stringtranslate.com

Расстройство фазы сна

Расстройство фазы сна с опережением ( ASPD ), также известное как расстройство фазы сна с опережением (ASPT) циркадного ритма сна , представляет собой состояние, которое характеризуется повторяющимся паттерном сонливости ранним вечером (например, 7-9 вечера) и очень ранним утренним пробуждением (например, 2-4 утра). Это смещение фазы сна вперед может мешать ежедневным социальным и рабочим графикам и приводит к сокращению продолжительности сна и чрезмерной дневной сонливости. [1] Время сна и уровень мелатонина регулируются центральными циркадными часами организма , которые расположены в супрахиазматическом ядре гипоталамуса . [2]

Симптомы

Люди с ASPD сообщают о том, что не могут бодрствовать до обычного времени сна, засыпают слишком быстро и/или рано вечером, не могут спать до желаемого времени пробуждения, испытывают бессонницу рано утром . Когда у кого-то есть расстройство фазы сна, его уровень мелатонина и температура тела изменяются на несколько часов раньше, чем у среднестатистического человека. [3] Эти симптомы должны присутствовать и быть стабильными в течение значительного периода времени, чтобы их правильно диагностировали. [ требуется ссылка ]

Диагноз

Среди других методов для диагностики АСРЛ используются исследования сна, или полисомнография.

Лица, проявляющие вышеуказанные симптомы, могут быть диагностированы с ASPD с помощью различных методов и тестов. Специалисты по сну измеряют начало и окончание сна пациента, начало мелатонина в тусклом свете и оценивают результаты опросника Хорна-Остберга по утреннему-вечернему сну . Специалисты по сну также могут провести полисомнографический тест, чтобы исключить другие расстройства сна, такие как нарколепсия . Возраст и семейный анамнез пациента также принимаются во внимание. [2]

Уход

После постановки диагноза ASPD можно лечить с помощью терапии ярким светом по вечерам или поведенческой хронотерапией , чтобы отсрочить наступление и окончание сна. Использование фармакологических подходов к лечению менее успешно из-за рисков введения препаратов, способствующих сну, рано утром. [1] Были предложены дополнительные методы лечения, такие как введение мелатонина по расписанию или снотворных , но определение их безопасности и эффективности потребует дальнейших исследований. [4] В отличие от других расстройств сна, ASPD не обязательно нарушает нормальное функционирование на работе в течение дня, и некоторые пациенты могут не жаловаться на чрезмерную дневную сонливость. Социальные обязательства могут заставить человека ложиться спать позже, чем того требует его циркадный ритм, однако он все равно будет просыпаться очень рано. Если этот цикл продолжится, это может привести к хроническому недосыпанию и другим расстройствам сна . [ необходима цитата ]

Эпидемиология

ASPD чаще встречается среди людей среднего и пожилого возраста. По оценкам, ASPD встречается примерно у 1% взрослых среднего возраста, и считается, что оно одинаково поражает мужчин и женщин. Расстройство имеет сильную семейную тенденцию , при этом у 40-50% затронутых лиц есть родственники с ASPD. [5] Генетическая основа была продемонстрирована в одной из форм ASPD, семейном синдроме опережающей фазы сна (FASPS), который подразумевает миссенс-мутации в генах hPER2 и CKIdelta в формировании фенотипа опережающей фазы сна. [5] Выявление двух различных генетических мутаций предполагает, что существует гетерогенность этого расстройства. [1]  

Семейный синдром опережающей фазы сна

Симптомы FASPS

В то время как опережение времени сна и пробуждения встречается относительно часто, особенно среди пожилых людей, экстремальное опережение фазы, характерное для семейного синдрома опережения фазы сна (также известного как семейное расстройство опережения фазы сна), встречается редко. Люди с FASPS засыпают и просыпаются на 4–6 часов раньше, чем в среднем популяция, обычно спят с 7:30 вечера до 4:30 утра. У них также есть свободно текущий циркадный период в 22 часа, что значительно короче среднего человеческого периода, составляющего чуть более 24 часов. [6] Укороченный период, связанный с FASPS, приводит к сокращению периода активности, вызывая более раннее начало и окончание сна. Это означает, что люди с FASPS должны откладывать начало и окончание сна каждый день, чтобы подстроиться под 24-часовой день. В праздники и выходные, когда фаза сна у среднего человека задерживается относительно фазы сна в рабочий день, люди с FASPS испытывают дальнейшее опережение фазы сна. [7]

Помимо необычного времени сна, пациенты с FASPS испытывают нормальное качество и количество сна. Как и общее ASPD, этот синдром по своей сути не вызывает негативных последствий, однако лишение сна может быть навязано социальными нормами, заставляющими людей откладывать сон до более социально приемлемого времени, что приводит к потере сна из-за более раннего, чем обычно, времени пробуждения. [7]

Другим фактором, отличающим FASPS от других расстройств фазы сна, является его сильная семейная тенденция и пожизненное проявление. Исследования затронутых линий показали, что приблизительно 50% напрямую связанных членов семьи испытывают симптомы FASPS, что является аутосомно-доминантным признаком . [8] Диагноз FASPS может быть подтвержден с помощью генетического секвенирования путем определения генетических мутаций, которые, как известно, вызывают это расстройство. Лечение с помощью планирования сна и бодрствования и терапии ярким светом может использоваться для попытки отсрочить фазу сна до более обычных временных рамок, однако лечение FASPS оказалось в значительной степени безуспешным. [9] Было показано , что воздействие яркого света вечером (между 7:00 и 9:00), во время зоны задержки, как указано на кривой фазового ответа на свет, [5] задерживает циркадные ритмы, что приводит к более позднему началу сна и его смещению у пациентов с FASPS или другими расстройствами фазы сна. [1]

Открытие

В 1999 году Луи Птачек провел исследование в Университете Юты, в котором он ввел термин « семейное расстройство фазы сна с опережением» после выявления лиц с генетической основой для фазы сна с опережением. Первая пациентка, обследованная в ходе исследования, сообщила о «выводящей из строя сонливости ранним вечером» и «пробуждении ранним утром»; аналогичные симптомы были также зарегистрированы у членов ее семьи. Были обследованы родственники первой пациентки, давшие согласие, а также родственники из двух дополнительных семей. Клинические истории, журналы сна и модели актиграфии семей испытуемых использовались для определения наследственного варианта циркадного ритма, связанного с коротким эндогенным (т. е. внутренне полученным) периодом. Испытуемые продемонстрировали фазовое опережение ритмов сна-бодрствования, которое отличалось не только от контрольных субъектов, но и от графиков сна-бодрствования, которые широко считаются общепринятыми. Испытуемые также оценивались с помощью опросника Хорна-Эстберга , структурированного опросника самооценки, используемого для определения утра-вечера в циркадных ритмах человека. Баллы Хорна-Эстберга у родственников первой степени родства затронутых лиц были выше, чем у «женившихся» супругов и неродственных контрольных субъектов. Хотя большая часть утренних и вечерних предпочтений наследуется, была выдвинута гипотеза, что аллель, вызывающий FASPS, имеет количественно большее влияние на функцию часов, чем более распространенные генетические вариации, которые влияют на эти предпочтения. Кроме того, циркадная фаза субъектов определялась с использованием измерений мелатонина плазмы и температуры тела; оба эти ритма были сдвинуты по фазе на 3–4 часа у субъектов FASPS по сравнению с контрольными субъектами. Группа Птачека также построила родословную трех родословных FASPS, которая указала на четкую аутосомно-доминантную передачу опережения фазы сна. [10]

В 2001 году исследовательская группа Филлис К. Зи фенотипически охарактеризовала еще одну семью, страдающую ASPS. Это исследование включало анализ режимов сна/бодрствования, суточных предпочтений (с использованием опросника Хорна-Эстберга) и построение родословной для затронутой семьи. В соответствии с установленными критериями ASPS, оценка архитектуры сна субъекта показала, что опережающая фаза сна была вызвана изменением циркадного времени, а не экзогенным (т. е. полученным извне) нарушением гомеостаза сна, механизмом регуляции сна . Кроме того, идентифицированная семья была той, в которой страдающий ASPS член присутствовал в каждом поколении; в соответствии с более ранней работой, проделанной группой Птачека, эта модель предполагает, что фенотип разделяется как один ген с аутосомно-доминантным типом наследования. [11]

В 2001 году исследовательские группы Птачека и Ин-Хуэй Фу опубликовали генетический анализ субъектов, переживающих фазу глубокого сна, указав на мутацию в области связывания CK1 PER2 в формировании поведенческого фенотипа FASPS. [12] FASPS является первым расстройством, напрямую связывающим известные основные часовые гены с нарушениями циркадного сна человека. [13] Поскольку мутация PER2 не является исключительной причиной возникновения FASPS, текущие исследования продолжают оценивать случаи с целью выявления новых мутаций, которые способствуют возникновению расстройства. [ необходима ссылка ]

Механизмы (Per2 и CK1)

Молекулярная модель механизма циркадных часов млекопитающих.

Через два года после сообщения о находке FASPS группы Птачека и Фу опубликовали результаты генетического секвенирования семьи с FASPS. Они генетически сопоставили локус FASPS с хромосомой 2q , где тогда было доступно очень мало данных о секвенировании человеческого генома. Таким образом, они идентифицировали и секвенировали все гены в критическом интервале. Одним из них был Period2 ( Per2 ), который является геном млекопитающих, достаточным для поддержания циркадных ритмов. Секвенирование гена hPer2 («h» обозначает штамм человека, в отличие от штаммов дрозофилы или мышей) выявило точечную мутацию серина в глицин в домене связывания казеинкиназы I (CK1) белка hPER2, что привело к гипофосфорилированию hPER2 in vitro. [12] Гипофосфорилирование hPER2 нарушает петлю обратной связи транскрипции-трансляции (отрицательную) (TTFL), необходимую для регуляции стабильной продукции белка hPER2. У особи дикого типа мРНК Per2 транскрибируется и транслируется с образованием белка PER2. Большие концентрации белка PER2 ингибируют дальнейшую транскрипцию мРНК Per2 . CK1 регулирует уровни PER2, связываясь с сайтом связывания CK1 на белке, что позволяет фосфорилировать, что помечает белок для деградации, снижая уровни белка. Как только белки становятся фосфорилированными, уровни PER2 снова снижаются, и транскрипция мРНК Per2 может возобновиться. Эта отрицательная обратная связь регулирует уровни и экспрессию этих компонентов циркадных часов. [ необходима цитата ]

Без надлежащего фосфорилирования hPER2 в случае мутации в сайте связывания CK1 транскрибируется меньше мРНК Per2 , и период сокращается до менее 24 часов. Индивидуумы с укороченным периодом из-за этого нарушения фосфорилирования переходят на 24-часовой цикл свет-темнота, что может привести к сдвигу фазы вперед, вызывая более ранние паттерны сна и бодрствования. Однако 22-часовой период не требует сдвига фазы, но сдвиг можно предсказать в зависимости от времени, когда субъект подвергается воздействию стимула, визуализированного на кривой фазового отклика (PRC) . [14] Это согласуется с исследованиями роли CK1ɛ (уникального члена семейства CK1) [15] в TTFL у млекопитающих, и было проведено больше исследований, изучающих определенные области транскрипта Per2. [16] [17] В 2005 году лаборатории Фу и Птачека сообщили об открытии мутации в CKIδ (функционально избыточная форма CK1ɛ в процессе фосфорилирования PER2), также вызывающей FASPS. Миссенс-мутация A-to-G привела к изменению треонина на аланин в белке. [18] Эта мутация препятствовала правильному фосфорилированию PER2. Доказательства как мутации в связывающем домене PER2, так и мутации в CKIδ как причин FASPS подкрепляются отсутствием фенотипа FASPS у особей дикого типа и наблюдаемым изменением циркадного фенотипа этих мутантных особей in vitro и отсутствием указанных мутаций у всех протестированных контрольных субъектов. Плодовые мушки и мыши, сконструированные для переноса человеческой мутации, также продемонстрировали аномальные циркадные фенотипы, хотя у мутантных мух циркадный период был длинным, а у мутантных мышей — более коротким. [19] [12] Генетические различия между мухами и млекопитающими, которые объясняют это различие циркадных фенотипов, неизвестны. Совсем недавно Птачек и Фу сообщили о дополнительных исследованиях мутации человеческого Per2 S662G и генерации мышей, несущих человеческую мутацию. У этих мышей циркадный период был почти на 2 часа короче, чем у животных дикого типа в условиях постоянной темноты. Генетические исследования дозировки CKIδ на мутации Per2 S662G показали, что в зависимости от сайта связывания на Per2 , с которым взаимодействует CK1δ, CK1δ может приводить к гипо- или гиперфосфорилированию гена Per2 . [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcd Додсон, Эрен Р.; Зи, Филлис К. (2010). «Терапия расстройств сна, связанных с циркадным ритмом». Клиники медицины сна . 5 (4): 701–715. doi :10.1016/j.jsmc.2010.08.001. ISSN  1556-407X. PMC 3020104.  PMID 21243069  .
  2. ^ ab Reid KJ, Chang AM, Dubocovich ML, Turek FW, Takahashi JS, Zee PC (июль 2001 г.). «Семейный синдром опережающей фазы сна». Архивы неврологии . 58 (7): 1089–94. doi : 10.1001/archneur.58.7.1089 . PMID  11448298.
  3. ^ «Расстройство фазы сна и бодрствования — симптомы, диагностика, лечение».
  4. ^ Жданова, Ирина В.; Витьелло, Майкл В.; Райт, Кеннет П.; Карскадон, Мэри А.; Оже, Р. Роберт; Окли, Деннис; Сак, Роберт Л. (1 ноября 2007 г.). «Расстройства циркадного ритма сна: часть II, расстройство фазы продвинутого сна, расстройство фазы задержки сна, свободное расстройство и нерегулярный ритм сна-бодрствования». Sleep . 30 (11): 1484–1501. doi :10.1093/sleep/30.11.1484. ISSN  0161-8105. PMC 2082099 . PMID  18041481. 
  5. ^ abc Zhu, Lirong; Zee, Phyllis C. (2012). «Расстройства циркадного ритма сна». Neurologic Clinics . 30 (4): 1167–1191. doi :10.1016/j.ncl.2012.08.011. ISSN  0733-8619. PMC 3523094. PMID 23099133  . 
  6. ^ Джонс, Кристофер Р.; Хуан, Анджела Л.; Птачек, Луис Дж.; Фу, Ин-Хуэй (2013). «Генетическая основа нарушений циркадного ритма человека». Experimental Neurology . 243 : 28–33. doi : 10.1016/j.expneurol.2012.07.012. ISSN  0014-4886. PMC 3514403. PMID 22849821  . 
  7. ^ ab Тафти, Мехди; Довилье, Ив; Оверим, Себастьян (2007). «Нарколепсия и семейный синдром опережающей фазы сна: молекулярная генетика расстройств сна». Current Opinion in Genetics & Development . 17 (3): 222–227. doi :10.1016/j.gde.2007.04.007. PMID  17467264.
  8. ^ Пак, Аллан И.; Пиен, Грейс В. (18 февраля 2011 г.). «Обновление сна и его расстройств». Annual Review of Medicine . 62 (1): 447–460. doi :10.1146/annurev-med-050409-104056. ISSN  0066-4219. PMID  21073334.
  9. ^ Fu, YH; Ptáček, LJ; Chong, SY (2012). «Генетические идеи о графиках сна: на этот раз это ЛИЧНО». Trends in Genetics . 28 (12): 598–605. doi :10.1016/j.tig.2012.08.002. ISSN  0168-9525. PMC 3500418. PMID 22939700  . 
  10. ^ Джонс, Кристофер Р.; Кэмпбелл, Скотт С.; Зона, Стефани Э.; Купер, Фред; ДеСано, Элисон; Мерфи, Патрисия Дж.; Джонс, Брайан; Чайковски, Лора; Птчек, Луис Дж. (1999). «Семейный синдром опережающей фазы сна: вариант циркадного ритма с коротким периодом у людей». Nature Medicine . 5 (9): 1062–1065. doi :10.1038/12502. ISSN  1078-8956. PMID  10470086. S2CID  14809619.
  11. ^ Reid, Kathryn J.; Chang, Anne-Marie; Dubocovich, Margarita L.; Turek, Fred W.; Takahashi, Joseph S.; Zee, Phyllis C. (1 июля 2001 г.). «Семейный синдром опережающей фазы сна». Архивы неврологии . 58 (7): 1089–94. doi : 10.1001/archneur.58.7.1089 . ISSN  0003-9942. PMID  11448298.
  12. ^ abc Toh, KL (9 февраля 2001 г.). «Мутация сайта фосфорилирования hPer2 при семейном синдроме фазы сна с опережением». Science . 291 (5506): 1040–1043. Bibcode :2001Sci...291.1040T. doi :10.1126/science.1057499. PMID  11232563. S2CID  1848310.
  13. ^ Такахаши, Джозеф С.; Хонг, Хи-Кён; Ко, Кэролайн Х.; МакДирмон, Эрин Л. (2008). «Генетика циркадного порядка и расстройства млекопитающих: последствия для физиологии и болезней». Nature Reviews Genetics . 9 (10): 764–775. doi :10.1038/nrg2430. ISSN  1471-0056. PMC 3758473. PMID 18802415  . 
  14. ^ Джонсон, Карл Х. (2013). «Управление циркадными программами» (PDF) . Chronobiology International . 20 (5): 741–774. doi :10.1081/CBI-120024211. PMID  14535352. S2CID  16424964.
  15. ^ Ян, Юй; Сюй, Тинтин; Чжан, Юньфэй; Цинь, Симин (2017). «Молекулярная основа регуляции циркадных киназ CK1δ и CK1ε». Cellular Signalling . 31 : 58–65. doi :10.1016/j.cellsig.2016.12.010. ISSN  0898-6568. PMID  28057520.
  16. ^ Ванселов, Катя; Ванселов, Йенс Т.; Вестермарк, Пол О.; Райшль, Силке; Майер, Берт; Корте, Томас; Херрманн, Андреас; Герцель, Ханспетер; Шлоссер, Андреас (1 октября 2006 г.). «Дифференциальные эффекты фосфорилирования PER2: молекулярная основа семейного синдрома расширенной фазы сна у человека (FASPS)». Гены и развитие . 20 (19): 2660–2672. дои : 10.1101/gad.397006. ISSN  0890-9369. ПМЦ 1578693 . ПМИД  16983144. 
  17. ^ Menaker, M.; Ralph, MR (2 сентября 1988 г.). «Мутация циркадной системы у золотистых хомячков». Science . 241 (4870): 1225–1227. Bibcode :1988Sci...241.1225R. doi :10.1126/science.3413487. ISSN  0036-8075. PMID  3413487.
  18. ^ Сюй, Ин; Конг Л. То; Кристофер Р. Джонс; и др. (12 января 2007 г.). «Моделирование человеческой циркадной мутации дает представление о регуляции часов с помощью PER2». Cell . 128 (1): 59–70. doi :10.1016/j.cell.2006.11.043. PMC 1828903 . PMID  17218255. 
  19. ^ Xu, Ying; Quasar S. Padiath; Robert E. Shapiro; et al. (31 марта 2005 г.). «Функциональные последствия мутации CKIδ, вызывающей семейный синдром опережающей фазы сна». Nature . 434 (7033): 640–644. Bibcode :2005Natur.434..640X. doi :10.1038/nature03453. PMID  15800623. S2CID  4416575.
  20. ^ Xu, Y.; Toh, KL; Jones, CR; Shin, J.-Y.; Fu, Y.-H.; Ptáček, LJ (2007). «Моделирование человеческой циркадной мутации дает представление о регуляции часов с помощью PER2». Cell . 128 (1): 59–70. doi :10.1016/j.cell.2006.11.043. PMC 1828903 . PMID  17218255. 

Внешние ссылки