stringtranslate.com

Система антимикробной защиты дыхательных путей

Система антимикробной защиты дыхательных путей представляет собой многоуровневый защитный механизм, который опирается на компоненты как врожденной , так и адаптивной иммунной системы для защиты легких и остальных частей дыхательных путей от вдыхаемых микроорганизмов .

На первой линии защиты вдыхаемые бактерии захватываются слизью , перемещаются в глотку и проглатываются. [1] Бактерии, проникающие через слизистую оболочку, подвергаются воздействию второй линии защиты, которая включает антимикробные пептиды , выделяемые поверхностным эпителием дыхательных путей и убивающие многие штаммы бактерий. [2] Бактерии, устойчивые к антимикробным пептидам, уничтожаются различными активными формами кислорода, вырабатываемыми фагоцитами . На третьей линии защиты и в качестве последнего средства устойчивые бактериальные инфекции, которые избегают врожденной иммунной системы, устраняются адаптивной иммунной системой .

Лактоферрин

Принципиальная схема системы антимикробной защиты дыхательных путей.

Лактоферрин (ЛФ) — многофункциональный белок, который является неотъемлемой частью системы антимикробной защиты дыхательных путей. [3] Протеолиз ЛФ приводит к образованию небольших пептидов лактоферрицина и калиоцина-1, оба с антимикробной активностью. [4]

Активные формы кислорода, кислородсодержащие соединения

Фагоциты обладают комплексом ферментов НАДФН-оксидазы , продуцирующим супероксид . [5] Другие клетки в дыхательных путях также продуцируют супероксид и перекись водорода посредством активности белков двойной оксидазы 2 , также известных как Duox2. [6] [7]

Супероксид, образующийся под действием этих ферментных комплексов, распадается на перекись водорода , которая в свою очередь используется миелопероксидазой для производства бактерицидной хлорноватистой кислоты . [8] Кроме того, подслизистые железы дыхательных путей секретируют миелопероксидазу и лактопероксидазу (ПОЛ) [9] , которые катализируют окисление тиоцианата и детоксицируют перекись водорода или ROS до антимикробного гипотиоцианата . [10] [11]

Кислородсодержащие соединения, вырабатываемые лактопероксидазной системой, не атакуют ДНК, не являются мутагенными и считаются безопасными. [12] Гипотиоцианит, образующийся в результате этого пути, проявляет широкий спектр бактерицидной активности, включая мощное антибактериальное действие на H. pylori . [13]

Муковисцидоз

Секреция тиоцианата [14] у пациентов с муковисцидозом снижается, что приводит к снижению выработки антимикробного гипотиоцианата и, следовательно, способствует повышению риска инфекции дыхательных путей. [15] [16]

Терапевтическое применение

Лактоферрин с гипотиоцианитом для лечения муковисцидоза получил статус орфанного препарата от EMEA [17] и FDA [18] .

Ссылки

  1. ^ Boucher RC (январь 2003 г.). «Регулирование объема жидкости на поверхности дыхательных путей эпителием дыхательных путей человека». Pflügers Arch . 445 (4): 495–8. doi :10.1007/s00424-002-0955-1. PMID  12548395. S2CID  2831774.
  2. ^ Ганц Т (март 2002 г.). «Антимикробные полипептиды в защите дыхательных путей». J. Clin. Invest . 109 ( 6): 693–7. doi :10.1172/JCI15218. PMC 150915. PMID  11901174. 
  3. ^ Санчес Л., Кальво М., Брок Дж. Х. (май 1992 г.). «Биологическая роль лактоферрина». Arch. Dis. Child . 67 (5): 657–61. doi :10.1136/adc.67.5.657. PMC 1793702 . PMID  1599309. 
  4. ^ Томита М., Такасе М., Беллами В., Шимамура С. (октябрь 1994 г.). «Обзор: активный пептид лактоферрин». Acta Paediatr Jpn . 36 (5): 585–91. doi :10.1111/j.1442-200x.1994.tb03250.x. PMID  7825467. S2CID  29553971.
  5. ^ Nauseef WM (октябрь 2004 г.). «Сборка фагоцитарной НАДФН-оксидазы». Histochem. Cell Biol . 122 (4): 277–91. doi :10.1007/s00418-004-0679-8. PMID  15293055. S2CID  31639185.
  6. ^ Thomas EL, Bates KP, Jefferson MM (сентябрь 1980 г.). «Ион гипотиоцианита: обнаружение антимикробного агента в слюне человека». J. Dent. Res . 59 (9): 1466–72. doi :10.1177/00220345800590090201. PMID  6931123. S2CID  7717994.
  7. ^ Thomas EL, Aune TM (май 1978). «Лактопероксидаза, перекись, тиоцианатная антимикробная система: корреляция сульфгидрильного окисления с антимикробным действием». Infect. Immun . 20 (2): 456–63. doi :10.1128/IAI.20.2.456-463.1978. PMC 421877. PMID  352945 . 
  8. ^ Klebanoff SJ (май 2005 г.). «Миелопероксидаза: друг и враг». J. Leukoc. Biol . 77 (5): 598–625. doi :10.1189/jlb.1204697. PMID  15689384.
  9. ^ Wijkstrom-Frei C, El-Chemaly S, Ali-Rachedi R, Gerson C, Cobas MA, Forteza R, Salathe M, Conner GE (август 2003 г.). «Лактопероксидаза и защита дыхательных путей человека». Am. J. Respir. Cell Mol. Biol . 29 (2): 206–12. CiteSeerX 10.1.1.325.1962 . doi :10.1165/rcmb.2002-0152OC. PMID  12626341. 
  10. ^ Conner GE, Salathe M, Forteza R (декабрь 2002 г.). «Лактопероксидаза и метаболизм перекиси водорода в дыхательных путях». Am. J. Respir. Crit. Care Med . 166 (12 Pt 2): S57–61. doi :10.1164/rccm.2206018. PMID  12471090.
  11. ^ Conner GE, Wijkstrom-Frei C, Randell SH, Fernandez VE, Salathe M (январь 2007 г.). «Система лактопероксидазы связывает транспорт анионов с защитой хозяина при кистозном фиброзе». FEBS Lett . 581 (2): 271–8. doi :10.1016/j.febslet.2006.12.025. PMC 1851694. PMID  17204267 . 
  12. ^ White WE, Pruitt KM, Mansson-Rahemtulla B (февраль 1983 г.). «Пероксидаза-тиоцианат-пероксидная антибактериальная система не повреждает ДНК». Antimicrob. Agents Chemother . 23 (2): 267–72. doi :10.1128/aac.23.2.267. PMC 186035. PMID  6340603 . 
  13. ^ Haukioja A, Ihalin R, Loimaranta V, Lenander M, Tenovuo J (сентябрь 2004 г.). «Чувствительность Helicobacter pylori к врожденному защитному механизму, системе лактопероксидазы, в буфере и в цельной слюне человека». J. Med. Microbiol . 53 (Pt 9): 855–60. doi : 10.1099/jmm.0.45548-0 . PMID  15314191.
  14. ^ Xu Y, Szép S, Lu Z (декабрь 2009 г.). «Антиоксидантная роль тиоцианата в патогенезе муковисцидоза и других заболеваний, связанных с воспалением». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 106 (48): 20515–9. doi : 10.1073/pnas.0911412106 . PMC 2777967. PMID  19918082 . 
  15. ^ Moskwa P, Lorentzen D, Excoffon KJ, Zabner J, McCray PB, Nauseef WM, Dupuy C, Bánfi B (январь 2007 г.). «Новая система защиты дыхательных путей хозяина дефектна при кистозном фиброзе». Am. J. Respir. Crit. Care Med . 175 (2): 174–83. doi :10.1164/rccm.200607-1029OC. PMC 2720149. PMID 17082494  . 
  16. ^ Минаровский Ł, Сэндс Д, Минаровска А, Карвовска А, Сулевска А, Гацко М, Чичевска Е (2008). «Концентрация тиоцианата в слюне больных муковисцидозом». Фолиа Гистохим. Цитобиол . 46 (2): 245–6. дои : 10.2478/v10042-008-0037-0 . ПМИД  18519245.
  17. ^ "Общественное резюме положительного мнения о назначении гипотиоцианата/лактоферрина в качестве орфанного препарата для лечения муковисцидоза" (PDF) . Оценка лекарственных средств для использования человеком в целях предварительного разрешения . Европейское агентство по лекарственным средствам. 2009-09-07. Архивировано из оригинала (PDF) 2010-05-30 . Получено 2010-01-23 .
  18. ^ "Meveol: статус орфанного препарата, предоставленный FDA для лечения муковисцидоза". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 2009-11-05. Архивировано из оригинала 2009-12-24 . Получено 2010-01-23 .