01.025. PMID  22480600. S2CID  33276521.
  41. ^ abcd Wakerley BR, Uncini A, Yuki N (сентябрь 2014 г.). «Синдромы Гийена-Барре и Миллера-Фишера — новая диагностическая классификация». Nature Reviews. Neurology . 10 (9): 537–44. doi :10.1038/nrneurol.2014.138. PMID  25072194. S2CID  205515884.
  42. ^ Мори М., Кувабара С., Юки Н. (январь 2012 г.). «Синдром Фишера: клинические особенности, иммунопатогенез и лечение». Expert Review of Neurotherapeutics . 12 (1): 39–51. doi :10.1586/ern.11.182. PMID  22149656. S2CID  5597853.
  43. ^ Wakerley, BR; Soon, D; Yuki, N (2013). «Атипичный энцефалит ствола мозга Бикерстаффа: атаксическая гиперсомния без офтальмоплегии». J Neurol Neurosurg Psychiatry . 84 (11): 1206–7. doi :10.1136/jnnp-2013-304993. PMID  23564757. S2CID  22756453.
  44. ^ Лю, Шуан; Дун, Чаолин; Убогу, Эробогене Экамерено (2021-06-02). «Иммунотерапия синдрома Гийена-Барре». Вакцины для человека и иммунотерапия . 14 (11): 2568–2579. doi : 10.1080 /21645515.2018.1493415. PMC 6314401. PMID  29953326. 
  45. ^ Hughes RA, Swan AV, van Doorn PA (сентябрь 2014 г.). «Внутривенный иммуноглобулин при синдроме Гийена-Барре». База данных систематических обзоров Cochrane . 2019 (10): CD002063. doi :10.1002/14651858.CD002063.pub6. PMC 6781841. PMID  25238327 . 
  46. ^ ab Hughes RA, Wijdicks EF, Barohn R, Benson E, Cornblath DR, Hahn AF и др. (сентябрь 2003 г.). «Параметр практики: иммунотерапия синдрома Гийена-Барре: отчет Подкомитета по стандартам качества Американской академии неврологии». Neurology . 61 (6): 736–40. doi : 10.1212/WNL.61.6.736 . PMID  14504313.
  47. ^ Dantal J (октябрь 2013 г.). «Внутривенные иммуноглобулины: углубленный обзор вспомогательных веществ и риска острого повреждения почек». Американский журнал нефрологии . 38 (4): 275–84. doi : 10.1159/000354893 . PMID  24051350.
  48. ^ Хьюз, Ричард Ас; Брассингтон, Рут; Ганн, Анджела А.; ван Доорн, Питер А. (2016-10-24). «Кортикостероиды при синдроме Гийена-Барре». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2016 (10): CD001446. doi :10.1002/14651858.CD001446.pub5. ISSN  1469-493X. PMC 6464149. PMID  27775812 . 
  49. ^ Dimachkie MM, Barohn RJ (май 2013). «Синдром Гийена-Барре и его варианты». Neurologic Clinics . 31 (2): 491–510. doi :10.1016/j.ncl.2013.01.005. PMC 3939842. PMID  23642721 . 
  50. ^ Лю, Цзя; Ван, Лу-Нин; Макникол, Эван Д. (2015-04-09). «Фармакологическое лечение боли при синдроме Гийена-Барре». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2015 (4): CD009950. doi : 10.1002 /14651858.CD009950.pub3. ISSN  1469-493X. PMC 6361619. PMID  25855461. 
  51. ^ abcd Хан Ф., Аматья Б. (сентябрь 2012 г.). «Реабилитационные вмешательства у пациентов с острой демиелинизирующей воспалительной полинейропатией: систематический обзор». Европейский журнал физической и реабилитационной медицины . 48 (3): 507–22. PMID  22820829. Архивировано из оригинала 26.08.2015.
  52. ^ Хан Ф., Нг Л., Аматья Б., Брэнд К., Тернер-Стокс Л. (октябрь 2010 г.). «Многопрофильная помощь при синдроме Гийена-Барре». База данных систематических обзоров Кокрейна (10): CD008505. doi :10.1002/14651858.CD008505.pub2. PMID  20927774.
  53. ^ "Благотворительная организация GAIN: синдром Гийена-Барре (СГБ) и сопутствующие невропатии". GAIN . Получено 27.06.2024 .
  54. ^ "Главная". GBS/CIDP Foundation International . Получено 2024-06-27 .
  55. ^ "Эподин". Эподин . Проверено 27 июня 2024 г.
  56. ^ Хьюз Р.А., Свон А.В., Рафаэль Дж.К., Аннан Д., ван Конингсвельд Р., ван Доорн П.А. (сентябрь 2007 г.). «Иммунотерапия синдрома Гийена-Барре: систематический обзор». Мозг . 130 (Часть 9): 2245–57. дои : 10.1093/brain/awm004 . ПМИД  17337484.
  57. ^ ab Darweesh SK, Polinder S, Mulder MJ, Baena CP, van Leeuwen N, Franco OH и др. (март 2014 г.). «Качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с синдромом Гийена-Барре: систематический обзор». Журнал периферической нервной системы . 19 (1): 24–35. doi : 10.1111/jns5.12051 . PMID  24456426. S2CID  6822.
  58. ^ Goetz CG (май 1998). "Неврологическое исследование Америки Жоржем Гийеном". Neurology . 50 (5): 1451–5. doi :10.1212/WNL.50.5.1451. PMID  9596004. S2CID  823333.
  59. ^ Лэндри Дж.Б. (1859). «Примечание о восходящем параличе». Gazette Hebdomadaire de Médecine et de Chirurgie . 6 : 472–474, 486–488. Архивировано из оригинала 27 февраля 2017 г.
  60. ^ Гийен Дж., Барре Дж., Строл А. (1916). «Синдром радикулоневрита с гиперальбуминозой жидкости цефало-рахидиен без клеточной реакции. Remarques sur les caractères cliniques et Graquiques des Réflexes Tendineux» [О синдроме радикулоневрита с гипоальбуминемией спинномозговой жидкости без клеточной реакции. Замечания о клинико-графической характеристике сухожильных рефлексов. Bulletins et Mémoires de la Société des Médecins des Hôpitaux de Paris (на французском языке). 40 : 1462–70. НАИД  10024485853.
  61. ^ Фишер М. (июль 1956 г.). «Необычный вариант острого идиопатического полиневрита (синдром офтальмоплегии, атаксии и арефлексии)». The New England Journal of Medicine . 255 (2): 57–65. doi :10.1056/NEJM195607122550201. PMID  13334797.
  62. ^ Bickerstaff ER, Cloake PC (июль 1951 г.). «Мезэнцефалит и ромбэнцефалит». British Medical Journal . 2 (4723): 77–81. doi :10.1136/bmj.2.4723.77. PMC 2069534. PMID  14848512 . 
  63. ^ Bickerstaff ER (июнь 1957 г.). «Энцефалит ствола мозга; дальнейшие наблюдения за тяжелым синдромом с доброкачественным прогнозом». British Medical Journal . 1 (5032): 1384–7. doi :10.1136/bmj.1.5032.1384. PMC 1973653. PMID  13436795. 
  64. ^ Компстон, Аластер (июль 2016 г.). «Рецидивирующий и хронический рецидивирующий полиневрит Гийена-Барре» П. К. Томаса, Р. Г. Ласселлса, Дж. Ф. Холлпайка и Р. Л. Хьюера. Из Института неврологии и Национальной больницы, Куин-сквер, Королевской национальной ортопедической больницы и больницы Гая, Лондон. Мозг 1969; 92: 589–606; с острой аксональной формой полиневропатии Гийена-Барре Т. Е. Физби, Дж. Дж. Гилберта, В. Ф. Брауна, К. Ф. Болтона, А. Ф. Хана, В. Ф. Купмана и Д. В. Зоходне. Мозг 1986; 109: 1115–1126. Мозг . 139 (7): 2096–2100. doi : 10.1093/brain/aww127 .
  65. ^ Asbury AK, Cornblath DR (1990). «Оценка текущих диагностических критериев синдрома Гийена-Барре». Annals of Neurology . 27 Suppl: S21-4. doi :10.1002/ana.410270707. PMID  2194422. S2CID  39483795.
  66. ^ Sejvar JJ, Kohl KS, Gidudu J, Amato A, Bakshi N, Baxter R, et al. (Январь 2011). «Синдром Гийена-Барре и синдром Фишера: определения случаев и рекомендации по сбору, анализу и представлению данных о безопасности иммунизации». Vaccine . 29 (3): 599–612. doi :10.1016/j.vaccine.2010.06.003. PMID  20600491.
  67. ^ abcdefg Walgaard C, Jacobs BC, van Doorn PA (март 2011 г.). «Новые препараты для лечения синдрома Гийена-Барре». Мнение экспертов по новым препаратам . 16 (1): 105–20. doi :10.1517/14728214.2011.531699. PMID  21352072. S2CID  3162151.
  68. ^ Ким, Се-Хун; Чой, Со-Ин; Сонг, Кун-Хо; Со, Кён-Вон (2021). «Два случая острого полирадикулоневрита у собак, потребляющих сырую птицу». Журнал ветеринарной медицинской науки . 83 (3): 465–468. doi :10.1292/jvms.20-0522. PMC 8025411. PMID  33518606 . 
  69. ^ "Паралич енотовой гончей". VCA Animal Hospital .

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки