Синцитин-1, также известный как энверин, представляет собой белок , обнаруженный у людей и других приматов, который кодируется геном ERVW-1 ( член 1 оболочки эндогенного ретровируса группы W ). Синцитин-1 представляет собой белок межклеточного слияния, функция которого лучше всего охарактеризована при развитии плаценты. [3] [4] Плацента, в свою очередь, способствует прикреплению эмбриона к матке и обеспечению снабжения питательными веществами.
Ген, кодирующий этот белок, представляет собой эндогенный ретровирусный элемент , являющийся остатком древней ретровирусной инфекции, интегрированной в зародышевую линию приматов. В случае синцитина-1 (который обнаружен у людей, обезьян и обезьян Старого Света , но не у обезьян Нового Света ), эта интеграция, вероятно, произошла более 25 миллионов лет назад. [5] Синцитин-1 — один из двух известных синцитиновых белков, экспрессируемых у приматов -катарринов (второй — синцитин-2 ), и один из многих вирусных геномов, неоднократно инкорпорированных в ходе эволюции в различные виды млекопитающих. [6]
ERVW-1 расположен внутри ERVWE1, [7] [8] полноразмерного провируса на хромосоме 7 в локусе 7q21.2, фланкированного длинными концевыми повторами (LTR), и ему предшествуют gag ERVW1 (групповой антиген) и pol (ПОЛимераза) внутри провирус, оба из которых содержат бессмысленные мутации, делающие их некодирующими. [9] [10]
Синцитин-1 также участвует в ряде неврологических патологий, в частности, рассеянном склерозе , в качестве иммуногена .
Синцитин-1-опосредованное слияние трофобластов необходимо для нормального развития плаценты . Ранний плацентарный барьер состоит из двух слоев клеток, специфичных для плаценты: цитотрофобласта и слоя синцитиотрофобласта . Цитотрофобласты представляют собой постоянно делящиеся недифференцированные клетки, а синцитиотрофобласт представляет собой один полностью дифференцированный неделящийся слитый клеточный синцитий . Экспрессия синцитина-1 на поверхности цитотрофобластов и синцитиотрофобластов опосредует слияние. Слой синцитиотрофобласта является границей раздела между развивающимся плодом и материнским кровоснабжением, который вместе с подлежащей базальной мембраной и эндотелием плода образует плацентарный барьер . Плацентарный барьер обеспечивает обмен питательных веществ и отходов, блокируя при этом материнские иммунные и другие клетки, частицы и молекулы от попадания в кровообращение плода. Цитотрофобласты подвергаются старению путем слияния с синцитиотрофобластом. [11] Следовательно, пролиферация цитотрофобластов необходима для роста и поддержания слоя синцитиотрофобластов. Экспрессия синцитина-1 в цитотрофобластах способствует переходу G1/S и пролиферации, тем самым обеспечивая постоянное пополнение пула цитотрофобластов. [12] Название синцитин происходит от его участия в формировании синцития , многоядерной протоплазмы синцитиотрофобласта. Существует еще один эндогенный белок оболочки ретровируса, экспрессируемый в плаценте из другого семейства ERV: синцитин-2 (из HERV-FRD).
Рецептор синцитина-1 представляет собой Na-зависимый переносчик аминокислот 2 ( ASCT2 или SLC1A5 ). [13] [14] Этот рецептор помещает синцитин-1 в большую группу вирусной интерференции, называемую группой интерференции ретровирусного рецептора типа D млекопитающих (RDR). [15] Было показано, что синцитин-1 препятствует вирусной инфекции in vitro вирусом некроза селезенки, входящим в группу вмешательства RDR. [16] Синцитин-1 также может распознавать ASCT1 или SLC1A4 , но этот рецептор не является рецептором группы интерференции RDR. Исследования мутаций синцитина-1 и ASCT2 дали представление о потенциальных доменах и детерминантах связывания рецепторов. Предполагаемый рецептор-связывающий домен был идентифицирован в синцитине-1 по остаткам 117-144. [17] Аминокислотная последовательность в этой области хорошо консервативна среди членов группы интерференции RDR. Мотив SDGGGX 2 DX 2 R присутствует у всех членов группы интерференции RDR в этой консервативной области и может играть важную роль в связывании. Предварительные данные о синцитине-1 и вирусе некроза селезенки указывают на то, что этот мотив содержит детерминанты связывания ASCT2. [17] [18] [19]
Самый большой эктодомен ASCT1 и ASCT2, внеклеточная петля 2 (ECL2), содержит на своем С-конце гипервариабельную область из 21 остатка между рецепторами человека, мыши и хомяка. Было показано, что эта область придает специфичность связыванию рецептора большинством членов группы RDR-интерференции. [20] Как характер гликозилирования, так и различия в аминокислотных последовательностях между рецепторами человека и грызунов являются определяющими факторами восприимчивости к инфекции членами группы интерференции RDR. Мышиные (мышиные) клетки, экспрессирующие ASCT1, чувствительны только к синцитину-1 и другому эндогенному ретровирусному белку env (эндогенному ретровирусу павиана), а человеческий ASCT1, как было показано, связывает только синцитин-1. [20] Необходимы дальнейшие исследования для выяснения детерминант связывания ASCT и RDR.
Синцитин-1 имеет много общих структурных элементов с ретровирусными гликопротеинами I класса (такими как gp вируса мышиного лейкоза и gp120 , gp41 ВИЧ ). Он состоит из поверхностной субъединицы (SU) и трансмембранной субъединицы (TM), разделенных участком расщепления фурином . [8] Две субъединицы образуют гетеродимер и, вероятно, связаны дисульфидной связью между двумя консервативными мотивами, богатыми цистеином: CXXC в SU и CX 6 CC в TM. [8] Этот гетеродимер, вероятно, образует гомотример на поверхности клетки. Синцитин-1 TM содержит слитый пептид и два гептадных повтора, разделенных областью переворота цепи, общей для ретровирусных гликопротеинов класса I. Синцитин-1 представляет собой однопроходной мембранный белок и имеет относительно длинный цитоплазматический хвост; однако было показано , что усечение цитоплазматического хвоста всего до 14 остатков увеличивает фузогенную активность, указывая на то, что его С-конец, вероятно, участвует в модуляции активности слияния. [21]
Гипоксические состояния, характерные для преэклампсии и ЗВУР, связаны с аномальной экспрессией синцитина-1 в клетках трофобласта [22] , а в преэкламптической плацентарной ткани уровень экспрессии синцитина-1 снижен. [23] Аномальная экспрессия синцитина-1, вероятно, играет важную роль в плацентарных патологиях .
ERVW-1 представляет собой единственный локус в семействе HERV-W , кодирующий полнофункциональный белок env. Экспрессия мРНК и белка локуса ERVW-1 в нервной ткани участвует в нейродегенерации и развитии рассеянного склероза. Белок оболочки ретровируса рассеянного склероза, подобный частице (MSRV), имеет высокое сходство последовательностей с синцитином-1, кодируемым ERVW-1, и уже давно изучается как важный фактор патогенеза рассеянного склероза. [24] Локус гена MSRV env не определен.
Предварительные данные указывают на участие аберрантной экспрессии ERVW-1 в нейронах и глиальных клетках и аберрантной экспрессии клеточного белка, опосредованной HERV-W LTR, в патогенезе биполярного расстройства и шизофрении . [17] [25]