stringtranslate.com

Синцитин-1

Синцитин-1, также известный как энверин, представляет собой белок , обнаруженный у людей и других приматов, который кодируется геном ERVW-1 ( член 1 оболочки эндогенного ретровируса группы W ). Синцитин-1 представляет собой белок межклеточного слияния, функция которого лучше всего охарактеризована при развитии плаценты. [3] [4] Плацента, в свою очередь, способствует прикреплению эмбриона к матке и обеспечению снабжения питательными веществами.

Ген, кодирующий этот белок, представляет собой эндогенный ретровирусный элемент , являющийся остатком древней ретровирусной инфекции, интегрированной в зародышевую линию приматов. В случае синцитина-1 (который обнаружен у людей, обезьян и обезьян Старого Света , но не у обезьян Нового Света ), эта интеграция, вероятно, произошла более 25 миллионов лет назад. [5] Синцитин-1 — один из двух известных синцитиновых белков, экспрессируемых у приматов -катарринов (второй — синцитин-2 ), и один из многих вирусных геномов, неоднократно инкорпорированных в ходе эволюции в различные виды млекопитающих. [6]

ERVW-1 расположен внутри ERVWE1, [7] [8] полноразмерного провируса на хромосоме 7 в локусе 7q21.2, фланкированного длинными концевыми повторами (LTR), и ему предшествуют gag ERVW1 (групповой антиген) и pol (ПОЛимераза) внутри провирус, оба из которых содержат бессмысленные мутации, делающие их некодирующими. [9] [10]

Синцитин-1 также участвует в ряде неврологических патологий, в частности, рассеянном склерозе , в качестве иммуногена .

Плацентарное развитие

Синцитин-1-опосредованное слияние трофобластов необходимо для нормального развития плаценты . Ранний плацентарный барьер состоит из двух слоев клеток, специфичных для плаценты: цитотрофобласта и слоя синцитиотрофобласта . Цитотрофобласты представляют собой постоянно делящиеся недифференцированные клетки, а синцитиотрофобласт представляет собой один полностью дифференцированный неделящийся слитый клеточный синцитий . Экспрессия синцитина-1 на поверхности цитотрофобластов и синцитиотрофобластов опосредует слияние. Слой синцитиотрофобласта является границей раздела между развивающимся плодом и материнским кровоснабжением, который вместе с подлежащей базальной мембраной и эндотелием плода образует плацентарный барьер . Плацентарный барьер обеспечивает обмен питательных веществ и отходов, блокируя при этом материнские иммунные и другие клетки, частицы и молекулы от попадания в кровообращение плода. Цитотрофобласты подвергаются старению путем слияния с синцитиотрофобластом. [11] Следовательно, пролиферация цитотрофобластов необходима для роста и поддержания слоя синцитиотрофобластов. Экспрессия синцитина-1 в цитотрофобластах способствует переходу G1/S и пролиферации, тем самым обеспечивая постоянное пополнение пула цитотрофобластов. [12] Название синцитин происходит от его участия в формировании синцития , многоядерной протоплазмы синцитиотрофобласта. Существует еще один эндогенный белок оболочки ретровируса, экспрессируемый в плаценте из другого семейства ERV: синцитин-2 (из HERV-FRD).

Рецептор

Рецептор синцитина-1 представляет собой Na-зависимый переносчик аминокислот 2 ( ASCT2 или SLC1A5 ). [13] [14] Этот рецептор помещает синцитин-1 в большую группу вирусной интерференции, называемую группой интерференции ретровирусного рецептора типа D млекопитающих (RDR). [15] Было показано, что синцитин-1 препятствует вирусной инфекции in vitro вирусом некроза селезенки, входящим в группу вмешательства RDR. [16] Синцитин-1 также может распознавать ASCT1 или SLC1A4 , но этот рецептор не является рецептором группы интерференции RDR. Исследования мутаций синцитина-1 и ASCT2 дали представление о потенциальных доменах и детерминантах связывания рецепторов. Предполагаемый рецептор-связывающий домен был идентифицирован в синцитине-1 по остаткам 117-144. [17] Аминокислотная последовательность в этой области хорошо консервативна среди членов группы интерференции RDR. Мотив SDGGGX 2 DX 2 R присутствует у всех членов группы интерференции RDR в этой консервативной области и может играть важную роль в связывании. Предварительные данные о синцитине-1 и вирусе некроза селезенки указывают на то, что этот мотив содержит детерминанты связывания ASCT2. [17] [18] [19]

Самый большой эктодомен ASCT1 и ASCT2, внеклеточная петля 2 (ECL2), содержит на своем С-конце гипервариабельную область из 21 остатка между рецепторами человека, мыши и хомяка. Было показано, что эта область придает специфичность связыванию рецептора большинством членов группы RDR-интерференции. [20] Как характер гликозилирования, так и различия в аминокислотных последовательностях между рецепторами человека и грызунов являются определяющими факторами восприимчивости к инфекции членами группы интерференции RDR. Мышиные (мышиные) клетки, экспрессирующие ASCT1, чувствительны только к синцитину-1 и другому эндогенному ретровирусному белку env (эндогенному ретровирусу павиана), а человеческий ASCT1, как было показано, связывает только синцитин-1. [20] Необходимы дальнейшие исследования для выяснения детерминант связывания ASCT и RDR.

Состав

Синцитин-1 имеет много общих структурных элементов с ретровирусными гликопротеинами I класса (такими как gp вируса мышиного лейкоза и gp120 , gp41 ВИЧ ). Он состоит из поверхностной субъединицы (SU) и трансмембранной субъединицы (TM), разделенных участком расщепления фурином . [8] Две субъединицы образуют гетеродимер и, вероятно, связаны дисульфидной связью между двумя консервативными мотивами, богатыми цистеином: CXXC в SU и CX 6 CC в TM. [8] Этот гетеродимер, вероятно, образует гомотример на поверхности клетки. Синцитин-1 TM содержит слитый пептид и два гептадных повтора, разделенных областью переворота цепи, общей для ретровирусных гликопротеинов класса I. Синцитин-1 представляет собой однопроходной мембранный белок и имеет относительно длинный цитоплазматический хвост; однако было показано , что усечение цитоплазматического хвоста всего до 14 остатков увеличивает фузогенную активность, указывая на то, что его С-конец, вероятно, участвует в модуляции активности слияния. [21]

Клиническое значение

Преэклампсия

Гипоксические состояния, характерные для преэклампсии и ЗВУР, связаны с аномальной экспрессией синцитина-1 в клетках трофобласта [22] , а в преэкламптической плацентарной ткани уровень экспрессии синцитина-1 снижен. [23] Аномальная экспрессия синцитина-1, вероятно, играет важную роль в плацентарных патологиях .

Неврологические патологии

ERVW-1 представляет собой единственный локус в семействе HERV-W , кодирующий полнофункциональный белок env. Экспрессия мРНК и белка локуса ERVW-1 в нервной ткани участвует в нейродегенерации и развитии рассеянного склероза. Белок оболочки ретровируса рассеянного склероза, подобный частице (MSRV), имеет высокое сходство последовательностей с синцитином-1, кодируемым ERVW-1, и уже давно изучается как важный фактор патогенеза рассеянного склероза. [24] Локус гена MSRV env не определен.

Предварительные данные указывают на участие аберрантной экспрессии ERVW-1 в нейронах и глиальных клетках и аберрантной экспрессии клеточного белка, опосредованной HERV-W LTR, в патогенезе биполярного расстройства и шизофрении . [17] [25]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000242950 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Дюпрессуар А, Лавиаль С, Хайдманн Т (сентябрь 2012 г.). «От наследственных инфекционных ретровирусов к настоящим клеточным генам: роль захваченных синцитинов в плацентации». Плацента . 33 (9): 663–71. doi :10.1016/j.placenta.2012.05.005. ПМИД  22695103.
  4. ^ Сойгур Б, Сати Л (2016). «Роль синцитинов в репродукции человека и раке репродуктивных органов». Размножение . 152 (5): Р167–78. дои : 10.1530/REP-16-0031 . ПМИД  27486264.
  5. ^ Вуассе С, Бланшер А, Перрон Х, Мандранд Б, Маллет Ф, Параньос-Баккала Г (ноябрь 1999 г.). «Филогения нового семейства последовательностей эндогенного ретровируса человека, HERV-W, у людей и других приматов». Исследования СПИДа и ретровирусы человека . 15 (17): 1529–33. дои : 10.1089/088922299309810. ПМИД  10580403.
  6. ^ Лавиаль С., Корнелис Г., Дюпрессуар А., Эсно С., Хайдманн О., Верночет С., Хайдманн Т. (сентябрь 2013 г.). «Палеовирусология синцитинов, ретровирусных генов env, которые играют роль в плацентации». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 368 (1626): 20120507. doi :10.1098/rstb.2012.0507. ПМЦ 3758191 . ПМИД  23938756. 
  7. ^ Малле Ф., Бутон О., Прюдом С., Шейне В., Ориол Г., Бонно Б., Люкотт Г., Дюре Л., Мандранд Б. (2004). «Эндогенный ретровирусный локус ERVWE1 представляет собой настоящий ген, участвующий в физиологии плаценты гуманоидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (6): 1731–6. Бибкод : 2004PNAS..101.1731M. дои : 10.1073/pnas.0305763101 . ПМК 341840 . ПМИД  14757826. 
  8. ^ abc Cheynet V, Ruggieri A, Oriol G, Blond JL, Boson B, Vachot L, Verrier B, Cosset FL, Mallet F (май 2005 г.). «Синтез, сборка и обработка эндогенной ретровирусной оболочки человека Env ERVWE1/синцитин». Журнал вирусологии . 79 (9): 5585–93. doi :10.1128/JVI.79.9.5585-5593.2005. ПМЦ 1082723 . ПМИД  15827173. 
  9. ^ «Эндогенный ретровирус ERVW-1, член группы W 1 [Homo sapiens (человек)]» . Джин — NCBI . Проверено 23 ноября 2016 г.
  10. ^ Войсе С., Бутон О., Бедин Ф., Дюре Л., Мандранд Б., Маллет Ф., Параньос-Баккала Г. (май 2000 г.). «Хромосомное распределение и кодирующая способность семейства эндогенных ретровирусов человека HERV-W». Исследования СПИДа и ретровирусы человека . 16 (8): 731–40. дои : 10.1089/088922200308738. ПМИД  10826480.
  11. ^ Чуприн А, Гал Х, Бирон-Шенталь Т, Биран А, Амиэль А, Розенблатт С, Крижановский В (ноябрь 2013 г.). «Слияние клеток, вызванное ERVWE1 или вирусом кори, вызывает клеточное старение». Гены и развитие . 27 (21): 2356–66. дои : 10.1101/gad.227512.113. ПМЦ 3828521 . ПМИД  24186980. 
  12. ^ Хуан Ц, Ли Дж, Ван Ф, Оливер М.Т., Типтон Т, Гао Ю, Цзян С.В. (апрель 2013 г.). «Синцитин-1 модулирует пролиферацию клеток плацентарного трофобласта, способствуя переходу G1/S». Сотовая сигнализация . 25 (4): 1027–35. doi :10.1016/j.cellsig.2013.01.008. ПМЦ 4644426 . ПМИД  23333240. 
  13. ^ Лавиллетт Д., Марин М., Руджери А., Маллет Ф., Коссет Флорида, Кабат Д. (июль 2002 г.). «Гликопротеин оболочки эндогенного ретровируса человека типа W использует дивергентное семейство переносчиков аминокислот / рецепторов клеточной поверхности». Журнал вирусологии . 76 (13): 6442–52. doi :10.1128/JVI.76.13.6442-6452.2002. ПМК 136247 . ПМИД  12050356. 
  14. ^ Блонд Дж.Л., Лавиллетт Д., Шейне В., Бутон О., Ориол Дж., Чапел-Фернандес С., Мандранд Б., Малле Ф., Коссет Флорида (апрель 2000 г.). «Гликопротеин оболочки эндогенного ретровируса человека HERV-W экспрессируется в плаценте человека и объединяет клетки, экспрессирующие рецептор ретровируса млекопитающих типа D». Журнал вирусологии . 74 (7): 3321–9. дои : 10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000. ПМЦ 111833 . ПМИД  10708449. 
  15. ^ Зоммерфельт М.А., Вайс Р.А. (май 1990 г.). «Группы рецепторной интерференции из 20 ретровирусов, нанесенные на клетки человека». Вирусология . 176 (1): 58–69. дои : 10.1016/0042-6822(90)90230-О. ПМИД  1691887.
  16. ^ Понферрада В.Г., Маук Б.С., Вули Д.П. (апрель 2003 г.). «Гликопротеин оболочки эндогенного ретровируса человека HERV-W индуцирует клеточную устойчивость к вирусу некроза селезенки». Архив вирусологии . 148 (4): 659–75. doi : 10.1007/s00705-002-0960-x. PMID  12664292. S2CID  9776756.
  17. ^ abc Слокар Г., Хаслер Г. (январь 2015 г.). «Эндогенные ретровирусы человека как патогенные факторы развития шизофрении». Границы в психиатрии . 6 : 183. doi : 10.3389/fpsyt.2015.00183 . ПМК 4707225 . ПМИД  26793126. 
  18. ^ Мартинес I, Дорнбург Р. (июль 1995 г.). «Картирование рецепторсвязывающих доменов в оболочочном белке вируса некроза селезенки». Журнал вирусологии . 69 (7): 4339–46. doi :10.1128/JVI.69.7.4339-4346.1995. ЧВК 189174 . ПМИД  7769695. 
  19. ^ Мартинес I, Дорнбург Р. (сентябрь 1996 г.). «Мутационный анализ белка оболочки вируса некроза селезенки». Журнал вирусологии . 70 (9): 6036–43. doi :10.1128/JVI.70.9.6036-6043.1996. ЧВК 190624 . ПМИД  8709226. 
  20. ^ ab Марин М., Лавиллетт Д., Келли С.М., Кабат Д. (март 2003 г.). «N-связанное гликозилирование и изменения последовательности в критически важной области отрицательного контроля транспортеров нейтральных аминокислот ASCT1 и ASCT2 определяют их функции ретровирусных рецепторов». Журнал вирусологии . 77 (5): 2936–45. doi :10.1128/JVI.77.5.2936-2945.2003. ПМК 149750 . ПМИД  12584318. 
  21. ^ Древло С., Лейтинг С., Кокозиду М., Маллет Ф., Пётгенс А.Дж. (август 2006 г.). «Укорочение C-конца синцитина-1 (оболочка ERVWE1), которое увеличивает его слияние». Биологическая химия . 387 (8): 1113–20. дои :10.1515/BC.2006.137. PMID  16895482. S2CID  44993411.
  22. ^ Вич С., Кауслер С., Доч Дж., Рашер В., Кнерр И. (01.01.2009). «Синцитин-1 и глиальные клетки лишены: вызванной гипоксией нарушенной экспрессии генов наряду с нарушением слияния клеток в первичных терминальных трофобластах человека» (PDF) . Гинекологическое и акушерское обследование . 68 (1): 9–18. дои : 10.1159/000209396. PMID  19321927. S2CID  207667965.
  23. ^ Холдер Б.С., Tower CL, Абрахамс В.М., Аплин Дж.Д. (июнь 2012 г.). «Синцитин 1 в плаценте человека». Плацента . 33 (6): 460–6. doi :10.1016/j.placenta.2012.02.012. ПМИД  22381536.
  24. ^ Лауфер Г., Майер Дж., Мюллер Б.Ф., Мюллер-Ланцш Н., Рупрехт К. (апрель 2009 г.). «Анализ транскрибируемых локусов эндогенного ретровируса W env человека проясняет происхождение последовательностей env ретровируса, ассоциированного с рассеянным склерозом». Ретровирусология . 6:37 . дои : 10.1186/1742-4690-6-37 . ПМК 2672075 . ПМИД  19368703. 
  25. ^ Карлссон Х., Шредер Дж., Бахманн С., Боттмер С., Йолкен Р.Х. (январь 2004 г.). «РНК, связанная с HERV-W, обнаружена в плазме людей с недавним началом шизофрении или шизоаффективного расстройства». Молекулярная психиатрия . 9 (1): 12–3. дои : 10.1038/sj.mp.4001439 . ПМИД  14571258.
    • Краткое содержание опубликовано в: Fox D (8 ноября 2010 г.). «Вирус безумия». Обнаружить .

Внешние ссылки