stringtranslate.com

Скорость мутации

Недавно опубликованные оценки скорости мутации человеческого генома. Скорость мутации зародышевой линии человека составляет приблизительно 0,5×10−9 на пару оснований в год. [1]

В генетике скорость мутации — это частота новых мутаций в одном гене , нуклеотидной последовательности или организме с течением времени. [2] Скорость мутации не является постоянной и не ограничивается одним типом мутации; существует много различных типов мутаций. Скорость мутации указана для определенных классов мутаций. Точечные мутации — это класс мутаций, которые представляют собой изменения одного основания. Миссенс , нонсенс и синонимичные мутации — это три подтипа точечных мутаций. Скорость этих типов замен может быть далее подразделена на спектр мутаций, который описывает влияние генетического контекста на скорость мутации. [3]

Существует несколько естественных единиц времени для каждой из этих скоростей, причем скорости характеризуются либо как мутации на пару оснований на деление клетки, на ген на поколение или на геном на поколение. Скорость мутаций организма является эволюционной характеристикой и сильно зависит от генетики каждого организма, в дополнение к сильному влиянию окружающей среды. Верхний и нижний пределы, до которых могут эволюционировать скорости мутаций, являются предметом продолжающихся исследований. Однако скорость мутаций действительно варьируется в зависимости от генома . [ 4]

Когда скорость мутации у людей увеличивается, могут возникнуть определенные риски для здоровья, например, рак и другие наследственные заболевания. Знание скорости мутации жизненно важно для понимания будущего рака и многих наследственных заболеваний. [5]

Фон

Различные генетические варианты внутри вида называются аллелями, поэтому новая мутация может создать новый аллель. В популяционной генетике каждый аллель характеризуется коэффициентом отбора, который измеряет ожидаемое изменение частоты аллеля с течением времени. Коэффициент отбора может быть либо отрицательным, что соответствует ожидаемому уменьшению, положительным, что соответствует ожидаемому увеличению, либо нулевым, что соответствует отсутствию ожидаемых изменений. Распределение эффектов приспособленности новых мутаций является важным параметром в популяционной генетике и было предметом обширных исследований. [6] Хотя измерения этого распределения были непоследовательными в прошлом, в настоящее время принято считать, что большинство мутаций умеренно вредны, что многие из них оказывают незначительное влияние на приспособленность организма, и что некоторые могут быть благоприятными.

Из-за естественного отбора неблагоприятные мутации обычно устраняются из популяции, в то время как благоприятные изменения обычно сохраняются для следующего поколения, а нейтральные изменения накапливаются с той скоростью, с которой они создаются мутациями. Этот процесс происходит путем размножения. В определенном поколении «наиболее подходящие» выживают с большей вероятностью, передавая свои гены потомству. Знак изменения этой вероятности определяет мутации как полезные, нейтральные или вредные для организмов. [7]

Измерение

Скорость мутаций организма можно измерить с помощью ряда методов.

Одним из способов измерения скорости мутаций является тест флуктуации, также известный как эксперимент Лурии-Дельбрюка . Этот эксперимент продемонстрировал, что мутации бактерий происходят при отсутствии отбора, а не при его наличии. [8]

Это очень важно для скорости мутаций, поскольку это экспериментально доказывает, что мутации могут происходить без отбора как компонента — на самом деле, мутация и отбор — это совершенно разные эволюционные силы. Различные последовательности ДНК могут иметь разные склонности к мутации (см. ниже) и могут не происходить случайным образом. [9]

Наиболее часто измеряемым классом мутаций являются замены, поскольку их относительно легко измерить с помощью стандартных анализов данных последовательности ДНК. Однако замены имеют существенно иную скорость мутации (от 10−8 до 10−9 на поколение для большинства клеточных организмов), чем другие классы мутаций, которые часто намного выше (~10−3 на поколение для расширения/сокращения сателлитной ДНК [10] ).

Ставки замещения

Многие сайты в геноме организма могут допускать мутации с небольшими эффектами приспособленности. Эти сайты обычно называются нейтральными сайтами. Теоретически мутации без отбора фиксируются между организмами точно с частотой мутаций. Фиксированные синонимичные мутации, т. е. синонимичные замены , представляют собой изменения в последовательности гена, которые не изменяют белок, производимый этим геном. Их часто используют в качестве оценок этой частоты мутаций, несмотря на тот факт, что некоторые синонимичные мутации имеют эффекты приспособленности. Например, частоты мутаций были напрямую выведены из полных последовательностей генома экспериментально полученных репликативных линий Escherichia coli B. [11]

Линии накопления мутаций

Особенно трудоемким способом характеристики скорости мутаций является линия накопления мутаций.

Линии накопления мутаций использовались для характеристики скорости мутаций с помощью метода Бейтмана-Мукаи и прямого секвенирования хорошо изученных экспериментальных организмов, начиная от кишечных бактерий ( E. coli ), круглых червей ( C. elegans ), дрожжей ( S. cerevisiae ), плодовых мушек ( D. melanogaster ) и небольших эфемерных растений ( A. thaliana ). [12]

Различия в частоте мутаций

Филограмма, показывающая три группы, одна из которых имеет поразительно длинные ветви, чем две другие.
Время генерации влияет на скорость мутаций: долгоживущие древесные бамбуки (трибы Arundinarieae и Bambuseae ) имеют более низкую скорость мутаций (короткие ветви на филогенетическом дереве ), чем быстро эволюционирующие травянистые бамбуки ( Olyreae ).

Скорость мутаций различается между видами и даже между различными областями генома одного вида. Скорость мутаций также может различаться даже между генотипами одного и того же вида; например, было замечено, что бактерии развивают гипермутабельность по мере адаптации к новым селективным условиям. [13] Эти различные скорости замены нуклеотидов измеряются в заменах ( фиксированные мутации ) на пару оснований на поколение. Например, мутации в межгенной, или некодирующей, ДНК имеют тенденцию накапливаться с большей скоростью, чем мутации в ДНК, которая активно используется в организме ( экспрессия генов ). Это не обязательно связано с более высокой скоростью мутаций, а с более низкими уровнями очищающего отбора . Область, которая мутирует с предсказуемой скоростью, является кандидатом на использование в качестве молекулярных часов .

Если скорость нейтральных мутаций в последовательности предполагается постоянной (по принципу часов), и если большинство различий между видами являются нейтральными, а не адаптивными, то количество различий между двумя разными видами можно использовать для оценки того, как давно два вида разошлись (см. молекулярные часы ). Фактически, скорость мутаций организма может меняться в ответ на стресс окружающей среды. Например, ультрафиолетовый свет повреждает ДНК, что может привести к ошибкам в попытках клетки выполнить репарацию ДНК .

Скорость мутаций у человека выше в мужской зародышевой линии (сперме), чем в женской (яйцеклетках), но оценки точной скорости различаются на порядок и более. Это означает, что геном человека накапливает около 64 новых мутаций за поколение, поскольку каждое полное поколение включает в себя ряд клеточных делений для генерации гамет. [14] Было подсчитано, что скорость мутаций митохондриальной ДНК человека составляет ~3× или ~2,7×10−5 на основание за 20-летнее поколение (в зависимости от метода оценки); [15] эти скорости считаются значительно выше, чем скорость геномной мутации человека, составляющая ~2,5×10−8 на основание за поколение. [16] Используя данные, доступные в результате секвенирования всего генома, скорость мутаций генома человека также оценивается в ~1,1×10−8 на сайт за поколение. [17]

Скорость других форм мутаций также сильно отличается от точечных мутаций . Отдельный микросателлитный локус часто имеет скорость мутаций порядка 10−4 , хотя она может сильно различаться в зависимости от длины. [18]

Некоторые последовательности ДНК могут быть более восприимчивы к мутации. Например, участки ДНК в сперме человека, в которых отсутствует метилирование, более подвержены мутации. [19]

В целом, частота мутаций у одноклеточных эукариот (и бактерий ) составляет примерно 0,003 мутации на геном на поколение клеток . [14] Однако некоторые виды, особенно инфузории рода Paramecium, имеют необычно низкую частоту мутаций. Например, у Paramecium tetraurelia частота мутаций с заменой оснований составляет ~2 × 10−11 на сайт на деление клетки. Это самая низкая частота мутаций, наблюдаемая в природе до сих пор, она примерно в 75 раз ниже, чем у других эукариот с аналогичным размером генома, и даже в 10 раз ниже, чем у большинства прокариот. Низкая частота мутаций у Paramecium объясняется его транскрипционно молчащим ядром зародышевой линии , что согласуется с гипотезой о том, что точность репликации выше при более низких уровнях экспрессии генов . [20]

Самые высокие показатели мутаций на пару оснований на поколение обнаружены у вирусов, которые могут иметь как РНК-, так и ДНК-геномы. ДНК-вирусы имеют показатели мутаций от 10−6 до 10−8 мутаций на основание на поколение, а РНК-вирусы имеют показатели мутаций от 10−3 до 10−5 на основание на поколение. [14]

Спектр мутаций

Спектр мутаций — это распределение скоростей или частот для мутаций, значимых в некотором контексте, основанное на признании того, что скорости возникновения не все одинаковы. В любом контексте спектр мутаций отражает детали мутагенеза и зависит от таких условий, как присутствие химических мутагенов или генетических фонов с мутаторными аллелями или поврежденными системами репарации ДНК. Наиболее фундаментальная и обширная концепция спектра мутаций — это распределение скоростей для всех отдельных мутаций, которые могут произойти в геноме (например, [21] ). Например, из этого полного спектра de novo можно рассчитать относительную скорость мутации в кодирующих и некодирующих областях. Обычно концепция спектра скоростей мутаций упрощается, чтобы охватить широкие классы, такие как переходы и трансверсии (рисунок), т. е. различные мутационные преобразования по всему геному объединяются в классы, и для каждого класса существует совокупная скорость.

Во многих контекстах спектр мутаций определяется как наблюдаемые частоты мутаций, идентифицированные некоторым критерием отбора, например, распределение мутаций, клинически связанных с определенным типом рака, [22] или распределение адаптивных изменений в определенном контексте, таком как устойчивость к антибиотикам (например, [23] ). В то время как спектр частот мутаций de novo отражает только мутагенез, этот вид спектра может также отражать эффекты отбора и предубеждений установления (например, оба вида спектра используются в [24] ).

Переходы (Альфа) и трансверсии (Бета).

Эволюция

Теория эволюции частоты мутаций выделяет три основные задействованные силы: генерация более вредных мутаций с более высокой мутацией, генерация более выгодных мутаций с более высокой мутацией и метаболические затраты и сниженные скорости репликации, которые требуются для предотвращения мутаций. Различные выводы делаются на основе относительной важности, приписываемой каждой силе. Оптимальная скорость мутаций организмов может быть определена компромиссом между затратами на высокую скорость мутаций, [25] такими как вредные мутации, и метаболическими затратами на поддержание систем для снижения скорости мутаций (такими как увеличение экспрессии ферментов репарации ДНК. [26] или, как рассматривают Бернстайн и др. [27], имеющие повышенное использование энергии для репарации, кодирование дополнительных продуктов генов и/или имеющие более медленную репликацию). Во-вторых, более высокие скорости мутаций увеличивают скорость полезных мутаций, и эволюция может предотвратить снижение скорости мутаций, чтобы поддерживать оптимальные скорости адаптации. [28] [29] Таким образом, гипермутация позволяет некоторым клеткам быстро адаптироваться к изменяющимся условиям, чтобы избежать вымирания всей популяции. [30] Наконец, естественный отбор может не оптимизировать частоту мутаций из-за относительно небольших преимуществ снижения частоты мутаций, и, таким образом, наблюдаемая частота мутаций является продуктом нейтральных процессов. [31] [32]

Исследования показали, что лечение РНК-вирусов, таких как полиовирус , рибавирином дает результаты, соответствующие идее о том, что вирусы мутировали слишком часто, чтобы поддерживать целостность информации в своих геномах. [33] Это называется катастрофической ошибкой .

Характерно высокая скорость мутаций ВИЧ (вируса иммунодефицита человека) 3 x 10−5 на основание и поколение в сочетании с его коротким циклом репликации приводит к высокой изменчивости антигенов , что позволяет ему уклоняться от иммунной системы. [34]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Scally A (декабрь 2016 г.). «Скорость мутаций в эволюции человека и демографический вывод». Current Opinion in Genetics & Development . 41 : 36–43. doi : 10.1016/j.gde.2016.07.008. PMID  27589081. Архивировано из оригинала 2021-01-02 . Получено 2020-09-08 .
  2. ^ Crow JF (август 1997 г.). «Высокая скорость спонтанных мутаций: риск для здоровья?». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (16): 8380–8386. Bibcode : 1997PNAS ...94.8380C. doi : 10.1073/pnas.94.16.8380 . PMC 33757. PMID  9237985. 
  3. ^ Pope CF, O'Sullivan DM, McHugh TD, Gillespie SH (апрель 2008 г.). «Практическое руководство по измерению частоты мутаций в устойчивости к антибиотикам». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 52 (4): 1209–1214. doi :10.1128/AAC.01152-07. PMC 2292516. PMID  18250188 . 
  4. ^ Moxon ER, Rainey PB, Nowak MA, Lenski RE (январь 1994). «Адаптивная эволюция высокомутабельных локусов патогенных бактерий». Current Biology . 4 (1): 24–33. Bibcode : 1994CBio....4...24M. doi : 10.1016/s0960-9822(00)00005-1. PMID  7922307.
  5. ^ Томлинсон IP, Новелли MR, Бодмер WF (декабрь 1996 г.). «Скорость мутаций и рак». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (25): 14800–14803. Bibcode : 1996PNAS...9314800T. doi : 10.1073 /pnas.93.25.14800 . PMC 26216. PMID  8962135. 
  6. ^ Eyre-Walker A, Keightley PD (август 2007 г.). «Распределение эффектов приспособленности новых мутаций». Nature Reviews. Genetics . 8 (8): 610–618. doi :10.1038/nrg2146. PMID  17637733. S2CID  10868777.
  7. ^ Scally A, Durbin R (октябрь 2012 г.). «Пересмотр скорости мутаций у человека: последствия для понимания эволюции человека». Nature Reviews. Genetics . 13 (10): 745–753. doi :10.1038/nrg3295. PMID  22965354. S2CID  18944814.
  8. ^ Fry M (2016). "Глава 4.5: Эксперимент Лурия–Дельбрюка". Знаменательные эксперименты в молекулярной биологии . Нидерланды: Elsevier Science. стр. 120. ISBN 978-0-12-802108-8.
  9. ^ Monroe JG, Srikant T, Carbonell-Bejerano P, Becker C, Lensink M, Exposito-Alonso M и др. (февраль 2022 г.). «Смещение мутаций отражает естественный отбор у Arabidopsis thaliana». Nature . 602 (7895): 101–105. Bibcode :2022Natur.602..101M. doi :10.1038/s41586-021-04269-6. PMC 8810380 . PMID  35022609. 
  10. ^ Flynn JM, Caldas I, Cristescu ME, Clark AG (октябрь 2017 г.). «Отбор ограничивает высокие показатели тандемных повторяющихся мутаций ДНК у Daphnia pulex». Genetics . 207 (2): 697–710. doi :10.1534/genetics.117.300146. PMC 5629333 . PMID  28811387. Архивировано из оригинала 21.03.2020 . Получено 21.03.2020 . 
  11. ^ Wielgoss S, Barrick JE, Tenaillon O, Cruveiller S, Chane-Woon-Ming B, Médigue C и др. (август 2011 г.). «Скорость мутаций, выведенная из синонимичных замен в долгосрочном эволюционном эксперименте с Escherichia coli». G3 . 1 (3): 183–186. doi :10.1534/g3.111.000406. PMC 3246271 . PMID  22207905. 
  12. ^ Оссовски С., Шнебергер К., Лукас-Лледо Дж.И., Вартманн Н., Кларк Р.М., Шоу Р.Г. и др. (январь 2010 г.). «Скорость и молекулярный спектр спонтанных мутаций Arabidopsis thaliana». Наука . 327 (5961): 92–94. Бибкод : 2010Sci...327...92O. дои : 10.1126/science.1180677. ПМЦ 3878865 . ПМИД  20044577. 
  13. ^ Wielgoss S, Barrick JE, Tenaillon O, Wiser MJ, Dittmar WJ, Cruveiller S и др. (январь 2013 г.). «Динамика скорости мутаций в бактериальной популяции отражает напряжение между адаптацией и генетической нагрузкой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (1): 222–227. Bibcode : 2013PNAS..110..222W. doi : 10.1073/pnas.1219574110 . PMC 3538217. PMID  23248287 . 
  14. ^ abc Drake JW, Charlesworth B, Charlesworth D, Crow JF (апрель 1998 г.). "Частота спонтанных мутаций". Genetics . 148 (4): 1667–1686. doi :10.1093/genetics/148.4.1667. PMC 1460098 . PMID  9560386. Архивировано из оригинала 21-08-2010 . Получено 27-09-2007 . 
  15. ^ Schneider S, Excoffier L (июль 1999). «Оценка прошлых демографических параметров из распределения попарных различий, когда скорости мутаций различаются между сайтами: применение к митохондриальной ДНК человека». Genetics . 152 (3): 1079–1089. doi :10.1093/genetics/152.3.1079. PMC 1460660 . PMID  10388826. Архивировано из оригинала 2008-09-08 . Получено 2008-02-25 . 
  16. ^ Nachman MW, Crowell SL (сентябрь 2000 г.). «Оценка скорости мутаций на нуклеотид у людей». Genetics . 156 (1): 297–304. doi :10.1093/genetics/156.1.297. PMC 1461236 . PMID  10978293. Архивировано из оригинала 2011-04-08 . Получено 2007-10-19 . 
  17. ^ Roach JC, Glusman G, Smit AF, Huff CD, Hubley R, Shannon PT и др. (апрель 2010 г.). «Анализ генетического наследования в семейном квартете с помощью секвенирования всего генома». Science . 328 (5978): 636–639. Bibcode :2010Sci...328..636R. doi :10.1126/science.1186802. PMC 3037280 . PMID  20220176. 
  18. ^ Whittaker JC, Harbord RM, Boxall N, Mackay I, Dawson G, Sible RM (июнь 2003 г.). «Оценка вероятности микросателлитных мутаций». Genetics . 164 (2): 781–787. doi :10.1093/genetics/164.2.781. PMC 1462577 . PMID  12807796. Архивировано из оригинала 28.11.2011 . Получено 03.05.2011 . 
  19. ^ Gravtiz L (28 июня 2012 г.). «Отсутствие модификации ДНК создает очаги мутаций». Simons Foundation Autism Research Initiative. Архивировано из оригинала 5 марта 2014 г. Получено 20 февраля 2014 г.
  20. ^ Sung W, Tucker AE, Doak TG, Choi E, Thomas WK, Lynch M (ноябрь 2012 г.). «Необычайная стабильность генома инфузории Paramecium tetraurelia». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (47): 19339–19344. Bibcode : 2012PNAS..10919339S. doi : 10.1073/pnas.1210663109 . PMC 3511141. PMID  23129619 . 
  21. ^ López-Cortegano E, Craig RJ, Chebib J, Balogun EJ, Keightley PD (январь 2023 г.). «Скорости и спектры структурных мутаций de novo у Chlamydomonas reinhardtii». Genome Research . 33 (1): 45–60. doi :10.1101/gr.276957.122. PMC 9977147 . PMID  36617667. 
  22. ^ Cao W, Wang X, Li JC (2013). «Наследственный рак молочной железы у китайцев-ханьцев». Журнал эпидемиологии . 23 (2): 75–84. doi :10.2188/jea.je20120043. PMC 3700245. PMID  23318652 . 
  23. ^ Levy DD, Sharma B, Cebula TA (июль 2004 г.). «Спектры мутаций однонуклеотидного полиморфизма и устойчивость к хинолонам у Salmonella enterica серовара Enteritidis с фенотипом мутатора». Антимикробные агенты и химиотерапия . 48 (7): 2355–2363. doi :10.1128/AAC.48.7.2355-2363.2004. PMC 434170. PMID  15215081 . 
  24. ^ Cano AV, Rozhoňová H, Stoltzfus A, McCandlish DM, Payne JL (февраль 2022 г.). «Смещение мутаций формирует спектр адаптивных замен». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 119 (7). Bibcode : 2022PNAS..11919720C. doi : 10.1073/pnas.2119720119 . PMC 8851560. PMID  35145034 . 
  25. ^ Альтенберг Л. (июнь 2011 г.). «Принцип эволюционного сокращения для скоростей мутаций в нескольких локусах». Бюллетень математической биологии . 73 (6): 1227–1270. arXiv : 0909.2454 . doi :10.1007/s11538-010-9557-9. PMID  20737227. S2CID  15027684.
  26. ^ Sniegowski PD, Gerrish PJ, Johnson T, Shaver A (декабрь 2000 г.). «Эволюция скорости мутаций: отделение причин от последствий». BioEssays . 22 (12): 1057–1066. doi :10.1002/1521-1878(200012)22:12<1057::AID-BIES3>3.0.CO;2-W. PMID  11084621. S2CID  36771934.
  27. ^ Бернстайн Х., Хопф ФА, Мишод Р. Э. (1987). «Молекулярная основа эволюции пола». Молекулярная генетика развития . Достижения в генетике. Т. 24. С. 323–70. doi :10.1016/s0065-2660(08)60012-7. ISBN 9780120176243. PMID  3324702.
  28. ^ Orr HA (июнь 2000 г.). «Скорость адаптации у бесполых». Genetics . 155 (2): 961–968. doi :10.1093/genetics/155.2.961. PMC 1461099 . PMID  10835413. Архивировано из оригинала 25.06.2022 . Получено 01.11.2014 . 
  29. ^ Wielgoss S, Barrick JE, Tenaillon O, Wiser MJ, Dittmar WJ, Cruvellier S, et al. (13 ноября 2012 г.). «Динамика скорости мутаций в бактериальной популяции отражает напряжение между адаптацией и генетической нагрузкой». Труды Национальной академии наук США . 110 : 222–227. doi : 10.1073/pnas.12195741 (неактивен 1 ноября 2024 г.).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  30. ^ Swings T, Van den Bergh B, Wuyts S, Oeyen E, Voordecers K, Verstrepen KJ и др. (Май 2017 г.). «Адаптивная настройка частоты мутаций позволяет Escherichia coli быстро реагировать на смертельный стресс». eLife . 6 . doi : 10.7554/eLife.22939 . PMC 5429094 . PMID  28460660. 
  31. ^ Lynch M (август 2010). «Эволюция скорости мутаций». Trends in Genetics . 26 (8): 345–352. doi :10.1016/j.tig.2010.05.003. PMC 2910838. PMID  20594608 . 
  32. ^ Sung W, Ackerman MS, Miller SF, Doak TG, Lynch M (ноябрь 2012 г.). «Гипотеза барьера дрейфа и эволюция скорости мутаций». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (45): 18488–18492. Bibcode : 2012PNAS..10918488S. doi : 10.1073/pnas.1216223109 . PMC 3494944. PMID  23077252 . 
  33. ^ Crotty S, Cameron CE, Andino R (июнь 2001 г.). «Катастрофа ошибок РНК-вируса: прямой молекулярный тест с использованием рибавирина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (12): 6895–6900. Bibcode : 2001PNAS ... 98.6895C. doi : 10.1073/pnas.111085598 . PMC 34449. PMID  11371613. 
  34. ^ Rambaut A, Posada D, Crandall KA, Holmes EC (январь 2004 г.). «Причины и последствия эволюции ВИЧ». Nature Reviews. Genetics . 5 (1): 52–61. doi : 10.1038/nrg1246 . PMID  14708016. S2CID  5790569. Архивировано из оригинала 2019-11-09 . Получено 2019-05-28 .

Внешние ссылки