stringtranslate.com

Синтаза жирных кислот

Синтаза жирных кислот ( FAS ) [1] — это фермент , который у человека кодируется геном FASN . [2] [3] [4] [5]

Синтаза жирных кислот — это многоферментный белок , катализирующий синтез жирных кислот . Это не один фермент , а целая ферментативная система, состоящая из двух идентичных многофункциональных полипептидов массой 272 кДа , в которой субстраты передаются от одного функционального домена к другому. [1] [6] [7] [8] [9]

Его основная функция – катализировать синтез пальмитата (C16:0, длинноцепочечная насыщенная жирная кислота ) из ацетил-КоА и малонил-КоА в присутствии НАДФН . [5]

Жирные кислоты синтезируются серией декарбоксилирующих реакций конденсации Клайзена из ацетил-КоА и малонил-КоА . После каждого раунда удлинения бета-кетогруппа восстанавливается до полностью насыщенной углеродной цепи последовательным действием кеторедуктазы ( KR), дегидратазы (DH) и еноилредуктазы (ER). Растущая жирнокислотная цепь переносится между этими активными участками, будучи ковалентно присоединенной к простетической группе фосфопантетеина белка-переносчика ацила (ACP), и высвобождается под действием тиоэстеразы ( TE) по достижении длины углеродной цепи 16 (пальмитиновая кислота). [1]

Классы

Существует два основных класса синтазы жирных кислот.

Механизм удлинения и сокращения FAS I и FAS II одинаков, поскольку домены ферментов FAS II в значительной степени гомологичны своим доменным аналогам в полиферментных полипептидах FAS I. Однако различия в организации ферментов — интегрированных в FAS I, дискретных в FAS II — приводят к множеству важных биохимических различий. [12]

Эволюционная история синтазы жирных кислот тесно переплетена с историей поликетидсинтаз (PKS). Поликетидсинтазы используют схожий механизм и гомологичные домены для производства вторичных метаболитных липидов. Кроме того, поликетидсинтазы также демонстрируют организацию типа I и типа II. Считается, что FAS I у животных возник в результате модификации PKS I у грибов, тогда как FAS I у грибов и группы бактерий CMN, по-видимому, возник отдельно в результате слияния генов FAS II. [10]

Структура

FAS млекопитающих состоит из гомодимера двух идентичных белковых субъединиц, в которых три каталитических домена в N-концевой части (-кетоацилсинтаза (KS), малонил/ацетилтрансфераза (MAT) и дегидраза (DH)) разделены центральной областью (известной как междоменный домен) из 600 остатков от четырех С-концевых доменов (еноилредуктаза (ER), -кетоацилредуктаза (KR), ацилпереносящий белок (ACP) и тиоэстераза (TE)). [13] [14] Междоменная область позволяет двум мономерным доменам образовывать димер. [13]

Традиционная модель организации FAS (см. модель «голова к хвосту» справа) в значительной степени основана на наблюдениях, что бифункциональный реагент 1,3-дибромпропанон (DBP) способен сшивать тиол цистеина активного сайта домена KS в одном мономере FAS с простетической группой фосфопантетеина домена ACP в другом мономере. [15] [16] Комплементационный анализ димеров FAS, несущих различные мутации на каждом мономере, установил, что домены KS и MAT могут взаимодействовать с ACP любого мономера. [17] [18] и повторное исследование экспериментов по сшиванию DBP показало, что тиол Cys161 активного сайта KS может быть сшит с тиолом 4'- фосфопантетеина ACP любого мономера. [19] Кроме того, недавно было сообщено, что гетеродимерный FAS, содержащий только один компетентный мономер, способен синтезировать пальмитат. [20]

Вышеуказанные наблюдения кажутся несовместимыми с классической моделью «голова к хвосту» для организации FAS, и была предложена альтернативная модель, предсказывающая, что домены KS и MAT обоих мономеров лежат ближе к центру димера FAS, где они могут получить доступ к ACP любой субъединицы (см. рисунок вверху справа). [21]

Была решена структура FAS как свиньи (гомодимер) [22] , так и дрожжей (гетерододекамер) [23] с помощью рентгеновской кристаллографии низкого разрешения, а также структура FAS дрожжей, полученная с помощью электронной криомикроскопии (крио-ЭМ) с разрешением ~6 Å [24] .

Механизм перемещения субстрата

Решенные структуры FAS дрожжей и FAS млекопитающих показывают две различные организации высококонсервативных каталитических доменов/ферментов в этой многоферментной клеточной машине. FAS дрожжей имеет высокоэффективную жесткую бочкообразную структуру с 6 реакционными камерами, которые синтезируют жирные кислоты независимо, в то время как FAS млекопитающих имеет открытую гибкую структуру только с двумя реакционными камерами. Однако в обоих случаях консервативный ACP действует как мобильный домен, ответственный за перемещение промежуточных субстратов жирных кислот к различным каталитическим участкам. Первое прямое структурное понимание этого механизма перемещения субстратов было получено с помощью крио-ЭМ анализа, где ACP наблюдался связанным с различными каталитическими доменами в бочкообразной дрожжевой синтазы жирных кислот. [24] Результаты крио-ЭМ предполагают, что связывание ACP с различными участками является асимметричным и стохастическим, на что также указывают исследования с использованием компьютерного моделирования [25]

Регулирование

Метаболизм и гомеостаз синтазы жирных кислот транскрипционно регулируются стимулирующими факторами восходящего потока ( USF1 и USF2 ) и белком-связывающим регуляторным элементом стерола -1c (SREBP-1c) в ответ на кормление/инсулин у живых животных. [26] [27]

Хотя печеночные рецепторы X (LXR) модулируют экспрессию белка-1c, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP-1c) при кормлении, регуляция FAS посредством SREBP-1c зависит от USF. [27] [28] [29] [30]

Ацилфлороглюцинолы , выделенные из папоротника Dryopteris crassirhizoma, проявляют ингибирующую активность в отношении синтазы жирных кислот. [31]

Клиническое значение

Ген FASN исследовался как возможный онкоген . [32] FAS повышается при раке груди и желудка, а также является индикатором плохого прогноза, и поэтому может быть полезным в качестве цели химиотерапии. [33] [34] [35] Поэтому ингибиторы FAS являются активной областью исследований по поиску лекарств . [36] [37] [38] [39] [40]

FAS также может участвовать в производстве эндогенного лиганда для ядерного рецептора PPARalpha , мишени фибратных препаратов для лечения гиперлипидемии, [41] и исследуется как возможная лекарственная мишень для лечения метаболического синдрома. [42] Орлистат , который является ингибитором желудочно-кишечной липазы, также ингибирует FAS и имеет потенциал в качестве лекарства от рака . [43] [44]

В некоторых линиях раковых клеток было обнаружено, что этот белок сливается с рецептором эстрогена альфа (ER-альфа), в котором N-конец FAS сливается в рамке считывания с C-концом ER-альфа. [5]

Сообщалось о связи с лейомиомой матки . [45]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Пайва П., Медина Ф.Е., Виегас М., Феррейра П., Невес Р.П., Соуза Дж.П., Рамос М.Дж., Фернандес П.А. (11 августа 2021 г.). «Синтаза жирных кислот животных: химическая нанофабрика». Химические обзоры . 121 (15): 9502–9553. doi : 10.1021/acs.chemrev.1c00147. ISSN  0009-2665. PMID  34156235. S2CID  235595027.
  2. ^ Jayakumar A, Chirala SS, Chinault AC, Baldini A, Abu-Elheiga L, Wakil SJ (февраль 1995 г.). «Изоляция и хромосомное картирование геномных клонов, кодирующих ген синтазы жирных кислот человека». Genomics . 23 (2): 420–424. doi :10.1006/geno.1994.1518. PMID  7835891.
  3. ^ Jayakumar A, Tai MH, Huang WY, al-Feel W, Hsu M, Abu-Elheiga L, Chirala SS, Wakil SJ (октябрь 1995 г.). «Синтаза жирных кислот человека: свойства и молекулярное клонирование». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (19): 8695–8699. Bibcode : 1995PNAS ...92.8695J. doi : 10.1073/pnas.92.19.8695 . PMC 41033. PMID  7567999. 
  4. ^ Persson B, Kallberg Y, Bray JE, Bruford E, Dellaporta SL, Favia AD, Duarte RG, Jörnvall H, Kavanagh KL, Kedishvili N, Kisiela M, Maser E, Mindnich R, Orchard S, Penning TM, Thornton JM, Adamski J, Oppermann U (февраль 2009 г.). "Инициатива по номенклатуре SDR (короткоцепочечных дегидрогеназ/редуктаз и родственных ферментов)". Химико-биологические взаимодействия . 178 (1–3): 94–98. Bibcode : 2009CBI...178...94P. doi : 10.1016/j.cbi.2008.10.040. PMC 2896744. PMID  19027726 . 
  5. ^ abc "Ген Энтреза: синтаза жирных кислот FASN".
  6. ^ Alberts AW, Strauss AW, Hennessy S, Vagelos PR (октябрь 1975 г.). «Регуляция синтеза синтетазы жирных кислот в печени: связывание антител синтетазы жирных кислот с полисомами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 72 (10): 3956–3960. Bibcode : 1975PNAS...72.3956A. doi : 10.1073/pnas.72.10.3956 . PMC 433116. PMID  1060077 . 
  7. ^ Stoops JK, Arslanian MJ, Oh YH, Aune KC, Vanaman TC, Wakil SJ (май 1975). «Наличие двух полипептидных цепей, включающих синтетазу жирных кислот». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 72 (5): 1940–1944. Bibcode :1975PNAS...72.1940S. doi : 10.1073/pnas.72.5.1940 . PMC 432664 . PMID  1098047. 
  8. ^ Смит С., Агради Э., Либертини Л., Дилеепан К.Н. (апрель 1976 г.). «Специфическое высвобождение компонента тиоэстеразы мультиферментного комплекса синтетазы жирных кислот путем ограниченной трипсинизации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (4): 1184–1188. Bibcode : 1976PNAS...73.1184S. doi : 10.1073 /pnas.73.4.1184 . PMC 430225. PMID  1063400. 
  9. ^ Смит С., Витковски А., Джоши АК. (Июль 2003 г.). «Структурная и функциональная организация синтазы жирных кислот животных». Progress in Lipid Research . 42 (4): 289–317. doi :10.1016/S0163-7827(02)00067-X. PMID  12689621.
  10. ^ ab Jenke-Kodama H, Sandmann A, Müller R, Dittmann E (октябрь 2005 г.). «Эволюционные последствия бактериальных поликетидсинтаз». Молекулярная биология и эволюция . 22 (10): 2027–2039. doi : 10.1093/molbev/msi193 . PMID  15958783.
  11. ^ Fulmer T (март 2009). "Не так FAS". Science-Business EXchange . 2 (11): 430. doi : 10.1038/scibx.2009.430 .
  12. ^ Стивенс Л., Прайс NC (1999). Основы энзимологии: клеточная и молекулярная биология каталитических белков . Оксфорд [Оксфордшир]: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-850229-6.
  13. ^ ab Chirala SS, Jayakumar A, Gu ZW, Wakil SJ (март 2001 г.). "Синтаза жирных кислот человека: роль междоменов в формировании каталитически активного димера синтазы". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (6): 3104–3108. Bibcode : 2001PNAS...98.3104C. doi : 10.1073/pnas.051635998 . PMC 30614. PMID  11248039 . 
  14. ^ Смит С. (декабрь 1994 г.). «Синтаза жирных кислот животных: один ген, один полипептид, семь ферментов». FASEB Journal . 8 (15): 1248–1259. doi : 10.1096/fasebj.8.15.8001737 . PMID  8001737. S2CID  22853095.
  15. ^ Stoops JK, Wakil SJ (май 1981). «Синтетаза жирных кислот животных. Новое расположение участков бета-кетоацилсинтетазы, включающих домены двух субъединиц». Журнал биологической химии . 256 (10): 5128–5133. doi : 10.1016/S0021-9258(19)69376-2 . PMID  6112225.
  16. ^ Stoops JK, Wakil SJ (март 1982). «Синтетаза жирных кислот животных. Идентификация остатков, входящих в состав нового расположения сайта бета-кетоацилсинтетазы, и их роль в ее холодной инактивации». Журнал биологической химии . 257 (6): 3230–3235. doi : 10.1016/S0021-9258(19)81100-6 . PMID  7061475.
  17. ^ Джоши АК, Ранган ВС, Смит С (февраль 1998 г.). «Дифференциальная аффинная маркировка двух субъединиц гомодимерной синтазы жирных кислот животных позволяет изолировать гетеродимеры, состоящие из субъединиц, которые были независимо модифицированы». Журнал биологической химии . 273 (9): 4937–4943. doi : 10.1074/jbc.273.9.4937 . PMID  9478938.
  18. ^ Ранган В.С., Джоши АК, Смит С. (сентябрь 2001 г.). «Картирование функциональной топологии синтазы жирных кислот животных путем комплементации мутантов in vitro». Биохимия . 40 (36): 10792–18799. doi :10.1021/bi015535z. PMID  11535054.
  19. ^ Witkowski A, Joshi AK, Rangan VS, Falick AM, Witkowska HE, Smith S (апрель 1999 г.). «Дибромпропаноновое сшивание фосфопантетеина и тиолов цистеина активного центра синтазы жирных кислот животных может происходить как между, так и внутри субъединиц. Переоценка модели бок о бок, антипараллельной субъединицы». Журнал биологической химии . 274 (17): 11557–11563. doi : 10.1074/jbc.274.17.11557 . PMID  10206962.
  20. ^ Джоши АК, Ранган ВС, Витковски А, Смит С (февраль 2003 г.). «Инженерия активного димера синтазы жирных кислот животных с единственной компетентной субъединицей». Химия и биология . 10 (2): 169–173. doi : 10.1016/S1074-5521(03)00023-1 . PMID  12618189.
  21. ^ Asturias FJ, Chadick JZ, Cheung IK, Stark H, Witkowski A, Joshi AK, Smith S (март 2005 г.). «Структура и молекулярная организация синтазы жирных кислот млекопитающих». Nature Structural and Molecular Biology . 12 (3): 225–232. doi :10.1038/nsmb899. PMID  15711565. S2CID  6132878.
  22. ^ Maier T, Leibundgut M, Ban N (сентябрь 2008 г.). «Кристаллическая структура синтазы жирных кислот млекопитающих». Science . 321 (5894): 1315–1322. Bibcode :2008Sci...321.1315M. doi :10.1126/science.1161269. PMID  18772430. S2CID  3168991.
  23. ^ Ломакин ИБ, Сюн И, Стейтц ТА (апрель 2007 г.). «Кристаллическая структура синтазы жирных кислот дрожжей, клеточной машины с восемью активными центрами, работающими вместе». Cell . 129 (2): 319–332. doi : 10.1016/j.cell.2007.03.013 . PMID  17448991. S2CID  8209424.
  24. ^ ab Gipson P, Mills DJ, Wouts R, Grininger M, Vonck J, Kühlbrandt W (май 2010 г.). «Прямое структурное понимание механизма перемещения субстрата в дрожжевой синтазы жирных кислот с помощью электронной криомикроскопии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (20): 9164–9169. Bibcode : 2010PNAS..107.9164G. doi : 10.1073 /pnas.0913547107 . PMC 2889056. PMID  20231485. 
  25. ^ Anselmi C, Grininger M, Gipson P, Faraldo-Gómez JD (сентябрь 2010 г.). «Механизм перемещения субстрата ацил-переносящим белком в мегасинтазе жирных кислот». Журнал Американского химического общества . 132 (35): 12357–12364. doi :10.1021/ja103354w. PMID  20704262.
  26. ^ Paulauskis JD, Sul HS (январь 1989). «Гормональная регуляция транскрипции гена синтазы жирных кислот у мышей в печени». Журнал биологической химии . 264 (1): 574–577. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31298-X . PMID  2535847.
  27. ^ ab Latasa MJ, Griffin MJ, Moon YS, Kang C, Sul HS (август 2003 г.). «Занятость и функция регуляторного элемента стерола -150 и E-box -65 в регуляции питания гена синтазы жирных кислот у живых животных». Молекулярная и клеточная биология . 23 (16): 5896–5907. doi :10.1128/MCB.23.16.5896-5907.2003. PMC 166350. PMID  12897158 . 
  28. ^ Griffin MJ, Wong RH, Pandya N, Sul HS (февраль 2007 г.). «Прямое взаимодействие между USF и SREBP-1c опосредует синергическую активацию промотора синтазы жирных кислот». Журнал биологической химии . 282 (8): 5453–5467. doi : 10.1074/jbc.M610566200 . PMID  17197698.
  29. ^ Yoshikawa T, Shimano H, Amemiya-Kudo M, Yahagi N, Hasty AH, Matsuzaka T, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Harada K, Gotoda T, Kimura S, Ishibashi S, Yamada N (май 2001 г.). «Идентификация рецептора X печени-ретиноида X как активатора промотора гена белка 1c, связывающего регуляторный элемент стерола». Молекулярная и клеточная биология . 21 (9): 2991–3000. doi :10.1128/MCB.21.9.2991-3000.2001. PMC 86928. PMID  11287605 . 
  30. ^ Repa JJ, Liang G, Ou J, Bashmakov Y, Lobaccaro JM, Shimomura I, Shan B, Brown MS, Goldstein JL, Mangelsdorf DJ (ноябрь 2000 г.). «Регуляция гена белка-1c, связывающего регуляторный элемент стерола у мышей (SREBP-1c), рецепторами оксистерола, LXRalpha и LXRbeta». Genes & Development . 14 (22): 2819–2830. doi :10.1101 / gad.844900. PMC 317055. PMID  11090130. 
  31. ^ Na M, Jang J, Min BS, Lee SJ, Lee MS, Kim BY, Oh WK, Ahn JS (сентябрь 2006 г.). «Ингибирующая активность ацилфлороглюцинов, выделенных из Dryopteris crassirhizoma, в отношении синтазы жирных кислот». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 16 (18): 4738–4742. doi :10.1016/j.bmcl.2006.07.018. PMID  16870425.
  32. ^ Baron A, Migita T, Tang D, Loda M (январь 2004 г.). «Синтаза жирных кислот: метаболический онкоген при раке простаты?». Journal of Cellular Biochemistry . 91 (1): 47–53. doi :10.1002/jcb.10708. PMID  14689581. S2CID  26175683.
  33. ^ Hunt DA, Lane HM, Zygmont ME, Dervan PA, Hennigar RA (2007). «Стабильность мРНК и сверхэкспрессия синтазы жирных кислот в клеточных линиях рака молочной железы человека». Anticancer Research . 27 (1A): 27–34. PMID  17352212.
  34. ^ Gansler TS, Hardman W, Hunt DA, Schaffel S, Hennigar RA (июнь 1997 г.). «Повышенная экспрессия синтазы жирных кислот (OA-519) в новообразованиях яичников предсказывает более короткую выживаемость». Human Pathology . 28 (6): 686–692. doi :10.1016/S0046-8177(97)90177-5. PMID  9191002.
  35. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Somi MH, Samadi N, Rasaee, MJ (май 2019). «Клиническое значение FASN в отношении HIF-1α и SREBP-1c при аденокарциноме желудка». Life Sciences . 224 : 169–176. doi :10.1016/j.lfs.2019.03.056. PMID  30914315. S2CID  85532042.
  36. ^ "Первое исследование на людях с ингибитором синтазы жирных кислот". oncotherapynetwork.com. 7 апреля 2017 г. Архивировано из оригинала 15 апреля 2019 г. Получено 4 июня 2018 г.
  37. ^ Lu T, Schubert C, Cummings MD, Bignan G, Connolly PJ, Smans K, Ludovici D, Parker MH, Meyer C, Rocaboy C, Alexander R, Grasberger B, De Breucker S, Esser N, Fraiponts E, Gilissen R, Janssens B, Peeters D, Van Nuffel L, Vermeulen P, Bischoff J, Meerpoel L (май 2018 г.). «Разработка и синтез серии ингибиторов домена KR биодоступной синтазы жирных кислот (FASN) для терапии рака». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 28 (12): 2159–2164. doi :10.1016/j.bmcl.2018.05.014. PMID  29779975. S2CID  29159508.
  38. ^ Hardwicke MA, Rendina AR, Williams SP, Moore ML, Wang L, Krueger JA, Plant RN, Totoritis RD, Zhang G, Briand J, Burkhart WA, Brown KK, Parrish CA (сентябрь 2014 г.). «Ингибитор синтазы жирных кислот человека связывает β-кетоацилредуктазу в участке кето-субстрата». Nature Chemical Biology . 10 (9): 774–779. doi :10.1038/nchembio.1603. PMID  25086508.
  39. ^ Вандер Хайден МГ, ДеБерардинис РДЖ (февраль 2017 г.). «Понимание пересечений между метаболизмом и биологией рака». Cell . 168 (4): 657–669. doi :10.1016/j.cell.2016.12.039. PMC 5329766 . PMID  28187287. 
  40. ^ Sgro CD (2009-01-01). Исследование междоменной области синтазы жирных кислот Caenorhabditis elegans и ее значение в качестве мишени для лекарственных препаратов (тезис диссертации). La Trobe.
  41. ^ Chakravarthy MV, Lodhi IJ, Yin L, Malapaka RR, Xu HE, Turk J, Semenkovich CF (август 2009 г.). «Идентификация физиологически значимого эндогенного лиганда для PPARalpha в печени». Cell . 138 (3): 476–488. doi :10.1016/j.cell.2009.05.036. PMC 2725194 . PMID  19646743. 
  42. ^ Wu M, Singh SB, Wang J, Chung CC, Salituro G, Karanam BV, Lee SH, Powles M, Ellsworth KP, Lassman ME, Miller C, Myers RW, Tota MR, Zhang BB, Li C (март 2011 г.). «Антидиабетические и антистеатозные эффекты селективного ингибитора синтазы жирных кислот (FAS) платенсимицина в мышиных моделях диабета». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (13): 5378–5383. Bibcode : 2011PNAS..108.5378W. doi : 10.1073/pnas.1002588108 . PMC 3069196. PMID  21389266 . 
  43. ^ Flavin R, Peluso S, Nguyen PL, Loda M (апрель 2010 г.). «Синтаза жирных кислот как потенциальная терапевтическая мишень при раке». Future Oncology . 6 (4): 551–562. doi :10.2217/fon.10.11. PMC 3197858. PMID 20373869  . 
  44. ^ Richardson RD, Ma G, Oyola Y, Zancanella M, Knowles LM, Cieplak P, Romo D, Smith JW (сентябрь 2008 г.). «Синтез новых ингибиторов бета-лактона синтазы жирных кислот». Journal of Medicinal Chemistry . 51 (17): 5285–5296. doi :10.1021/jm800321h. PMC 3172131 . PMID  18710210. 
  45. ^ Eggert SL, Huyck KL, Somasundaram P, Kavalla R, Stewart EA, Lu AT, Painter JN, Montgomery GW, Medland SE, Nyholt DR, Treloar SA, Zondervan KT, Heath AC, Madden PA, Rose L, Buring JE, Ridker PM, Chasman DI, Martin NG, Cantor RM, Morton CC (2012). «Анализ связей и ассоциаций на уровне генома указывает на предрасположенность FASN к лейомиомам матки». American Journal of Human Genetics . 91 (4): 621–628. doi :10.1016/j.ajhg.2012.08.009. PMC 3484658. PMID  23040493 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки